专利名称：保护免受机械通气诱导的膈膜功能障碍和骨骼肌萎缩的线粒体靶向的抗氧化剂的制作方法
技术领域：
本文公开了用于预防和治疗骨骼肌衰弱(例如无力、功能障碍和/或肌肉萎缩)的方法和包括芳香族阳离子肽的组合物。具体地，本文公开了用于预防和治疗机械通气(MV)诱导的膈膜衰弱及废用-诱导的骨骼肌衰弱的方法和组合物。
背景技术：
提供以下描述来便于读者理解。所提供的信息或者所引用的参考资料都不能看作是本发明的现有技术。在临床上，对不能维持充足的肺泡通气的对象采用机械通气(MV)来实现足够的肺换气。MV的常见适应症包括呼吸衰竭、心力衰竭、手术、服药过量和脊髓损伤。尽管对于患有呼吸衰竭的对象而言，MV是一项救命措施，但是与机械通气撤机的患者相关的并发症是常见的。事实上，撤机困难是重要的临床难题；20%-30%的机械通气对象经历撤机困难。“撤机失败”可能由于若干个因素，包括膈膜(骨骼肌)的呼吸肌无力。骨骼肌无力源自于肌肉纤维萎缩和功能障碍。在这点上，对于身体固定或肢体固定的单独的对象而言，肌肉废用呈现为一普遍问题，例如由于骨折固定或长期MV导致的肌肉约束。然而，这样的肌肉废用并没有在细胞层次上说明肌肉纤维退化的病因。为此，氧化应激，例如通过黄嘌呤氧化酶激活产生活性氧簇(R0S)，可提供关于骨骼肌退化和骨骼肌收缩功能障碍的机理。然而，抑制黄嘌呤氧化酶活性并不能完全防御骨骼肌废用诱导的氧化应激或MV-诱导的氧化应激的作用(伴行的萎缩和无力)。因此，在开发用于预防或治疗这些疾病的新策略中，考虑确定与肌肉功能障碍和肌肉萎缩相关的另外的因素。
发明内容
本文公开了用于预防和治疗骨骼肌衰弱(如机械通气(MV)-诱导的膈膜衰弱，功能障碍和/或萎缩)的方法和组合物。总体来讲，所述方法和组合物包括一种或多种芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)，且在一些实施方式中，将治疗有效量的一种芳香族阳离子肽或多种芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)给药至需要所述芳香族阳离子肽的对象，以治疗或预防或治疗骨骼肌衰弱，例如无力、功能障碍和/或萎缩。
本文公开了用于预防和治疗骨骼肌衰弱(例如机械通气(MV)-诱导的膈膜无力、功能障碍和/或萎缩和/或废用-诱导的肌肉衰弱)的方法和组合物。总体来讲，所述方法和组合物包括一种芳香族阳离子肽或多种芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)，并且在一些实施方式中，将治疗有效量的一种芳香族阳离子肽或多种芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)给药至需要所述芳香族阳离子肽的对象，以治疗或预防骨骼肌衰弱。在一些方面，提供了用于治疗或预防哺乳动物对象中的骨骼肌衰弱的方法。通常，该方法包括将治疗有效量的肽D-Arg-2’，6’ Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)给药至哺乳动物对象。在一些实施方式中，所述肽可以口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌肉内给药。 在一些实施方式中，骨骼肌包括膈肌，且骨骼肌衰弱由机械通气(MV)引起。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗或预防哺乳动物对象中MV-诱导的膈膜功能障碍的方法。在一些实施方式中，所述MV的持续时间为至少10小时，且在一些实施方式中，在MV之前、在MV期间、或在MV之前和在MV期间，将所述肽给药至所述对象。在一些实施方式中，所述肽可以口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌肉内给药。另外地或可替选地，在一些实施方式中，提供了治疗或预防哺乳动物对象中废用-诱导的骨骼肌萎缩的方法。通常，这类方法包括将治疗有效量的肽D-Arg-2’，6’ Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)给药至哺乳动物对象。在一些实施方式中，骨骼肌包括比目鱼肌或跖肌，或比目鱼肌和跖肌。在一些实施方式中，在废用之前或在废用期间将所述肽给药至所述对象。在一些实施方式中，所述肽可以口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌肉内给药。另外地或可替选地，在一些实施方式中，提供了治疗哺乳动物对象的骨骼肌中以增加的氧化损伤为特征的疾病或病症的方法。通常，这类方法包括将治疗有效量的肽D-Arg-2’，6’ Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)给药至哺乳动物对象。在一些实施方式中，在增加的氧化损伤之前或在增加的氧化损伤期间将所述肽给药至所述对象。在一些实施方式中，所述氧化损伤与一种生物标记物或多种生物标记物的基因表达或蛋白水平、蛋白活性或蛋白降解与对照水平相比的变化相关。在一些实施方式中，，所述对照水平为来自不患有废用-诱导的骨骼肌萎缩或不患有MV-诱导的膈膜功能障碍的健康个体的一种生物标记物或多种生物标记物的水平。在一些实施方式中，所述生物标记物选自钙蛋白酶、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶_12、20S蛋白酶、E3连接酶、atrogin-l/MAFbx、MuRF-I、α II-血影蛋白、肌小节蛋白、4-ΗΝΕ-结合胞质蛋白和肌原纤维蛋白中的蛋白羰基。在一些实施方式中，以增加的氧化损伤为特征的所述疾病或所述病症包括废用-诱导的骨骼肌萎缩或MV-诱导的膈膜功能障碍。在一些实施方式中，所述肽可以口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌肉内给药。一方面，本发明提供一种治疗或预防MV-诱导的膈膜功能障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药至需要该芳香族阳离子肽的哺乳动物对象。在一些实施方式中，所述芳香族阳离子肽是包括以下的肽
至少一个净正电荷；最少四个氨基酸；最多约20个氨基酸；净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数目(r)之间的关系为3 111是小于或等于r+Ι的最大数；以及芳香族基团的最小数目(a)和净正电荷的总数目(pt)之间的关系为除了当a为I时，pt也可为I之外，2a是小于或等于pt+l的最大数。在一些实施方式中，所述哺乳动物对象为人。在一个实施方式中，2pm是小于或等于r+Ι的最大数，且a可以等于pt。所述芳香族阳离子肽可以是具有最少两个正电荷或最少三个正电荷的可溶于水的肽。在一个实施方式中，所述肽包括一种或多种非自然存在的氨基酸，例如一种或多 种D型氨基酸。在一些实施方式中，氨基酸的在C-末端的C-末端羧基被酰胺化。在某些实施方式中，所述肽最少具有4个氨基酸。肽可以最多有约6个、最多约9个或者最多约12个氨基酸。在一个实施方式中，所述肽包括在N-末端的酪氨酸残基或2’，6’-二甲基酪氨酸(Dmt)残基。例如，所述肽可以具有分子式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-O I)或2’，6’ -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-02 )。在另一实施方式中，所述肽包括在N-末端的苯丙氨酸残基或2’，6’-二甲基苯丙氨酸残基。例如，所述肽可以具有分子式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)或 2’，6’-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的实施方式中，所述芳香族阳离子肽具有分子式D-Arg-2’，6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。在一个实施方式中，所述肽由下式I定义
mψ
A水
汽ΛI1*
R, If f2
H IlIη I
崎k◎O
I
NH
INH2
HNNH2其中R1和R2各独立地选自( i)氢；(ii)线性或支链的C1-C6的烷基；
权利要求
1.一种治疗或预防哺乳动物对象中骨骼肌衰弱的方法，所述方法包括将治疗有效量的肽D-Arg-2’，6’ Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐给药至所述哺乳动物对象。
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述骨骼肌包括膈肌。
3.根据权利要求I所述的方法，其中，所述骨骼肌衰弱由机械通气(MV)引起。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述MV持续时间为至少10小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，在所述MV之前、在所述MV期间或在所述MV之前和在所述MV期间，将所述肽给药至所述对象。
6.根据权利要求I所述的方法，其中，所述肽可以口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌肉内给药。
7.一种治疗或预防哺乳动物对象中MV-诱导的膈膜功能障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的肽D-Arg-2’，6’ Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐给药至所述哺乳动物对象。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在所述MV之前、在所述MV期间或在所述MV之前和在所述MV期间，将所述肽给药至所述对象。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述MV持续至少10小时。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，所述肽可以口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌肉内给药。
11.一种治疗或预防哺乳动物对象中废用-诱导的骨骼肌萎缩的方法，所述方法包括将治疗有效量的肽D-Arg-2’，6’ Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐给药至所述哺乳动物对象。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述骨骼肌包括比目鱼肌或跖肌、或比目鱼肌和妬肌。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，在所述废用之前或在所述废用期间将所述肽给药至所述对象。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述肽可以口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌肉内给药。
15.一种用于治疗有需要的哺乳动物对象的骨骼肌中以增加的氧化损伤为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的D-Arg-2’，6’ Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐给药至所述对象，其中，所述氧化损伤与选自钙蛋白酶、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶12、20S蛋白酶体、E3连接酶、atrogin-l/MAFbx、MuRF-l、a II-血影蛋白、肌小节蛋白、4-HNE-结合胞质蛋白和肌原纤维蛋白中的蛋白羰基的一种生物标记物或多种生物标记物的基因表达或蛋白水平、蛋白活性或蛋白降解与对照水平相比的变化相关。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，以增加的氧化损伤为特征的所述疾病或所述病症包括废用-诱导的骨骼肌萎缩或MV-诱导的膈膜功能障碍。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述对照水平为来自未患有废用-诱导的骨骼肌萎缩或MV-诱导的膈膜功能障碍的健康个体的一种生物标记物或多种生物标记物的水平。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，在所述增加的氧化损伤之前或在所述增加的氧化损伤期间，将所述肽给药至所述对象。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述肽可以口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹腔内给药或肌肉内给药。
全文摘要
本发明提供用于预防或治疗哺乳动物对象中的MV-诱导的或废用-诱导的骨骼肌衰弱的方法和组合物。所述方法还包括将有效量的芳香族阳离子肽给药至所述对象。
文档编号A61K38/05GK102834105SQ201180018573
公开日2012年12月19日 申请日期2011年2月25日 优先权日2010年2月26日
发明者黑兹尔·H·司徒, 斯科特·克莱恩·鲍尔斯 申请人:佛罗里达大学研究基金会有限公司, 康奈尔大学