专利名称：医用无菌的藻酸盐基含水组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医用无菌的藻酸盐基(alginate-based)含水组合物。本发明的藻酸盐基含水组合物可以有利地用于例如预防愈合中的创伤部位和邻近的周围组织之间的粘连。这些组合物还可以用于植入物中或用于ロ服药物配制品中。本发明还涉及制备所述藻酸盐基含水组合物的方法。
背景技术：
粘连是在临近的身体组织的层之间或在组织和内部器官之间发生的不期望的组织生长。粘连通常在手术之后切口和组织创伤的愈合的动态过程期间发生。粘连起始于纤
维蛋白基质的形成。由手术导致的缺血条件阻止溶纤维蛋白溶解基质的活性，且纤维蛋白持续。伤ロ修复细胞随后将基质转化为组织粘连，其通常具有维管和神经元联结。粘连可能会妨碍组织和器官对于其相邻结构的正常运动。粘连在胃肠道和妇科手术中尤为严重，其导致术后肠梗阻、不育和慢性盆腔痛。医学和科学团体已研究了使用高分子量的含羧基的生物聚合物减少术后粘连的形成的方式。这些生物聚合物可以形成水合的凝胶，其在愈合期间起到将组织彼此分离的物理屏障的作用，使得正常地相邻的结构之间不形成粘连。在愈合基本上完成之后，不再需要屏障，并且需要将屏障自体内除去，以允许受影响的组织的更多正常功能。KR 2001107067描述了防粘连剂，其包含I. 0-15wt%的粘度为150厘泊的藻酸盐、0-2. 5wt%的分子量为3，000-5, 000的聚こニ醇、0_8wt%的琼脂、0-lwt. %的抗生素、和73. 5-99. 0wt%的水。防粘连剂在低于150° C的温度下灭菌5_20分钟。US 6, 150, 581 (United States Surgical Corporation)描述了预防术后粘连的方法，包括 提供壳聚糖的水溶液和络合剂；籲提供藻酸盐的水溶液；和 将壳聚糖/络合剂溶液与藻酸盐溶液組合，以在手术介入的部位形成抗粘连屏障。US 6, 638, 917 (Boston Scientific SciMed, Inc)描述了形成用作粘连屏障的薄片的方法，包括 由藻酸盐溶液形成薄膜；和 将薄膜与交联溶液接触，以形成交联的机械上稳定的薄片，其用于代替创伤部位的薄片的至少一部分，以形成粘连屏障。WO 2006/044342A2 (FMC Biopolymer AS)描述了使用自胶凝藻酸盐分散体以防止个体中形成术后粘连的方法，所述方法包括通过以下步骤在个体内分散自胶凝藻酸盐分散体a)通过混合(i)包含可溶性藻酸盐的溶液与不溶性藻酸盐/胶凝离子颗粒或( )即溶性藻酸盐、不溶性藻酸盐/胶凝离子颗粒和溶剂而形成分散体，和
b)分散所述分散体，所述分散体由此形成藻酸盐凝胶基质。本发明g在提供无菌的即用的藻酸盐基含水组合物，其具有中性pH和优异的储存稳定性，因此可以被直接地施用至创伤部位，并且易于制造。具体而言，本发明涉及无菌的藻酸盐基含水凝胶组合物，其可以使用全部组合物的热灭菌来制备，并且在pH和流变性质(例如粘度)方面是热稳定且储存稳定的
发明内容
发明人发现上述合意的特征可以在下述藻酸盐基含水组合物中实现，所述藻酸盐基含水组合物经过热灭菌并且包含O. 5-10wt. %的藻酸盐和10-500mM的ー种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐，所述单羧酸盐或ニ羧酸盐任选地被多至2个羟基基团取代，所述藻酸盐基组合物进ー步的特征在于具有6. 5-7. 5的pH且25° C下的粘度为至少300cP。由于藻酸盐基组合物经常被施用于重病患者且其被直接施用至手术创伤部位，因此这些组合物的规格(specification)必须十分严格(tight)。然而,在藻酸盐基组合物的情况中，达到这样严格的规格要面对很大挑战。由例如 Holme 等，2008 (Kinetics and mechanisms of depolymerizationof alginate and chitosan in aqueous solution.Carbohydrate Polymers2008，Vol.73，656-664)、Home 等，2003(Thermal depolymerization of alginate in thesolid state. Carbohydrate Polymers 2003, Vol. 54, 431-438.)和 Bradley 等，(TheDetermination of Kinetics of Polyaccharide Thermal Degradation using HighTemperature Viscosity Measurements. Carbohydrate Polymers 1988,Vol. 9, 257-267)可知，热灭菌和储存都会导致藻酸盐的分解，导致PH和粘度随时间变化。发明人还已发现，热灭菌，特别是高于100° C的潮湿热灭菌会不利地影响藻酸盐基含水组合物的PH-稳定性和流变稳定性。发明人进行的研究最终显示，此特别的不稳定性在某种程度上与使这些组合物生物相容所用的缓冲体系(例如磷酸盐缓冲液)相关联。此外，发明人出人意料地发现包含0. 01-0. 5M的ー种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐的具有中性PH的藻酸盐基含水组合物不受此不稳定性影响，且由这些羧酸盐缓冲的藻酸盐基组合物可以适合地被热灭菌。可以被适合地使用的C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐的实例包括こ酸盐、丙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。US 5, 693, 624(Johnson & Johnson Medical Inc.)描述了用作伤ロ敷料的含水凝胶组合物，其包含2%-10%w/v的水溶性藻酸盐和1%-40%w/v的C3-C6 ニ元醇或三元醇，所述组合物基本上是无菌的并且已经过热灭菌。在此US专利中描述了包含相对大量的多元醇(大于15%w/v)导致在高压蒸汽灭菌期间对于水解和随之发生的粘度损失稳定的藻酸盐凝胶。本发明还提供制备如上所述的藻酸盐基含水组合物的方法，所述方法包括将水溶性藻酸盐、ー种或多种C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐和水组合，随后热灭菌。
具体实施例方式因此，本发明的ー个方面涉及藻酸盐基含水组合物，其已经过热灭菌，且25° C下的粘度为至少300cP ( Heiipath TF转子，lOOrpm)，所述组合物的pH在6. 5-7. 5范围内；包含O. 5-10wt. %的藻酸盐；且还包含10-500mM的ー种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐，所述单羧酸盐或ニ羧酸盐任选地被多至2个羟基基团取代。当在本文中提及“Cn单羧酸盐”时，是指包含η个碳原子的单羧酸盐物质(包括羧基基团的碳原子)。同样，术语“Cn ニ羧酸盐”是指包含η个碳原子的ニ羧酸盐物质(包括羧基基团的两个碳原子)。因此，こ酸盐是C2单羧酸盐的实例，琥珀酸盐是C4 ニ羧酸盐的实例。尽管发明人不期望受理论限制，但认为C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐起缓冲剂的作用。此处的术语“缓冲剂”指可以用于含水系统中以使酸性溶液或碱性溶液达到某ρΗ(例如在6. 5-7. 5范围内的pH)并且防止此pH变化。缓冲剂可以为弱酸或弱碱，其可能包含缓冲溶液(包含弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸的水溶液)。缓冲剂是使缓冲溶液起到缓冲的物质。由于缓冲剂是缓冲溶液的主要成分，因此缓冲剂与缓冲溶液相似。它们都调节溶液的pH并且抗pH变化。缓冲溶液保持置入其中的整个体系的pH，而缓冲剂可以被加入已经为酸性或碱性的溶液，其随后改变 PH且保持新pH。通常，藻酸盐基组合物在25° C下的粘度不高于10，OOOcP。优选地，所述粘度在500-8, OOOcP范围内，甚至更优选地为700-4，OOOcP0藻酸盐基组合物有利地具有足以防止其自创伤部位流开的高粘度，以及足以使其在创伤部位上铺展的低粘度。本发明的藻酸盐基组合物的优势在于其是即用的并且是单组分系统，这与现有技术中描述的ー些ニ组分系统相反。本发明的组合物可以为粘性液体或可以通过施加压カ或剪力而成为可流动的凝胶(例如触变凝胶)。藻酸盐(alginate)为具有形成能够在生理学相关温度下展开和凝固的热稳定凝胶的独特能力的亲水性生物聚合物。藻酸盐是ー类1-4糖苷连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和a-L-古罗糖醛酸(G)残基的未支化的ニ元共聚物。根据藻酸盐的来源，两种糖醛酸単体的相对量及它们沿聚合物链的的顺序排列广泛地变化。藻酸盐是海生褐藻例如北万海带(Laminaria hyperborea) > 2. (Macro cystis pyrifera)、淡黑巨海藻(Lessonisnigrescens)和泡叶藻(Ascophyllum nodosum)中的结构聚合物。藻酸盐还由某些细菌例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、维捏兰德固氮菌(Azotobacter vinelandii)和突光假单胞菌(Pseudomonas fluoresceins)产生(W0 04/011628)。本发明使用藻酸盐，优选藻酸金属盐。甚至更优选地，藻酸盐包含一种或多种选自Na+、K+、Ca2+ 和 Mg2+的阳离子。本发明的藻酸盐基组合物中包含的藻酸盐的量优选地在l_5wt. %的范围内。更优选地，组合物的藻酸盐含量在I. 2-4wt. %的范围内。如果使用高分子量藻酸盐，则本发明的藻酸盐基组合物获得最佳結果。因此，藻酸盐有利地具有至少50，000g/mol的分子量，甚至更优选地具有至少400，000g/mol的分子量。本发明的含水组合物可以有利地用作抗粘连组合物。可选的医学应用包括用作植入物或ロ服剂量单元。特别地，在后一种应用的情况下，含水组合物有利地包含药学活性成分。应理解，对于前述医学应用，高度期望使用超纯藻酸盐，即内毒素已自其中几乎完全除去的藻酸盐。优选地，根据本发明使用的藻酸盐为满足ASTM F2064-00(重新核准2006)中规定的标准的藻酸盐。公知当多价阳离子(例如Ca2+)与来自两种或多种不同藻酸盐聚合物的G残基的带负电的基团形成离子键时可能生成藻酸盐凝胶，由此将这些聚合物交联。大量藻酸盐聚合物之间形成的多个交联连接产生基质，即藻酸盐凝胶结构。根据优选的实施方案，藻酸盐基组合物中包含的藻酸盐的至少一部分通过选自Ca2+、Mg2+及其组合的ニ价阳离子交联。有利地，本发明组合物中的藻酸盐是仅中度交联的，以防止组合物变为坚硬的凝胶。通常，选自Ca2+、Mg2+及其组合的ニ价阳离子的总含量在10-3000 μ mo I每克藻酸盐的范围内，更优选地在20-1200 μ mo I每克藻酸盐的范围内，最优选地在40-800 μ mo I每克藻酸盐的范围内。发现藻酸盐的中度交联降低在灭菌期间观察到的PH漂移。此外，发明人已观察到这样的交联改善储存期间的pH和粘度的稳定性。选自Na+、K+及其组合的单价阳离子的总含量优选地在O. 5-50mmol每克藻酸盐的范围内，更优选地在l-30mmol每克藻酸盐的范围内，且最优选地在2-20mmol每克藻酸盐的范围内。 本发明的藻酸盐基组合物中使用的ー种或多种C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐的量优选地在15-400mmol/l的范围内。甚至更优选地，缓冲剂的量在20-300mmol/l的范围内。C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐可以为饱和的或不饱和的、直链的或环状的。根据本发明的优选的实施方案，一种或多种单羧酸盐或ニ羧酸盐为饱和的或不饱和的、直链的C2-C4单羧酸盐或ニ羧酸盐，其任选地被多至2个羟基基团取代。更优选地，ー种或多种羧酸盐为饱和的、直链的C2-C4单羧酸盐或ニ羧酸盐，其被多至2个羟基基团取代。甚至更优选地，一种或多种羧酸盐为未被取代的、饱和的、直链的C2-C4单羧酸盐或ニ羧酸盐，特别是未被取代的、饱和的、直链的C2-C4单羧酸盐，例如こ酸盐、丙酸盐。根据另ー个有利的实施方案，C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐为芳族未取代的环状的C7单羧酸盐，例如苯甲酸盐。根据本发明的特别优选的实施方案，藻酸盐基组合物中使用的一种或多种C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐由下式表示
权利要求
1.医用含水组合物，其经过热灭菌，且在25°C下的粘度为至少300cP( Helipath TF转子，100rpm，25° C下)，所述组合物具有6· 5-7. 5的pH ;包含O. 5-lOwt. %的藻酸盐；且还包含10-500mM—种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或二羧酸盐，所述单羧酸盐或二羧酸盐任选地被多至2个羟基基团取代。
2.如权利要求I所述的含水组合物，其中所述含水组合物在25°C下的粘度为小于.10，OOOcP，优选地为 500-8，OOOcP。
3.如前述权利要求之一所述的含水组合物,其中所述含水组合物包含l_5wt.%的藻酸盐。
4.如前述权利要求之一所述的含水组合物，其中所述藻酸盐的分子量为至少.50，000g/mol，更优选地为至少 400，000g/mol。
5.如前述权利要求之一所述的含水组合物，其中所述藻酸盐通过选自Ca2+、Mg2+及其组合的二价阳离子交联。
6.如前述权利要求之一所述的含水组合物，其中所述选自Ca2+、Mg2+及其组合的二价阳离子的总含量在10-3000 μ mol每克藻酸盐的范围内，更优选地在20-1200 μ mol每克藻酸盐的范围内。
7.如前述权利要求之一所述的含水组合物，其中所述一种或多种C2-C7单羧酸盐或二羧酸盐为饱和的或不饱和的、直链的C2-C4单羧酸盐或二羧酸盐，其任选地被多至2个羟基基团取代。
8.如前述权利要求之一所述的含水组合物，其中所述一种或多种C2-C7单羧酸盐或二羧酸盐由下式表示
9.如权利要求7所述的含水组合物，其中R表示R1(R2) CH。
10.如权利要求8表示的含水组合物，其中R1表示氢；且R2表示氢、CH3>CH2COOH或CH(OH) C00H。
11.如权利要求7表不的含水组合物,其中R表不苯基。
12.如权利要求7表示的含水组合物，其中R表示R3-CH=QL
13.制备如前述权利要求之一所述的含水组合物的方法，所述方法包括将水溶性藻酸盐、一种或多种C2-C7单羧酸盐或二羧酸盐和水组合，随后热灭菌。
14.如权利要求13所述的方法，其中在所述热灭菌之前，所述方法包括将6-120g/l水溶性藻酸盐的水溶液与包含3-250mmol/l选自Ca2+、Mg2+及其组合的二价阳离子的水溶液组合。
15.如权利要求14所述的方法，其中将所述水溶性藻酸盐的水溶液和所述二价阳离子的水溶液以1:2-10:1的重量比组合。
全文摘要
本发明涉及即用的医用无菌的藻酸盐基含水组合物。更具体地，本发明涉及医用含水组合物，其经过热灭菌且在25°C下的粘度为至少300cP(TF转子，100rpm，25°C下)，所述组合物具有6.5-7.5的pH；包含0.5-10wt.%的藻酸盐；且还包含10-500mM一种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或二羧酸盐，所述单羧酸盐或二羧酸盐任选地被多至2个羟基基团取代。本发明的藻酸盐基组合物具有优异的储存稳定性并且易于制造。本发明的藻酸盐基含水组合物可以有利地用于例如预防愈合中的创伤部位和邻近的周围组织之间的粘连。这些组合物还可以用于植入物中或用于口服药物配制品中。
文档编号A61K31/734GK102844035SQ201180018504
公开日2012年12月26日 申请日期2011年3月8日 优先权日2010年3月11日
发明者J·C·M·E·本德尔, H·C·佩利卡恩 申请人:本德尔分析控股有限公司