专利名称：孕酮受体拮抗剂的制作方法
孕酮受体拮抗剂本发明涉及具有拮抗孕酮作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)- 二烯-11-芳基衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用以治疗和/或预防疾病，特别是子宫肌瘤(uterine fibroids、myomata> uterineleiomyomata)、子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤(meningiomata)、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的药品的用途。这些化合物是有价值的活性药物成分。它们特别是可用于制备用于治疗子宫肌瘤或子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的药物制剂。对于子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗，还可将本发明的化合物与孕激素联合序贯给药。在这样的治疗方案中，可将本发明的化合物在1-6个月的时间内 给药，然后在2-6周的时间内暂停治疗或使用孕激素序贯治疗或然后在相同的期间内使用口服避孕药(0C组合)治疗。本发明的化合物作为孕酮受体拮抗剂的功效在体外反式激活测试和大鼠(终止早孕)体内得到了证实。对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)自1982年以来已为人们所知(RU 486 ;EP57115)，并且从那时起被广泛地描述。具有氟化17 α侧链的孕酮受体拮抗剂公开于 WO 98/34947 和 Fuhrmann 等，J. Med. Chem. 43，5010-5016 (2000)中。在WO 98/34947中所述的具有氟化17 α侧链的化合物总体上对孕酮受体具有非常强的拮抗活性。在WO 98/34947中非常强效且因此优选的化合物是11 β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17 α -孕甾-4，9-二烯-3-酮、11 β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17 α-孕甾-4-烯-3-酮和6'-乙酸基 _9，11 β - 二氧-17 β -轻基-17 α - (I, I, 2, 2, 2_ 五氣乙基)-4' H-蔡[3' , 2' , I'10,9,11]酯-4-烯-3-酮。这些化合物在体内在相当大的程度上转化为多种代谢产物，所述代谢产物有时具有强的药理活性，而有时具有更低的药理活性。代谢主要发生在11-苯基残基的4-取代基上。WO 2008/058767所述的化合物至少部分是W098/34947中所描述的化合物的代谢物。本发明所要解决的问题是提供高效的竞争性孕酮受体拮抗剂并因此建立用于妇科疾病治疗的替代方案。本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物，以及它们的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型(*表示母体上的连接位点)
权利要求
1.式I的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型(*表示母体上的连接位点)
2.权利要求I的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，所述化合物具有通式V
3.权利要求I的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，所述化合物具有通式VI
4.权利要求3的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其中R6表示氢、苯基、-CO2H. -CO2CH3且R7 表示氢、-CH3, -(CH2)1-苯基且 I = O、I 或 2、
5.权利要求I的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，所述化合物具有通式VII
6.权利要求5的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其中R9表示氢、甲基或こ基，R10 表示-0-CH3、-CU-CO2H, -CO2CH3> -CO-NH2, -SO2-NH2 -NH-CO-CH3 或-C0-NH-苯基。
7.前述权利要求中任ー项的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，所述化合物即4-[ (11 β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9_ ニ烯-11-基]苯甲酰胺4- [ (I I β ,17 β)-17-轻基-3-氧代 _17-(五氣こ基)雌留-4,9~ _■稀-11-基]-N，N-ニ甲基苯甲酰胺(11β，17β)-17-羟基-ll-{4-[(4-甲基哌嗪_1_基)羰基]苯基}-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-3-酮4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟こ基)-11-[4-(哌啶-I-基羰基)苯基]雌甾-4，9- ニ烯-3-酮1-{4- [ (I I β , 17 β ) -17-轻基 _3-氧代-17-(五氣こ基)雌留 _4，9- _■稀-I I-基]苯甲酰基}哌啶-4-甲酸甲酯N-[2-( _■甲基氣基)こ基]_4-[ (II β , 17 β ) -17-轻基_3-氧代-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺N- [3- ( _■甲基氣基)丙基]~4~ [ (I I β , 17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺N-[2-( _■甲基氣基)こ基]_4-[ (II β , 17 β ) -17-轻基_3-氧代-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺2-({4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌留 ~4,9~ _■稀-I I-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-II-基]-N-(批啶-2-基)苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-I I-基]-N-(批啶-3-基)苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-(批啶-4-基)苯甲酰胺(I I β , 17 β ) -17-轻基-17-(五氣こ基)-11- [4-(卩比略烧-I-基擬基)苯基]雌留-4,9- ニ烯-3-酮4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(2-苯基こ基)苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-I I-基]-N-(2-苯基丙-2-基)苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代 _17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(4-氨基磺酰基苄基)苯甲酰胺N-こ基-4-[(11β，17β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9_ ニ烯-11-基]苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9- ニ烯-Iト基]-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺 4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-I I-基]-N-(批啶-4-基甲基)苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-苯基苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N- (2-甲氧基苯基)苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-11-基]-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺N-(4-氯苯基)-4-[ (11 β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺N，N-ニ こ基-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-17-(五氟こ基)雌甾-4，9- ニ烯-3-酮(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟こ基)-11-{4-[(4_苯基哌嗪-I-基)羰基]苯基}雌甾-4，9-ニ烯-3-酮4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺N-苄基-4-[(11β，17β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9_ ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺N-(4-氯苄基)-4-[ (11 β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺N-(2-こ酰氨基こ基)_4-[ (11 β，17 β )-17-羟基-3-氧代_17_(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-({4-[(11 β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾 _4，9_ ニ烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯(II β，17 β ) -II-[4- (3,4- _■氧异喧琳-2 (IH)-基擬基)苯基]-17-轻基-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-3-酮(I I β , 17 β ) -I I- {4- [ (4-节基喊嚷-I-基)擬基]苯基} -17-轻基-17-(五氣こ基)雌甾-4，9-ニ烯-3-酮Ν-(4-氨基甲酰基苯基)-4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺 N-环丙基-4-[ (11 β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9- ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N-(2-苯基こ基)苯甲酰胺(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟こ基)-11-(4-{[4-(2_苯基こ基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4,9- ニ烯-3-酮(11β，17 β )-17-羟基-17-(五氟こ基)-11-(4-{[4-(吡啶-4-基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4,9- ニ烯-3-酮(11β，17 β )-17-羟基-17-(五氟こ基)-11-(4-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4,9- ニ烯-3-酮(11β，17β)-11-[4-({4-[2-( ニ甲基氨基)こ基]哌嗪-I-基}羰基)苯基]-17-羟基-17-(五氣こ基)雌留~4,9- ニ稀-3-丽(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟こ基)-11-[4-({4-[2-(吡咯烷-I-基)こ基]哌嗪-I-基}羰基)苯基]雌甾-4，9- ニ烯-3-酮(II β，17 β )-17-羟基-17-(五氟こ基)-II-(4-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4，9-ニ烯-3-酮4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N- [2-(吡啶-2-基)こ基]苯甲酰胺N-苄基-4-[(11β，17β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾_4，9_ ニ烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺N-(4-こ酰氨基苯基)-4-[ (11 β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-11-基]-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-I I-基]-N-[2-(吡咯烷-I-基)こ基]苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-I I-基]-N-[2-(吡啶-3-基)こ基]苯甲酰胺N- (3-氣节基)_4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基_3-氧代-17-(五氣こ基)雌留~4,9~ _.烯-11-基]苯甲酰胺3-({4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基 _3-氧代-17-(五氣こ基)雌留 ~4,9~ _■稀-I I-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N- [2-(吡啶-4-基)こ基]苯甲酰胺N-(环丙基甲基)-4- [ (I I β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9- ニ烯-11-基]苯甲酰胺4-[ (I I β , 17 β )-17-轻基-3-氧代-17-(五氣こ基)雌留-4,9- _.烯-I I-基]-N-[4-(苯基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N-[2-(吡啶-2-基)こ基]苯甲酰胺 4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氣乙基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)こ基]苯甲酰胺(I I β , 17 β ) -17-轻基-17-(五氣こ基)-11- {4- [ (4-苯基喊淀-I-基)擬基]苯基}雌甾-4，9-ニ烯-3-酮4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氣 Zj 基)雌留 ~4,9~ _.烯-I I-基]-N- [2-(吡啶-4-基)こ基]苯甲酰胺(11に17 3)-11-{4-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟こ基)雌留-4，9-ニ烯-3-酮4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰基}-N，N- ニ甲基哌嗪-I-甲酰胺(11β，17 β )-17-羟基-11-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪_1_基]羰基}苯基)-17-(五氣こ基)雌留-4,9- ニ稀-3-丽(II β，17 β )-17-羟基-17-(五氟こ基)-II-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4，9-烯-3-酮(II β，17 β )-17-羟基-17-(五氟こ基)-II-(4-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-I-基]羰基}苯基)雌留-4，9-ニ烯-3-酮4-{4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]苯甲酰基}哌嗪-I-甲酸甲酯2- (4- {4- [ (I I β，17 β ) -17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9- ニ烯-I I-基]苯甲酰基}哌嗪-I-基)-N-甲基こ酰胺4-[(11β，17β)-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾-4，9-ニ烯-11-基]-N-甲基-N- [2-(吡啶-3-基)こ基]苯甲酰胺(11β，17β)-17-羟基-17-(五氟こ基)-11-[4-(哌嗪-I-基羰基)苯基]雌甾-4，9- ニ烯-3-酮(11β，17β)-11-{4-[(4-こ酰基哌嗪-I-基)羰基]苯基}-17-羟基-17-(五氟こ基)雌留-4，9-ニ烯-3-酮1-{4- [ (I I β , 17 β ) -17-轻基 _3-氧代-17-(五氣こ基)雌留 _4，9- _■稀-I I -基]苯甲酰基}哌啶-4-羧酸2-({4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌留 ~4,9~ _■稀-I I-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸3-({4- [ (I I β，17 β ) -17-轻基 _3-氧代-17-(五氣こ基)雌留 ~4,9~ _■稀-I I-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸4-({4-[(11β，17 β )-17-羟基-3-氧代-17-(五氟こ基)雌甾 _4，9_ ニ烯-11-基]苯甲酰基}氨基)苯甲酸4' - [ (I I β，17 β ) -17-轻基_3-氧代_17-(五氣こ基)雌留_4，9- _■稀-I I-基]联苯-4-甲酰胺。
8.前述权利要求中任ー项的化合物，其用于治疗和预防疾病。
9.权利要求1-7中任ー项的化合物，其用于治疗和预防子宮肌瘤、子宮内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕。
10.权利要求1-7中任ー项的化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病的药品的用途。
11.权利要求1-7中任ー项的化合物用于制备用以治疗和/或预防子宮肌瘤、子宮内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的用途。
12.ー种药品，其包含与另ー种活性物质结合的如权利要求1-7中任一项定义的化合物。
13.—种药品，其包含与ー种惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂结合的如权利要求1-7中任一项定义的化合物。
14.权利要求13的药品，其用于治疗和/或预防子宮肌瘤、子宮内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕。
全文摘要
本发明涉及具有拮抗孕酮作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用以治疗和/或预防疾病、特别是子宫肌瘤、子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的药品的用途。
文档编号A61P5/34GK102834405SQ201180018395
公开日2012年12月19日 申请日期2011年2月8日 优先权日2010年2月10日
发明者W·施韦德, U·克拉尔, C·穆勒尔, A·罗特杰瑞, W·博恩, C·休威 申请人:拜耳知识产权有限责任公司