专利名称：氨磺必利作为止吐药的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨磺必利(amisulpride)在恶心、呕吐和反胃的治疗中的用途。
背景技术：
呕吐是吐出的行为，可以被描述为因膈肌下降和腹肌强力收缩引起的胃内容物经口的强烈排出。呕吐通常但不一定有恶心的先兆。反胃(或干呕)包括和呕吐相同的生理机制，但其发生止于闭合的声门。恶心可以定义为要呕吐的欲望但是没有伴随排出的肌肉运动。呕吐、恶心、反胃或任意组合(下文称为“所述症状”)可以是由许多因素引起的，包括麻醉剂、放射、癌症化疗药剂、毒性药剂、药物(例如5-羟色胺再摄取抑制剂)、镇痛 药(例如吗啡)、抗生素、妊娠和运动。与眩晕相关的病症(例如美尼尔氏症(Meniere' sdisease))也可以导致所述症状。头痛(例如由偏头痛、升高的颅内压或脑血管出血引起)也可以导致所述症状。其他与所述症状相关联的疾病包括胆囊炎、胆总管结石、肠梗阻、急性胃肠炎、内脏穿孔、由例如胃食管反流病导致的消化不良、消化性溃疡病、胃轻瘫、胃或食管肿瘤、浸润性胃紊乱(例如门内特里埃综合征(Menetrier' s syndrome)、克罗恩氏病(Crohn' s disease)、嗜酸细胞性胃肠炎、结节病和淀粉样变性病)、胃感染、寄生虫、慢性胃扭转、慢性肠道缺血、改变的胃动力紊乱以及/或者食物耐受不良或卓-艾综合征(Zollinger-Ellson syndrome)。在所述症状的某些病例中，无法断定病原,例如在周期性呕吐综合征中。当存在少于一周时，所述症状可以被定义为急性的。短期持续的所述症状的原因与导致更多慢性症状的病因可以是不同的。当存在多于一周时，所述症状可以被定义为慢性的；这些症状可以是连续的或间歇的的，并且持续数月或数年。特别具有临床相关性的两个领域是由外科手术导致的恶心和呕吐(术后恶心和呕吐，或P0NV)或由化疗药剂和放射治疗导致的恶心和呕吐(化疗引起的恶心和呕吐，或CINV)。由化疗药剂引起的所述症状可以是如此严重以至于患者拒绝进一步的治疗。三种类型的呕吐与化疗药剂的使用相关，即急性呕吐、延迟性呕吐和预期性呕吐。PONV对患者和医疗保健提供者来说是一个重要的议题。PONV在患者最畏惧的并发症中排名第二，仅次于疼痛，并且是导致焦虑和患者紧张的显著原因。呕吐可以对外科创伤部位有不利影响，尤其是上消化道手术。PONV的风险因素包括手术类型、性别(女性比男性更易于发生P0NV)、吸烟史、先前的PONV或运动病的病史、手术长度、挥发性麻醉剂的使用以及阿片样物质镇痛药的使用。某些手术似乎与PONV尤其相关，包括眼部和耳部手术、腹腔镜胆囊切除术和子宫切除术、乳腺手术和腹部大手术以及妇科手术。PONV —般是以多巴胺D2拮抗剂例如氟哌利多来治疗。在2001年该药因为心脏毒性而被FDA给予黑框警告，所述心脏毒性被认为与该药阻断HERG通道并导致QT延长的倾
向有关。
氨磺必利，一种非典型抗紧张的D2拮抗剂，对精神分裂症患者有有益作用。对以显著阴性症状为特征的患者来说，推荐口服剂量为每天50-300mg。UKPAR(使用的特别警告及注意事项)中报告称氨磺必利诱导了 QT间期的剂量依赖的延长。氨磺必利以索利安(Solian)的商品名销售,其为一种用于肌肉注射的溶液,包括水、盐酸、氯化钠和氨磺必利。一个安瓿含有200mg氨磺必利/4ml溶液。US4294828公开了具有抗阿扑吗啡和抗5_羟色胺活性的氨磺必利和相关化合物。有报告称氨磺必利在狗中抑制了阿扑吗啡导致的呕吐，因此证实氨磺必利是一种有功能的D2拮抗剂。据建议所述化合物应以每天50-750mg(例如每天200mg)的剂量给予。
发明内容
本发明涉及氨磺必利用于治疗(包括治疗以及预防或预防性治疗)人的恶心、呕吐或反胃的用途。所述病症可以有任何病因，例如运动病，但是氨横必利在PONV治疗中或在接受癌症化疗或放疗的病人中尤其有用。从下文提供的数据可以明显地看出，氨磺必利可有效用作止吐药，即使当受试者正在接受吗啡和顺钼(这两种药剂的催吐效果强烈并很难减轻)时。惊人的是，在远低于任何以前推荐的氨磺必利剂量的剂量下，氨磺必利也是有效的。因此，尽管使用氨磺必利时不必像使用其他止吐药时那么多地关注副作用，这些副作用也可以减至最低或避免。本发明的另一个方面是包括氨磺必利和致呕药剂的产品，作为在本文定义的病症的治疗中分开、同时或相继使用的组合制剂。·本发明的另一个方面是适于注射的经缓冲的组合物。本发明的另一个方面是包含少于50mg氨磺必利的注射用单位剂量。
具体实施例方式氨磺必利有一个手性中心并存在2种对映异构体，即(S-)-氨磺必利和(R+)-氨磺必利。可以使用基本上纯的对映异构体或非消旋的混合物，但是优选使用外消旋化合物或(S-)-氨磺必利。出于本发明的目的，氨磺必利可以以不与有害心血管事件相关的剂量来给药。对于PONV的治疗优选通过静脉、肌肉、皮下或口服途径来给药，而用于CINV治疗时，额外的途径包括舌下、直肠、鼻内、局部直接应用于皮肤、口腔含服或肺吸入。常用剂量(例如对于静脉给药)为I到48mg，例如，最高达40mg，优选为I到35mg，或者根据情况，5到35mg。人的有效剂量可以为2. 5到20mg。所述药物可以每天给予一次、两次或更频繁，尤其是对于CINV。对于P0NV，单次剂量可能是足够的。但是应该理解，对于任一具体患者的具体剂量水平将依赖于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、药物组合以及正在治疗的具体病症的严重程度。对于静脉注射，氨磺必利可以是盐、水合物或溶剂合物的形式。盐包括可药用的盐，例如衍生自无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。盐还可以由碱形成。这样的盐包括衍生自无机碱或有机碱的盐，例如碱金属盐，例如镁盐或钙盐；以及有机胺盐例如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。 含有所述活性成分的药物组合物可以是任何适合的形式，例如水性或非水性的溶液或悬液，可分散的粉剂或颗粒，经皮或经粘膜的贴片，霜剂，软膏或乳剂。所述药物组合物可以是无菌可注射的水性或非水性(例如油质的)溶液或悬液形式。所述无菌可注射制剂还可以是溶于无毒的且可用于肠胃外的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如为溶于1，3_ 丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的运载剂和溶剂有水、磷酸盐缓冲溶液、林格溶液(Ringer' s solution)和等渗氯化钠溶液。另外,无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的 甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可以用于注射剂的制备。悬液可以根据现有技术使用那些别处已提及的适合的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来制备。水性悬液包含混合有适于水性悬液制备的赋形剂的活性成分。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol),或环氧乙烧与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述水性悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。非水性(即油质的)悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来制备。所述油质悬液可以含有增稠齐 ，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。用于注射的组合物一般是水性的，并包括缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液。可以不要求存在其他成分。这样的组合物的PH值可以是，例如从4至7，例如5。适于通过加入水来制备水性悬液的可分散的粉剂或颗粒提供了与分散剂或润湿齐U、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂以及悬浮剂是已知的。本发明所述的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或它们的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯类或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述活性成分还可以以栓剂的形式给予以用于所述药物的直肠给药。这些组合物可以通过将所述药物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放所述药物。这样的物质有可可脂和聚乙二醇。对于局部递送，可以使用经皮和经粘膜的贴片、霜剂、软膏、胶冻剂、溶液或悬液。对于舌下递送，可以使用快速溶解的片剂，以及上述的若干形式。对于口服给药，氨磺必利可以作为片剂、胶囊或液体形式给药。
将氨磺必利和其他种类药物共给药是有利的，其中所述其他种类药物可以增加额外的功效益处并且/或者通过使滴定剂量下降而产生较少的副作用。这些药物包括但不限于，抗组胺剂、5-HT3拮抗剂(包括格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、多拉司琼(dolasetron)和托烧司琼(tropisetron))、地塞米松、阿瑞匹坦(aprepitant)以及其他神经激肽_1受体拮抗剂和药物,例如大麻隆(nabilone)。将氨磺必利和与人呕吐相关的药物共给药也是有利的，所述药物例如某些阿片类药物，包括吗啡。可以将由技术人员确定的适当浓度的氨磺必利与目的药物(例如吗啡)制剂在给药系统中，所述给药系统例如输液袋或其他适当的剂型。举例来说，可以将氨磺必利和致呕药剂组合起来同时或相继地给予受试者。例如，氨磺必利可以在用吗啡或化疗药剂例如顺钼治疗前给予。如上所指出，给药途径可以依赖于所治疗的病症。如上所指出，呕吐有各种病因。可以使用氨磺必利治疗的病症的实例包括麻醉剂、放射、癌症化疗药剂、毒性药剂、药物(例如5-羟色胺再摄取抑制剂)、镇痛药(例如吗啡)、 抗生素、妊娠、运动、与眩晕相关的病症(例如美尼尔氏症)、头痛(例如由偏头痛、升高的颅内压或脑血管出血引起的头痛)、胆囊炎、胆总管结石、肠梗阻、急性胃肠炎、内脏穿孔、由例如胃食管反流病导致的消化不良、消化性溃疡病、胃轻瘫、胃或食管肿瘤、浸润性胃紊乱(例如门内特里埃综合征、克罗恩氏病、嗜酸细胞性胃肠炎、伯结节病和淀粉样变性病)、胃感染、寄生虫、慢性胃扭转、慢性肠道缺血、改变的胃动力紊乱以及/或者食物耐受不良和卓-艾综合征。如下的研究提供了作为本发明基础的证据。针对PONV和CINV中呕吐的功效的临床前证据包括在白鼬中的研究，同时针对恶心的功效可以在接受普通麻醉操作的患者中证明。研究I将氨磺必利(白色粉末)溶解在二甲基亚砜中然后用生理盐水稀释。对于运载剂对照，使用生理盐水进行皮下给药(阿扑吗啡实验)，使用溶于生理盐水中的8. 3% DMSO进行静脉给药(吗啡、顺钼)。将氟哌利多溶解在DMSO中，然后用溶于生理盐水中的乳酸稀释，至DMSO终浓度为
7.5%。将盐酸阿扑吗啡半水合物(白色粉末)溶解在生理盐水中。将盐酸吗啡(白色粉末)溶解在生理盐水中。将二氯二氨顺钼(II)(黄色粉末)分散在溶于生理盐水溶液中的0. 2%羟基甲基纤维素(hydroxymethylcelIulose)中。临床前，用于测试止吐活性的方法遵照Gardner等描述的方法(Brit.J. Pharmacol.，116 :3158-3163,1995)进行并使用白鼬。在给予所述测试物质前60分钟，将白鼬单独地放置在带有网格地板的不锈钢笼子(40x50x34cm)中。然后，用阿扑吗啡(皮下0. 25mg/kg)、吗啡(腹腔0. 4mg/kg)或顺钼(腹腔10mg/kg)激发动物并立即持续观察至少2小时。记录的参数包括表现出反胃和呕吐的白鼬数量；到第一次反胃的潜伏期；到第一次呕吐的潜伏期；反胃次数；呕吐(吐出次数)；呕吐周期数和呕吐周期的平均持续时间。反胃定义为止于闭合声门的有节奏的呼吸运动，而呕吐定义为上部胃内容物的强迫排出。当阿扑吗啡用作催吐药时，氨磺必利(或运载剂)由皮下给药(给予阿扑吗啡前30分钟皮下给药)。对动物(每组6只)经皮下给予运载剂或氨磺必利，剂量为1、10或100ug/kg。观察期是阿扑吗啡给药后2小时。当吗啡用作催吐药时，在给予吗啡前5分钟由静脉给予氨磺必利(每组η = 6)或运载剂(η = 6)。观察期是吗啡给药后2小时。当顺钼用作催吐药时，在给予顺钼前至少5分钟由静脉给予氨磺必利(每组η =6)或运载剂(η = 6)。观察期最高达72小时，这使得可以观察对早期呕吐和晚期呕吐的效
果O在2小时观察期内，在运载剂对照组中阿扑吗啡诱导了白鼬的呕吐(14. 8±4. 8次反胃，I. O ± O. 5次吐出，3. 3 ± O. 9次呕吐周期)。反胃和呕吐分别发生在给药后319 ± 53和 621±308秒。与运载剂对照组(6. 0±2. 2次反胃，0±0次吐出和I. 5±0. 6次呕吐周期)相比，在阿扑吗啡前30分钟以I μ g/kg给予的氨磺必利降低了阿扑吗啡的催吐效应。10和100μ g/kg的氨磺必利完全抑制了阿扑吗啡呕吐。这证明，如可以预期的那样，氨磺必利阻断多巴胺D2受体。在2小时观察期内，在运载剂对照组中吗啡引起了白鼬的呕吐。与运载剂对照组相比，氨磺必利以剂量依赖的方式降低了由吗啡诱导的呕吐效应。计算了氨磺必利针对吗啡呕吐的ED50。这些数据表明氨磺必利对吗啡引起的呕吐具有功效并且当通过静脉途径给药时是有效的。更具体地，对照组中吗啡引起了反胃和呕吐的发生，6只动物中有6只反胃和4只呕吐，平均值(土s. e. m.)是33. 8±4· 7次反胃，I. 8±0· 7次吐出和 . 5土 L 5次呕吐周期。反胃和呕吐分别发生在213 ± 24和374 ± 64秒后。在给予吗啡前以3、6和12mg/kg给予氨磺必利。3mg/kg的氨磺必利产生了小的下降，反胃降至28. 7±7. I次，呕吐周期降至5. 2± I. 4次，并且阻止了吐出的发生。以6mg/kg给药的氨磺必利降低了所有三个参数的发生率，反胃降至17·8±6·8次(约下降50% )，吐出降至0·5±0·3次(下降72%)，呕吐周期降至3.3±1. I次(下降56%)。前2个剂量水平的数据证明了氨磺必利对呕吐的剂量相关的降低。以12mg/kg给药的氨磺必利对反胃没有效果,为31. 7±11. 2次,但是仍然使吐出降至
0.8±0. 4次，以及使呕吐周期稍微降至5. 7±1. 5次。这些数据证明氨磺必利阻断吗啡引起的呕吐，还证明所述药物在较高剂量时效果更差。有理由推论得出，在人受试者中少于50mg的剂量是有效的。72小时的时间内，在运载剂对照组中顺钼引起了呕吐。与运载剂对照组相比，氨磺必利以剂量依赖的方式降低了由顺钼引起的呕吐效应，对早期和晚期都有效果。更具体地，从其中观察期是顺钼激发后3小时的实验获得了数据。在所测试的9只动物中，顺钼分别引起了 7只动物反胃和5只动物吐出。平均发生率是79. 8±22. 2次反胃，3. 0±1. I次吐出和10. 7±2. 8次呕吐周期。反胃和呕吐分别发生在85分6秒±7分53秒和86分39秒±10分28秒后，氨磺必利以O. 2、0. 6、2和6mg/kg给予。O. 2mg/kg时，反胃发生率为23·3±10·8次(平均值下降71% )，吐出为0·2±0·2次(下降93% )，呕吐周期为3. 7±2. O次(下降65% )。O. 6mg/kg时，反胃发生率为62. 5±59. O次，吐出为
1.3+1. I次，呕吐周期为3. 7±1. 3次。注意到在此组中一只动物对顺钼出现早期的、过大的反应。2. Omg/kg时，反胃发生率为3. 3±2. 5次，吐出为O. 2+0. 2次，呕吐周期为O. 5±0. 3次。很明显，O. 6mg/kg(排除一只动物)和2mg/kg的氨磺必利要好于3mg/kg的氟哌利多。6mg/kg时，反胃发生率为11.7±3. 8次，吐出为I. 2+1. O次，呕吐周期为3. 7±1.3次。这些数据证明氨磺必利阻断顺钼引起的呕吐，还表明所述药物在较高剂量时效果更差。再一次，有理由推论得出，在人受试者中少于50mg的剂量是有效的。如上所指出，氟哌利多是治疗PONV的公知药物。在一个对比实验中，在3只动物中在给予顺钼(使用前述的方法)前5分钟给予氟哌利多，并且发现，基于恶心和呕吐的发生率,O. 6mg/kg (排除一只有夸大反应的动物)和2mg/kg的氨磺必利要比3mg/kg的氟哌利多更有效。研究2制备了本发明的一种制剂，适合于静脉注射。其是2. 5mg/ml氨磺必利的朽1檬酸盐缓冲溶液(标称PH 5.0)。其组成由下表给出。
权利要求
1.氨磺必利，用于治疗选自恶心、呕吐和反胃的病症。
2.根据权利要求I使用的氨磺必利，其中所述病症是术后恶心和呕吐。
3.根据权利要求I使用的氨磺必利，其中所述病症是化疗引起或放射引起的恶心和呕吐。
4.根据权利要求I使用的氨磺必利，其中所述治疗的受试者也被给予致呕药剂。
5.根据权利要求4使用的氨磺必利，其中所述受试者患有癌症并且所述致呕药剂是化疗药剂。
6.根据权利要求4或5使用的氨磺必利，其中所述致呕药剂是顺钼。
7.根据权利要求4使用的氨磺必利，其中所述致呕药剂是阿片制剂。
8.根据权利要求4使用的氨磺必利，其中所述致呕药剂是吗啡。
9.根据前述权利要求任一项使用的氨磺必利，由静脉注射给药。
10.根据前述权利要求1-8任一项使用的氨磺必利，由肌肉注射给药。
11.根据前述权利要求1-8任一项使用的氨磺必利，由皮下注射给药。
12.根据前述权利要求1-8任一项使用的氨磺必利，由直肠给药给予。
13.根据前述权利要求1-8任一项使用的氨磺必利，由鼻内给药给予。
14.根据前述权利要求1-8任一项使用的氨磺必利，由口腔含服给药给予。
15.根据前述权利要求1-8任一项使用的氨磺必利，由口服、经皮肤、舌下或吸入给药给予。
16.根据前述权利要求任一项使用的氨磺必利，其中所述治疗的受试者是人。
17.根据前述权利要求任一项使用的氨磺必利，为包含少于50mg氨磺必利的单位剂量形式。
18.根据权利要求17使用的氨磺必利，其中所述单位剂量包含I到35mg氨磺必利。
19.根据前述权利要求任一项使用的氨磺必利，为可药用的盐的形式。
20.根据前述权利要求任一项使用的氨磺必利，与另一种止吐药组合使用。
21.根据权利要求19使用的氨磺必利，其中所述另一种止吐药是5HT3拮抗剂。
22.根据权利要求20使用的氨磺必利，其中所述5HT3拮抗剂是昂丹司琼。
23.根据前述权利要求任一项的氨磺必利，其中所述治疗的受试者正表现出急性症状。
24.一种包含氨磺必利和致呕药剂的产品，作为组合制剂分开、同时或相继地用于如权利要求1-3任一项所述的病症的治疗。
25.根据权利要求24的产品，其中所述致呕药剂如权利要求5-8任一项所述。
26.根据权利要求24或25的产品，其中所述氨磺必利为如权利要求17或18所述的单位剂量的形式。
27.一种用于静脉注射的组合物,其为包含氨磺必利和缓冲液的水性溶液。
28.一种包含可注射组合物的单位剂量的小瓶或安瓿，所述组合物包含少于50mg氨磺必利。
29.根据权利要求27或28的组合物、小瓶或安瓿，其中所述单位剂量包含l_35mg氨磺必利。
全文摘要
氨磺必利用于恶心、呕吐或反胃的治疗。所述治疗可以利用一种单位剂型形式的新型注射制剂，包含少于50mg氨磺必利。
文档编号A61P1/08GK102892407SQ201180018552
公开日2013年1月23日 申请日期2011年3月10日 优先权日2010年3月11日
发明者J·C·吉尔伯特, R·W·格力斯特伍德, N·库珀, G·福克斯 申请人:阿卡西亚制药有限公司