专利名称：作为ksp抑制剂的三唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及三唑化合物以及其药学可接受的盐、酯或前药。本发明另外涉及此类化合物与药学可接受的载体的组合物、此类化合物的用途、它们的制备和相关的中间体。
背景技术：
驱动蛋白是使用三磷酸腺苷结合于微管并生成机械力的动力蛋白(motorprotein)。驱动蛋白的特征在于具有约350个氨基酸残基的动力结构域(motor domain)。已经解析出几种驱动蛋白动力结构域的晶体结构。目前，已经确定了约100种与驱动蛋白相关的蛋白质(KRP)。驱动蛋白与多种细胞生物过程有关，包括细胞器和泡囊的转运，以及内质网的维持。几种KRP与有丝分裂纺锤体的微管相互作用或直接与染色体相互作用，似乎在细胞周期的有丝分裂阶段起到关键的作用。这些有丝分裂的KRP对于开发癌症治疗法具有特别的重要性。驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)(又名Eg5、HsEg5、KNSLl或KIF11)是集中在有丝分裂纺锤体且已知是两极有丝分裂纺锤体形成和/或功能所必需的几种驱动蛋白样动力蛋白中的一种。在1995年，使用针对KSP羧基末端的抗体耗尽KSP表现出阻抑具有单星形微管排列(monoastral microtubule array)的HeLa细胞的有丝分裂(Blangy等人，Cell 83 =1159-1169,1995) ο被认为是KSP同系物的bimC和cut7基因的突变在构巢曲霉(Aspergillus nidulans)(Enos, A. P.，和 N. R. Morris, Cell 60 1019-1027,1990)和裂殖酵母菌丝(Schizosaccharomyces pombe) (Hagan, I.,和 Μ· Yanagida, Nature347 563-566,1990)中引起中心体分离失败。用在蛋白水平上减少KSP表达的ATRA(全反式视黄酸)处理细胞，或者使用反义寡核苷酸耗尽KSP，在DAN-G胰腺癌细胞中显示出显著的生长抑制，表明KSP可能与全反式视黄酸的抗增殖作用有关(Kaiser, A.,等人，J. Biol.Chem. 274，18925-18931，1999)。有趣的是，光滑爪蟾(Xenopus laevis) Aurora-相关蛋白激酶 pEg2 表现出结合并磷酸化 XlEg5(Giet，R.，等人，J. Biol. Chem. 274 :15005-15013，1999)。Aimm1-相关激酶的可能的底物对于癌症药物开发特别重要。例如，在结肠癌患者中，Aurora I和2激酶在蛋白质和RNA水平上过度表达且基因被扩增。第一个可渗透细胞的小分子KSP抑制剂“monastiOl”表现出阻抑具有单极纺锤体的细胞而不像常规的化疗药物例如紫杉烷类和长春花生物碱那样影响微管聚合(Mayer，T. U.等人，Science 286:971-974,1999)。Monastrol在基于表型的筛选中被确定为抑制齐U，且建议该化合物可以作为开发抗癌药的先导化合物。确定所述抑制相对于三磷酸腺苷不是竞争性的，且是可迅速逆转的(DeBonis, S.等人，Biochemistry,42 =338-349,2003 ；Kapoor, T. Μ.，等人，J. Cell Biol.，150 :975-988, 2000)。考虑到改进的化疗药物的重要性，需要体内有效抑制KSP和KSP相关蛋白的KSP抑制剂。发明概述在一个实施方案中，本发明涉及取代的三唑化合物及其药学可接受的盐、酯或前药，它们的制备、药物组合物和用于治疗由KSP介导的疾病的用途，其中所述化合物由以下通式表示
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求I的化合物，其中R1选自C^6直链烷基、C3_6支链烷基和-C3_6环烷基。
3.权利要求I的化合物，其中R1是Cu烷氧基-CV4-烷基。
4.权利要求I的化合物，其中 R1选自C3_6支链烷基； R2表示H ； R3表示-(CH2) !_3-被取代的吡咯烷基； R4选自-C(O)-四氢呋喃基、-C(O)-CH(CH3)-OH、-C(O)-被至多三个烷基基团取代的吗琳基； R5表不节基或被至多两个氟原子取代的节基；并且 R6选自被至多两个卤素原子取代的苯基。
5.权利要求2的化合物，其中 R1表不叔丁基； R3表不-(CH2)-氟-卩比咯烧基； R4 选自-C(O)-四氢呋喃基、-C (O)-CH(CH3)-OH、-C (O)-2，6-二甲基吗啉基； R5表示苄基或被一个氟原子取代的苄基；并且 R6选自被至多两个氟原子取代的苯基。
6.权利要求4或权利要求5的化合物，其中 R3表不_CH2_3-氟-卩比咯烧基；并且 R4 表示-C (O) -2-四氢呋喃基、-C (O) -CH (CH3) _0H、-C (O) -2，6- 二甲基吗啉基。
7.权利要求6的化合物，其中 R3表示
8.权利要求7的化合物，其中 R5表示 或 f;并且 R6是
9.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自
10.权利要求I的化合物，其选自 N- ((R)-I-(3- (2，5- 二氟苯基)-I-(3-氟苄基)-IH-1,2,4-三唑-5-基)-2，2- 二甲基丙基)4-(((31 ，410-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺； N-((R)-1-(1-苄基-3-(2，5-二氟苯基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基)-2，2_ 二甲基丙基)4-(((31 ，410-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺； (S) -N-((R)-1-(1-苄基-3-(2，5- 二氟苯基)-IH-1,2,4-三唑-5-基)_2，2- 二甲基丙基)4-(((31 ，410-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺； (S) -N- ((R)-I-(3- (2，5- 二氟苯基)-I- (3-氟苄基)-IH-1,2,4-三唑-5-基)-2，2- 二甲基丙基)^-(((31 ，410-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺； (S) -N- ((R)-I-(3- (2，5- 二氟苯基)-I- (3-氟苄基)-IH-1,2,4-三唑-5-基)-2，2- 二甲基丙基)-N-(((3R，4R)-4-氟批咯烧-3-基)甲基)_2_轻基丙酰胺；和(S) -N-((R)-1-(1-苄基-3-(2，5- 二氟苯基)-IH-1，2，4-三唑-5-基)_2，2- 二甲基丙基)-N- (((3R, 4R) -4-氟卩比咯烧-3-基)甲基)~2~轻基丙酰胺； 以及这些化合物中任一个的药学上可接受的盐。
11.式I化合物，其选自
12.式(II)化合物
13.权利要求12的化合物，其中 R1选自CV6烷氧基-CV4-烷基、c3_6支链烷基和c3_6环烷基； R3 表示-(CH2) 0_3-被取代的吡咯烷基或-CH2-CH2-CH (NH2) -CH2F ； R4 选自-C (O) -CH2OH, -C (O)-四氢呋喃基、-C (O) -CH (CH3) _0H、-C (O)-未被取代的吗啉基和-C(O)-被至多三个烷基基团取代的吗啉基； R5选自被取代的或未被取代的苄基，其中取代基选自Cl、F、Br和I ;且 R6选自被至多三个卤素原子取代的苯基。
14.权利要求12或13的化合物，其中R1是甲氧基-取代的Cy烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R1是2-甲氧基-2-丙基。
16.权利要求12-15中任一项的化合物，其中 R2表示H ； R3 表示-(CH2) !_3-被取代的吡咯烷基或-CH2-CH2-CH (NH2) -CH2F ； R4选自-C(O)-四氢呋喃基、-C (O)-CH(CH3)-OH和-C (O)-被至多三个烷基基团取代的吗啉基； R5表不节基或被至多两个氟原子取代的节基；并且 R6选自被至多两个卤素原子取代的苯基。
17.权利要求16的化合物，其中 R1表不2-甲氧基-2-丙基； R3 表示-(CH2)-氟-吡咯烷基或-CH2-CH2-CH (NH2) -CH2F ； R4选自-C(O)-四氢呋喃基、-C (O)-CH (CH3)-OH和-C (O)-2，6-二甲基吗啉基； R5表示苄基或被一个氟原子取代的苄基；并且 R6选自被至多两个氟原子取代的苯基。
18.权利要求17的化合物，其中 R3 表示-(CH2) !_3-氟-吡咯烷基或-CH2-CH2-CH (NH2) -CH2F ;且 R4表示-C (O) -2-四氢呋喃基、-C (O) -CH (CH3) -OH和-C (O) -2，6- 二甲基吗啉基。
19.权利要求18的化合物，其中 R3表示
20.权利要求12-19中任一项的化合物，其中R4选自
21.权利要求12的化合物，其中所述化合物选自
22.药物组合物，其包含治疗有效量的上述权利要求中任一项的化合物和药学可接受的载体。
23.权利要求22的组合物，其还包含至少一种用于治疗癌症的另外的活性剂。
24.权利要求23的组合物，其中所述用于治疗癌症的另外的活性剂选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、多西紫杉醇、紫杉醇、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、蒽环类、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
25.治疗哺乳动物患者的至少部分由KSP介导的病症的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的上述权利要求中任一项的化合物或药物组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述病症为细胞增殖性疾病。
27.权利要求26的方法，其中细胞增殖性疾病为癌症。
28.权利要求27的方法，其中所述癌症选自肺和支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠和直肠癌、甲状腺癌、胃癌、肝脏和肝内胆管癌、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、脑癌、口腔和咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
29.权利要求28的方法，其中用于治疗癌症的另外的活性剂选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、多西紫杉醇、紫杉醇、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、蒽环类、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
30.用于抑制哺乳动物患者的KSP的方法，其中所述方法包括对所述患者施用抑制KSP有效量的权利要求1-21中任一项的化合物。
31.权利要求1-21中任一项的化合物，其用于治疗。
32.权利要求31的化合物，其中所述化合物用于治疗细胞增殖性病症。
33.权利要求32的化合物，其中细胞增殖性病症为选自以下的癌症肺和支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠和直肠癌、甲状腺癌、胃癌、肝脏和肝内胆管癌、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、脑癌、口腔和咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
34.制备氟化的吡咯烷的方法，该方法包括使式V的反式-3，4-二取代的保护的吡咯烷
35.权利要求34的方法，其进一步包括式VII化合物与式Ia化合物的还原胺化
36.权利要求34的方法，其进一步包括从式(IV)的环氧化物合成式(V)化合物，
37.权利要求36的方法，其中有机金属试剂是 全文摘要
本发明提供了如文中进一步所述的式(I)的三唑化合物。本发明还提供了包含治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物，和治疗哺乳动物患者的至少部分由KSP介导的病症的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
文档编号A61P35/00GK102844307SQ201180018415
公开日2012年12月26日 申请日期2011年4月13日 优先权日2010年4月15日
发明者T·阿布拉姆斯, P·A·巴尔桑蒂, Y·丁, D·达尔, W·韩, 胡成, 潘越 申请人:诺瓦提斯公司