包括藻酸盐体的胃内滞留系统的制作方法

专利名称：包括藻酸盐体的胃内滞留系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可口服应用的胃内滞留系统，用于在胃内控制地、持续地释放至少一种活性药用物质(=活性药用成分)，其包含至少一个释放装置和至少个牢固地与该释放装置相连的膨胀体，其中所述释放装置和所述膨胀体能够各自独立地起作用。
背景技术：
研发药物的一个目标是提供这样的药物形式，通过它能够持续数小时地维持患者体内的活性成分水平。然而，速崩片不能达到这个目的，因为这些片剂一次性释放其含有的活性成分。由于这个原因，研发了如下片状的药物，其能够以控制的方式经一段延长的时期持续地释放其含有的活性药用成分。因此，US 5，296，233描述了一种包含双重包底衣(dual subcoating)的胶囊状药物，所述药物包含一个固状的、含有活性成分的胶囊核，以及一种双重包底衣组合物。该双重包底衣组合物包含最初包底衣和第二包底衣，所述最初包底衣包含一种水溶性成膜聚合物，例如聚维酮，并且其应用于胶囊核上，所述第二包底衣包含至少一种水溶性成膜聚合物和一种疏水性增塑剂例如蓖麻油的混合物。更进一步地，该药物具有一个光滑的、均勻的、 且基本上无泡的外包衣，其能够使该药物容易地吞咽，尽管体积相对较大。US 4，983，401描述了一种缓释药物制剂，其利用由pH敏感成膜聚合物构成的pH 控制扩散膜。该成膜聚合物可包含邻苯二甲酸基团，其羧基中的一个通过酯键连接到起始聚合物，而另一个羧基呈游离酸保持游离，因而修饰的成膜聚合物在低PH值下为疏水性的，在高PH值下为亲水性的。EP 0 259 219 A2描述了具有中心开口的压制包衣片剂，活性组分通过开口从可溶蚀的片剂核芯中释放到外面。从中心开口到外围，片剂核芯的厚度增加，这导致了溶蚀前沿和开口之间距离增加，表现为随着活性物质释放，其表面积增加来补偿。从EP 0 542 364 Al已知一种用于使至少一种活性组分控制释放到流体介质中的装置，所述装置以片剂的形式存在。该装置包含一个包覆层，活性物质和介质都不可渗透。 所述包覆层具有在其中的至少一个开口，并且限定了一个腔体，所述腔体内填充了含有活性物质的核芯，所述核芯一直延伸到所述开口。该片剂的几何形状和制剂使活性物质能够在显著的一段时间里以恒定的速率释放。EP 0 779 807 Al公开了一种用于控制释放活性物质的压制包衣片剂。所述片剂具有一个核芯，其可被溶蚀，并含有至少一种活性物质，所述片剂还具有一个很大程度上耐溶蚀的形成为包覆层的包衣层，以及具有至少一个开口。所述核芯形成具有尖角或狭窄的锥形端部，并置于片剂中以使其尖角或狭窄的端部一直延伸到压制包衣片剂的外缘，并在那个位置阻断了围绕核芯的包衣层物质，以便形成片剂外缘的开口。EP 0 797 429 Al描述了一种用于持续释放活性物质到胃肠道的流体介质中的渗透装置，其中活性物质通过该装置外膜的出口性开口(outlet opening)释放。所述出口性开口位于相对凹进的外膜位置，以使其不能与粘膜表面接触。
就这些口服应用剂型而言，缺点是不同患者之间的活性药用成分的血浆水平可能不同，并且难以预测。其原因可能是活性药用成分的可吸收性在胃肠道的不同区域具有很大不同，而且给药剂型在不同的患者中以不同的速度通过胃肠道。一个常规使用的与胃肠道中吸收性变化相关的术语为“吸收窗”。例如，一些活性药用成分优选地在肠道靠近幽门的部位吸收。紧邻幽门的位置为大约30cm长的十二指肠，大量的药物活性成分在这里表现出最高的吸收能力。在肠道更低的、距离幽门远一些的部位，这些活性药用成分仅有非常低的量被规律性的吸收。由于目前不能对活性药用成分在患者中的运送率做出可靠的论述， 因此不能预测在活性药用成分口服给药之后，何时活性药用成分会位于有利于其中含有的活性药用成分被吸收的胃肠道的区域。为了使在胃肠道吸收、优选具有位于十二指肠或小肠的上端的吸收窗的活性药用成分达到持续的、不变的血浆浓度，在胃内具有延长的滞留时间的固体活性药用成分给予找到上述问题解决方法的希望。这种系统被称为“胃内滞留系统(gastroretentive system)，，。胃内滞留系统，S卩，在胃内具有比胶囊或片剂更长滞留时间的药物制剂，是已知的。不含有活性药用成分的胃内滞留系统起至少部分地填充胃，以产生一种饱腹感的作用， 从而实现体重的减轻。含有活性成分的胃内滞留系统能够使活性药用成分在胃内延迟地释放。关于患者如何服药的指导，胃内滞留系统应当很大程度上符合常规固体口服药物制剂，使得已知的服药习惯能够被保留。它们应该具有可接受的尺寸，并容易吞咽。另外， 胃内滞留系统应当在胃内滞留足够长的时间，在所述系统中的活性药用成分以控制的方式释放。为了实现这个任务，胃内滞留系统应当在胃肠道中降解或经自然途径安全地排出。至今，已研发了具有比胃内容物密度更低的胃内滞留装置。这些装置凭借它们的浮力在胃液或胃内容物中漂浮。例如WO 02/85332 Al，描述了具有高比例的低密度亲脂性物质的装置。EP 0 326 816 A公开了一种可漂浮的活性成分剂型，其保证了在胃肠道中的长时间滞留，并且其中的腔被至少一个结构元件所围绕。更特别的是，所述结构元件可以是泡沫的或微孔的聚合物基质，例如聚烯烃、聚酰胺、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚四氟乙烯 (PTFE)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏氯乙烯或聚硅氧烷，任选地为折叠或可卷曲的膜的形式、片剂核芯或分层的形式。可选地，所述结构元件也可以是例如玻璃或陶瓷的中空颗粒，其嵌入含有活性成分的基质组合物，特别地用于胶囊。所述结构可以设置控制释放活性物质的膜。另一种达到胃内更长滞留时间的方法是研发由于其尺寸和形状不能通过幽门而可能因此不能离开胃的胃内滞留系统。这类装置通常以压制形式存在，并且仅当接触胃液时发展为预期大小。例如，WO 02/00213 Al公开了一种胃内滞留形式的含有快速膨胀配制剂的药物， 所述制剂由快速崩解物质、单宁酸和至少一种水凝胶组成。WO 2005/079384 A2也公开了一种可膨胀胃内滞留装置，包含一种干多糖凝胶的所述装置可以含有一种活性药用成分。WO 01/97783 Al提出了胃内滞留系统的尺寸和膨胀特性对其在胃内滞留时间的影响。
另外，已知胃内滞留系统由于产生气体使体积增加以保持在胃内延长的时间，并且同时在胃内容物中漂浮。一个例子根据US 4，996，058的剂型，其中活性成分与当接触胃液时产生二氧化碳或氮气的化合物被包含在一个亲水膜制成的封闭袋中。在这种胃内滞留系统中，活性成分溶解在进入袋的胃液中，并通过袋的膜释放，其控制了活性成分的释放。这种类型的系统描述在例如US 4，207，890和DE 44 19 818 Al中。它们的作用模式基本上基于用活性成分填充袋，该袋在一段限定的时间内溶解，并以控制的方式释放到环境中。由于所述袋中还有适合的产气组分(例如碳酸氢钠)或产气物质混合物，当含有盐酸的胃液进入到口袋中，其通过化学反应释放气体，例如CO2，从而实现了体积增加。在这个过程中，可以说，由膜组成的袋充气，达到阻止系统通过十二指肠的尺寸。当胃液进入到所述袋时，活性成分同时得以释放。活性成分的释放特性可以受其形状，例如以微囊颗粒形式存在活性成分，或受膜的性质的控制。当活性成分通过膜扩散， 并抵达胃内容物时，其可以经由胃粘膜或小肠壁吸收。由于系统在胃内保留延长的时间，活性成分在胃内的控制释放将在这段延长的时间进行，优选地直到M小时。含有产生二氧化碳的成分的胃内滞留装置也描述在WO 03/011255 Al和 US2006/003003 Al 中。然而，漂浮体系的功能取决于胃中存在的液体的量。为了使这样的药物形式在第一位置漂浮，在胃中必须有最小量的胃内容物或胃液。然而，在空腹的研究(probands)中胃内仅存在平均20到50ml的液体。因此，对于空腹的患者将几乎不可能实现稳定的漂浮， 并因而几乎不可能通过浮力避免该系统离开胃。这也可能是这种类型的系统不可靠的原因。另一种方法是采取将释放活性药用成分的任务与确保系统存在于胃内的任务中分开。例如，这种由含有活性成分的基质和膨胀层组成的双重系统描述在US2005/0019409 Al和US 2006/0013876 Al中。然而，这种系统的缺点是活性成分从基质中的释放是扩散控制的，并且可能，根据具体情况，取决于环境条件，例如胃内容物、PH值、离子强度和压力等。

发明内容
本发明是基于研发一种用于经一段延长的时间控制释放活性药用成分的胃内滞留系统的目的，所述系统没有现有技术中已知的胃内滞留系统的缺点。所述目的是通过如下胃内滞留系统实现的其包含两个彼此功能独立的、但彼此紧密相连的元件。第一元件(元件A)是至少一个膨胀体，其延长了系统在胃内的滞留时间， 并且优选基于藻酸钠。第二元件(元件B)为至少一个用于活性药用成分的释放装置，其确保控制释放所述活性药用成分；例如渗透控制释放或溶蚀控制释放。因此，本发明的主题为一种胃内滞留系统，其包含至少一个膨胀体以及至少一个用于释放至少一种药用成分的装置，所述膨胀体和所述释放装置彼此紧密相连，但是可以是彼此功能独立的。因此，根据本发明的胃内滞留系统可以包括只有一个膨胀体的实施方案，但也可以包括具有多个膨胀体的实施方案。同样的，其可以包含仅有一个释放装置的实施方案或具有多个释放装置的实施方案，以此可以给药同样一种和相同的活性药用成分或不同的活性药用成分。作为理所当然的事，提出以下声明，即使下面以单数形式表述，涉及膨胀体和释放装置的方案适用于根据本发明的胃内滞留系统的所有实施方案。


图1为示例说明在pH值为3的水性介质中，基于藻酸钠的膨胀体的质量的相对变化图。图2为示例说明在pH值为4. 5的水性介质中，基于藻酸钠的膨胀体的质量的相对变化图。图3为示例说明在pH值逐步升高的水性介质中，基于藻酸钠的膨胀体的质量的相对变化图。
具体实施例方式在给药后，所述膨胀体在胃内膨胀以保证系统在胃内具有更长的滞留时间。优选地，所述膨胀体是基于藻酸钠的，其特征在于其良好的膨胀特性。在其引入胃内之后，所述膨胀体可以发展为其全部尺寸。在人体的肠内环境中，所述膨胀体迅速溶解，使得在其被从胃内排空后，避免了其在肠中的累积以及由此的潜在肠梗阻的威胁。在一个优选的实施方案中，将药学可接受的钙盐加入到藻酸钠中，或使用藻酸钠和藻酸钙的混合物。藻酸钠只有在PH为1到2时表现出足够的稳定性，但是在人体肠道环境中溶解相对较快。通过加入钙盐，所述膨胀体或藻酸钠体的膨胀特性在高于前述的PH值下稳定。令人惊奇的是，即使在向其中加入钙离子或藻酸钙以后，在肠道的“中性”环境中依然保持了出于安全原因所需的所述膨胀体的崩解性能。钙离子的加入可以主要通过加入任一种药学可接受的钙盐或两种以上这些钙盐的混合物来进行。药学可接受的钙盐为，例如，乙酸钙、天冬氨酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、环己基氨基磺酸钙、亚叶酸钙、葡萄糖酸钙、谷氨酸钙、乳酸钙、乳酸-葡萄糖酸钙、磷酸钙和硫酸钙。相对于所述膨胀体质量，所述膨胀体中含有的钙离子的比例可以在的0. 1至10重量％之间，更优选在0. 3至8重量％之间，进一步优选0. 5至5重量％之间。最优选地，所述膨胀体含有0. 6至2重量％的钙离子。作为可供选择的方案或除了加入钙离子，也可以使用药学可接受盐形式的锌离子和/或铝离子。药学可接受的锌盐为，例如，乙酸锌、天冬氨酸锌、天冬氨酸二氢锌 (zincbishydrogen aspartate)、氯化锌和葡萄糖酸锌。从药学的观点来看，可以使用的铝盐为例如，氢氧化铝、水合氢氧化铝07-60%氧化铝(Al2O3))和磷酸铝。相对于膨胀体的质量，所述膨胀体中含有的锌盐或铝盐的比例优选在0. 1至30重量％之间，更优选在1至25重量％之间，最优选在5至15重量％之间。也可以使用藻酸钠和其它也具有膨胀性的聚合物的混合物，前提是保持所述膨胀体的PH依赖性崩解特性。例如，可以提及藻酸钠和交联羧甲基纤维素钠、聚卡波非(与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸酯)、聚氧化乙烯和/或纤维素衍生物的混合物，尤其优选的是加入交联羧甲基纤维素钠。在纤维素衍生物中，非水溶性纤维素衍生物是优选的，特别是乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。基于所述膨胀体的质量，其它聚合物的比例优选为0. 1至30重量％，更优选3至 20重量％，且最优选5至15重量％。为了制备膨胀体，可以另外使用进一步合适的赋形剂，比如例如，流量调节剂、润滑剂或助流剂、填充剂、粘合剂和/或抗粘剂。作为填充剂，可以使用糖衍生物、糖类比如蔗糖或葡萄糖、糖替代物比如木糖醇或山梨醇。尤其优选使用乳糖或微晶纤维素。作为粘合剂，可以使用聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪胶、聚乙二醇和淀粉衍生物。适合使用的助流剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸及其盐、蜡、高分散二氧化硅和氢化植物脂肪。更进一步地，可以使用能够影响剂型中局部pH值的物质，例如柠檬酸、聚卡波非或水合氢氧化铝。根据本发明的胃内滞留系统的释放装置能够以恒定的速率在延长的时间里、优选地地在整个使用的时间段里释放含有的活性药用成分。活性药用成分的释放与环境条件无关，而环境条件会干扰扩散型控制的活性药用成分的释放，例如渗透控制的或溶蚀控制的。膨胀体和释放装置彼此紧密相连。为了实现这点，可以将膨胀体和释放装置彼此压制在一起或粘在一起，因此，例如，胃内滞留系统可以以双层片剂或三层片剂、或压制包衣片剂的形式提供。对于起使膨胀体和释放装置彼此紧密相连的作用的粘合剂，使用生理学耐受的、 药学可接受的粘合剂。可以使用具有粘合特性的聚合物作为粘合剂。这些包括，例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯聚合物、基于糊精的粘合剂、基于丙烯酸酯-醋酸乙烯酯的粘合剂、 羧基乙烯聚合物、醋酸纤维素和乙基纤维素。然而，也可以将膨胀体和释放装置放置在常用的可透过胃液和活性药用成分的包覆层中，例如放置在网中。在一个根据本发明的胃内滞留系统的实施方案中，释放装置是一个渗透性系统， 其可以以单室系统或多室系统的方式存在。其也可以以这样的实施方案存在，其中用于活性药用成分和用于渗透性活性物质的空间独立的区域没有被膜彼此分开。如果所述释放装置被设计为单室系统，含有活性药用成分的核芯被具有小开口的半透性聚合物膜所包围。该释放装置含有活性药用成分的核芯通常是由活性药用成分和赋形剂的混合物压制的。所述聚合物膜可以通过喷雾过程应用于核芯，通过该过程，将所述聚合物与更进步的赋形剂以溶液或悬液的形式应用于所述核芯，然后干燥。聚合物膜中出口性开口可以通过激光束制造。在将这种作为根据本发明的胃内滞留系统一个组件的释放装置经口服给药之后， 胃液中含有的水从聚合物膜扩散进入含有活性药用成分的核芯。预期用于该目的的活性药用成分和/或渗透活性赋形剂开始溶解在进入核芯的液体中。通过这种方式，导致与外部介质相比，所述释放装置内部的渗透压增加，引起包含活性成分的溶液被从出口性开口向外推出。由于其它液体通过聚合物膜进入核芯的传播不断地发生，只要活性成分存在于核芯中，由活性药用成分溶液的脱逸产生的压力均勻化(pressure equalization)是高度一致的。活性成分释放的速率可以利用膜的组成、条件和膨胀以及也可以通过核芯组份的溶解性来调节。
如果一种在透过膜的胃液的水中只有有限的溶解度并因此具有不足的渗透活性的活性药用成分将要被释放，则可以向所述活性药用成分中加入一种或多种渗透性活性物质。优选地，作为渗透活性添加剂的物质为盐，例如氯化钠、碳酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、硫酸钾、氯化钾、酸性磷酸钾(KH2PO4)、碳酸钙、硫酸钙、乳酸钙、硫酸镁、氯化镁、氯化锂、硫酸锂、 D-甘露醇、尿素、肌醇、酒石酸、蔗糖、棉子糖、葡萄糖或α -D-乳糖一水合物。在所述活性药用成分本身具有足够渗透活性的情况下，可以无需加入渗透性活性物质。用于渗透控制的活性药用成分释放的释放装置的聚合物膜是半透性的。这意味着水能够透过但是溶解的物质基本上不能透过。可以用于制备释放装置的半透膜，活性药用成分可以利用该半透膜以渗透性控制的方式释放的材料包括，例如，醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、三醋酸直链淀粉、醋酸β-葡聚糖酯(β-glucan acetate)、三醋酸β-葡聚糖酯(β-glucan triacetate)、二甲基乙缩醛(acetaldehyde dimethyl acetate)、醋酸纤维素氨基甲酸甲酯(celluloseacetate methyl carbamate)、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸纤维素二甲氨基乙酸酉旨(celluloseacetate dimethylaminoacetate)、醋酸纤维素碳酸乙酉旨(cellulose acetate ethyl carbonate)、醋酸纤维素氯乙酸酉旨(cellulose acetate chloroacetate)、 醋酸纤维素草酸乙酯(celluloseacetate ethyl oxalate)、醋酸纤维素磺酸甲酯 (cellulose acetate methyl sulfonate)、醋酸纤维素磺酸丁酉旨(cellulose acetate butyl sulfonate)、纤维素醚、醋酸丙酸纤维素、聚(乙烯基甲基)醚共聚物、醋酸纤维素二乙基氨基乙酸酉旨(cellulose acetatediethylaminoacetate)、乙酰乙酸纤维素、醋酸纤维素月桂酸酯(cellulose acetatelaurate)、甲基纤维素、醋酸纤维素对甲苯磺酸酯 (cellulose acetate p-toluene sulfonate)、阿拉伯胶的三醋酸酯、具有乙酰化的羟乙基纤维素的醋酸纤维素、羟基化的乙烯-醋酸乙烯酯、聚环氧化物、烯化氧和烷基缩水甘油醚的共聚物。然而，经口的渗透性治疗系统除具有控制释放速率的优点之外，其也可能具有对胃粘膜损伤潜在性的缺点。在这种情况下，通常以高浓度形式释放的活性化合物和赋形剂的损伤潜在性会由于集中通过小的出口性开口而显著地增加，使得在肠壁的某些位点被严重损伤。有利地，在这种情况下，用于渗透控制活性药用成分释放的释放装置被设定为这样，使与装置上被设计为与粘膜表面保持一定距离的区域相比，出口性开口被设置在外膜上与其相比距离粘膜表面更远的位置上。在这点上，所述释放装置可以是中空的、凹曲的、弯曲的或成角的斧形(curvedor angled axes)、环形的或其它设计特征，其中出口性开口与胃内粘膜表面不可能直接或接近地接触。因此，用于活性药用成分溶液的出口性开口被强制性地设在与胃壁表面区域具有一定距离的位置，因为所述出口性开口与邻近胃壁部分的保持了一定的距离。这段距离导致，通过出口性开口的活性药用成分溶液不会以同样的高浓度接触胃粘膜上与所述出口性开口对应的小的区域，而会以稀释的形式接触其更大的区域。在给药根据本发明的包含上述设计的释放装置的胃内滞留系统之后，对胃粘膜具有损伤潜在性的活性药用成分或赋形剂在预先稀释后才会到达胃粘膜，并且可能仅以比常规的渗透性治疗系统明显更少地方式一如果有的话-损伤后者。
在根据本发明的胃内滞留系统的实施方案中，其具有包含用于渗透控制活性药用成分释放的多室系统的释放装置，活性药用成分制剂和渗透性活性物质存在于常规包覆层之内的单独的室中，含有渗透性活性物质的室不具有开口，而含有活性药用成分的室具有供活性药用成分离去的开口，其中开口引导向外并且任选地穿透所述常规包覆层。含有渗透性活性物质的室至少在其一定区域内定义为半透膜。而且，含有活性药用成分的室的边界，至少其中一定的区域为易弯曲的。在使用了这样的释放装置之后，液体进入到含有渗透性活性物质的室中，导致该室体积的增大。该膨胀的结果是，活性药用成分的制剂通过开口被推出其所处的隔室，从而进入到胃中。在另一个其中活性药用成分的释放是溶蚀性控制的实施方案中，根据本发明的系统被构建为类似压制包衣片剂的结构，其中膨胀体构成了围绕片剂核芯的包衣层。片剂核芯由含有活性药用成分的可溶蚀性物质组成。围绕片剂核芯包衣层具有一个开口，活性药用成分能够通过该开口离去。活性药用成分从构成该系统释放装置的片剂核芯中释放的释放速率，可以利用所述片剂核芯的形状和大小来进行调节，例如形成随着距开口的距离增加而增大的溶蚀前沿，以及利用其溶解/溶蚀速率(取决于用于基质的聚合物的膨胀性能 /溶解度)。术语“溶蚀”应用于在制药工艺中表示其中固体物质块“搬运”的任意过程。在这点上，所述固体的质量减少是否由固体成分的溶解或其中最初发生的化学分解，例如长链聚合物断裂为更易溶解的低聚物、单体或其它降解产物引起并不重要。所述可溶蚀性物质由生理上可接受的聚合物或蜡状物质，以及，如果需要，其它药用赋形剂组成。这些聚合物的例子为多糖，例如树胶、淀粉衍生物或纤维素衍生物、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚氧乙烯和聚氧丙烯、蛋白质、聚乙烯醇、 聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯或聚乙烯吡咯烷酮。蜡状物质为，例如，氢化蓖麻油或蜡基十八烷醇。其它药用赋形剂可以选自稳定剂、增溶剂、表面活性剂、填充剂、增塑剂、亲水剂、色素或染料、调节PH值的物质、流量调节剂、抗粘剂、润滑剂等。单个组分的比例必须根据相容性和预期的溶蚀速率进行调节。本发明还包括用于溶蚀控制的活性药用成分释放的实施方案，其中释放装置可以一层或多层的形式存在。根据本发明的胃内滞留系统可以作为单层或多层片剂、或压制包衣片剂存在。在一个优选的具体实施方案中，其具有一个在胃内崩解的包衣，或其以其壳在胃内崩解的胶的形式存在。这个包衣或壳的目的在于至少使胃内滞留系统容易吞咽。根据本发明的胃内滞留系统特别地具有这样的优点，其是确保该系统返留 (sorted back)在胃内，而不影响活性成分持续释放的另一个结构元件。通过这个方式，可以保证胃消化阶段的返留(backsorting)机制会使根据本发明的胃内滞留系统维持为“尺寸还没有充分减小的营养成分”，并阻止其在活性药用成分释放的预期时间结束之前进一步传送进入小肠。所述胃内滞留系统在胃内的滞留时间可以因此延长活性药用成分释放的预期持续时间，这应该至少为4小时，但不超过M小时，优选地应当在6至14小时之间。实施例实施例1 膨胀体的制备
权利要求
1.胃内滞留系统，包括a)用于至少一种活性药用成分的至少一个释放装置，和b)至少一个与所述释放装置相连的膨胀体。
2.根据权利要求1所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述膨胀体是基于藻酸钠的。
3.根据权利要求2所述的胃内滞留系统，其特征在于，将钙离子或藻酸钙加入到所述藻酸钠中。
4.根据权利要求3所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述钙离子以药学可接受的钙盐的形式加入，所述药学可接受的钙盐优选地选自由乙酸钙、天冬氨酸钙、碳酸钙、氯化钙、 柠檬酸钙、环己基氨基磺酸钙、亚叶酸钙、葡萄糖酸钙、谷氨酸钙、乳酸钙、乳酸-葡萄糖酸钙、磷酸钙和硫酸钙组成的钙盐的组中。
5.根据权利要求4所述的胃内滞留系统，其特征在于，相对于所述膨胀体的质量，钙离子的比例为0. 1至10重量％，优选0.3至8重量％，更优选0.5至5重量％，且最优选0.6 至2重量％。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的胃内滞留系统，其特征在于，将锌离子和/或铝离子加入到藻酸钠中，所述锌离子和/或铝离子优选地为一种或多种药学可接受的锌盐和 /或铝盐的形式。
7.根据权利要求6所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述锌离子以药学可接受的锌盐的形式加入，所述药学可接受的锌盐优选地选自由乙酸锌、天冬氨酸锌、天冬氨酸二氢锌、氯化锌和葡萄糖酸锌组成的锌盐的组中，所述铝离子以药学可接受的铝盐的形式加入， 所述药学可接受的铝盐优选地选自由氢氧化铝、水合氢氧化铝(氧化铝)和磷酸铝组成的铝盐的组中。
8.根据权利要求6或7所述的胃内滞留系统，其特征在于，相对于所述膨胀体的质量， 所述锌盐或铝盐的比例在0. 1至30重量％之间，优选在1至25重量％之间，且更优选在5 至15重量％之间。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述膨胀体包括藻酸钠与至少一种其它聚合物的混合物，所述其它聚合物优选地选自由交联羧甲基纤维素钠、聚卡波非、聚氧乙烯和纤维素衍生物组成的聚合物的组中，所述纤维素衍生物优选地为非水溶性纤维素衍生物，特别是乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
10.根据权利要求9所述的胃内滞留系统，其特征在于，相对于所述膨胀体的质量，所述其它聚合物的比例为1至30重量％，优选3至20重量％，更优选5至15重量％。
11.根据前述权利要求中任一项所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述膨胀体具有至少一种药学可接受的赋形剂，该药学可接受的赋形剂优选地选自由填充剂、粘合剂、流量调节剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂和对PH值有影响的物质组成的组中。
12.根据前述权利要求中任一项所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述释放装置能够以渗透控制或溶蚀控制的方式释放活性药用成分。
13.根据权利要求12所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述释放装置为渗透性系统， 该渗透性系统包括室，其中含有活性药用成分的核芯被在其至少一个区域内具有半透膜的壁所包围，所述核芯除了包含活性药用成分之外任选地包含渗透性活性物质，并且所述壁包含至少一个用于活性药用成分的出口性开口。
14.根据权利要求12所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述释放装置为渗透性系统， 该渗透性系统包括至少两个室，其中活性药用成分和渗透性活性物质存在于常规包覆层之内的单独的室中，包含渗透性活性物质的室不具有开口，而包含活性药用成分的室具有用于使所述活性药用成分脱逸的开口，该开口引导向外并且任选地穿透常规包覆层，以使在应用胃内滞留系统之后，进入含有渗透性活性物质的室内的液体导致该室体积增大，由此活性药用成分制剂通过所述开口被推出其所在室。
15.根据权利要求12所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述释放装置包括含有活性药用成分的可溶蚀性物质。
16.根据前述权利要求中任一项所述的胃内滞留系统，其特征在于，所述膨胀体和所述释放装置被彼此压制在一起或粘合在一起，或者它们存在于常规包覆层内。
17.根据前述权利要求中任一项所述的胃内滞留系统，其特征在于，其以双层片剂或多层片剂或压制包衣片剂或胶囊内含物的形式存在，所述压制包衣片剂优选地提供有在胃内溶解的包衣，所述胶囊内含物在胃内释放所述胃内滞留系统。
18.用于制备前述权利要求中任一项所述的胃内滞留系统的方法，其特征在于，将所述膨胀体和释放装置彼此粘合在一起或压制在一起，或者将它们容纳于常规包覆层内。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的胃内滞留系统用于控制活性药用成分的给药的用途。
全文摘要
本发明涉及胃内滞留系统，其包括至少一个用于至少一种活性药用成分的释放装置，和至少一个与所述释放装置相连的膨胀体。
文档编号A61K9/24GK102215826SQ200880018747
公开日2011年10月12日 申请日期2008年5月27日 优先权日2007年6月4日
发明者克里斯蒂安妮·席勒, 博多·阿斯穆森, 维尔纳·韦茨切斯 申请人:Lts罗曼治疗方法有限公司