一种生物型人工肝支持系统的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种生物型人工肝支持系统，包括有细胞反应器、血浆储液罐和血浆分离器，血浆分离器的进浆口连通有供应患者动脉血液的血液输出管路，血浆分离器的下部出口通过管路接入血浆储液罐，血浆分离器的上部出口通过血液回路回到患者静脉；血浆储液罐的底部出浆口通过进浆管路与细胞反应器的入口连通，细胞反应器的出口通过回浆管路与血浆储液罐的进浆口连通；血浆储液罐上部出口通过所述的血液回路输回患者静脉。使用本发明进行一次生物型人工肝治疗后，反应器内载体和细胞可以通过清洗后加入新鲜培养基达到恢复细胞活性的目的，便于下次治疗使用。降低了成本。
【专利说明】
一种生物型人工肝支持系统
[0001 ]
技术领域： 本发明主要涉及一种生物型人工肝支持系统。
[0002]
【背景技术】： 肝衰竭是指由病毒、药物、毒素等各种因素引起的严重肝脏损害，是以凝血功能障碍和 肝性脑病、腹水、黄疸等为主要表现的一组临床症候群。一般常规的内科治疗效果不理想， 病死率高达50%-80%。人工肝治疗肝衰技术的出现，可以使部分肝衰竭患者康复，总体上降 低了患者的死亡率。
[0003] 人工肝分为非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝，本发明主要涉及一 种生物型人工肝系统。生物型人工肝是以人工培养的肝细胞为基础所构建的体外生物反应 装置，核心部分是细胞源和细胞反应器。其原理是将培养的外源性肝细胞置于体外生物反 应器中，让患者的血液或血浆流过反应器，通过直接接触或半透膜的方式与肝细胞进行物 质交换，生物反应器内的肝细胞可以清楚毒素和中间代谢产物、参与生物合成和生物转化 及分泌促进肝细胞生长的活性物质等功能，从而可以患者进行暂时的支持作用。
[0004]临床使用生物人工肝系统中的细胞生物反应器主要以中空纤维型反应器为主。其 装置分为外壳和中空纤维管。外壳为聚碳酸酯树酯或其他有机材料制成，内部放置不同数 量的中空纤维管。中空纤维管具有半透膜功能，患者血浆在通过纤维管内部时，血浆内的中 小分子可与纤维管外部的具有全部肝功能的细胞或部分肝功能的细胞进行反应，达到透析 和接毒的作用。但是，存在以下缺点：1、中空纤维比表面积相对小，管外壳承载的细胞量小。 2、悬浮细胞，或者贴在微载体上的细胞加入到管外后不能达到很好的混匀效果，降低了中 空纤维的使用效率;3、无论是悬浮细胞还是贴在微载体上的细胞，在没有搅拌或振荡的情 况下均会产生细胞堆积，导致细胞细胞摄氧率不足，营养缺乏，致使细胞活性和治疗效率降 低。另外还有部分才有流化床或固定床生物反应器，其内部填充Cytodex系列、Cytopore系 列或凝胶珠等载体，细胞贴附在载体上生长，实现血浆和细 胞的物质交换。但无论是固定床和还是流化床技术，在临床应用都可能出现以下问题： I、Cy todex系列的部分载体存在有毒性的二乙氨基乙醇(DEAE)成分;2、在快速灌流过程中， 载体或凝胶珠会因快速的液体循环施压而破碎或通道堵塞;3、通常需要几个反应器串联才 能达到足够的细胞量用于临床治疗，这样同时增加了患者体外血液循环的血液量，提高了 治疗过程中的风险。
[0005] 现提供一种新型的生物型人工肝支持系统，且该系统中采用一种新型的细胞反应 器。
[0006]
【发明内容】
： 本发明目的就是为了弥补已有技术的缺陷，提供一种生物型人工肝支持系统。
[0007] 本发明是通过以下技术方案实现的： 一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:包括有细胞反应器、血浆储液罐和血浆分离 器;其中储液罐的底部高度高于细胞反应器的顶部高度;所述的细胞反应器包括有容器，容 器内装载有纤维类载体，容器内位于纤维类载体的下方设有滤网，容器底部安装有细胞反 应器底座，容器顶部有细胞反应器顶盖;血浆分离器的进浆口连通有供应患者动脉血液的 血液输出管路，血浆分离器的废弃血浆出口通过废弃血浆输入管路接入血浆储液罐，血浆 分离器的上部出口通过血液回输管路回到患者静脉;血浆储液罐的底部出浆口通过血浆输 入管道与细胞反应器底座上的入口连通，细胞反应器的出口通过血浆输出管道与血浆储液 罐的进浆口连通;血浆储液罐顶盖上的出口通过所述的血液回路输回患者静脉。
[0008] 一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述血浆输出管道和废弃血浆输入管 路上分别安装有蠕动栗。
[0009] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述细胞反应器的容器外部以及储液 罐的外部分别包裹有电热毯。
[0010] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述血液输出管路和血液回输管路上 分别安装有生化监控系统。
[0011] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述血浆输入管道安装有氧合器。
[0012] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述血浆输出管道上安装有细胞过滤 器。
[0013] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述细胞反应器和血浆储液罐内分别 安装有温度探头。
[0014] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述滤网为1mm孔径滤网，纤维类载体 的直径尺寸大于滤网的孔径尺寸。
[0015] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述细胞反应器的顶部和储液罐的顶 部分别安装有气压平衡管，所述的两个气压平衡管以及混合气管上均安装有空气滤器。
[0016] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述的肝源细胞是指人原代肝细胞、永 生化人肝细胞、猪肝细胞、人肝癌细胞等细胞。
[0017] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:在用于生物人工肝治疗时，反应器内的 细胞总量超过5 X IO9个。
[0018] -种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述的细胞生物反应器中的细胞可以 再生，该方法包括将治疗后的细胞反应器内血浆去除，加入新鲜培养基灌流冲洗3次，重新 加入新鲜培养基，打开空气滤器透气，实现细胞再生培养。
[0019] 本发明的工作原理： 患者的血液进入到血浆分离器后，一部分透过滤膜的血浆进入到血浆储液罐内，血浆 储液罐的血浆又进入到含肝源性细胞的细胞反应器中循环。在循环过程中，细胞反应器内 的细胞和血浆进行物质交换，肝源性细胞可以清除血浆中的毒素和中间代谢产物，参与生 物合成和生物转化，分泌促进肝细胞生长的活性物质等。交换后的血浆回到血浆储液罐内， 再次参与循环，同时也有一部分回到了患者体内。通过一定时间的生物型人工肝系统循环， 可以降低患者血液中毒素的浓度，补充肝细胞参与的生物合成和转化的必要活性物质等， 缓解了患者的病情。
[0020] 本发明的核心是高密度细胞培养和细胞反应器。本生物型人工肝系统中的细胞反 应器采用纤维类载体，此类载体吸附细胞能力强，细胞不宜脱落，同时可以大大提高反应器 单位工作体积的细胞密度。总细胞量的增加，提高了肝细胞对血浆的解毒和生物合成效率。 临床治疗中，一般不需要额外的反应器进行串联使用即可达到目标效果。细胞密度高，减少 了体外循环中的血液总量。使用本发明的生物型人工肝系统对血浆置换后的废弃血浆进行 循环，循环时长6小时，主要指标变化如下：
显示，经过本生物型人工肝系统，血浆中的胆红素浓度下降，白蛋白浓度上升，ALT和 AST均下降，效果明显。
[0021]在进行一次人工肝治疗后，由于细胞反应器内的滤网可以截留纤维类载体，因此 可以快速通过新鲜培养基对下表反应器内的载体和细胞进行灌流冲洗，去除血浆，再加入 新鲜培养基进行细胞的再生培养。
[0022]本发明的优点： 使用本发明进行一次生物型人工肝治疗后，反应器内载体和细胞可以通过清洗后加入 新鲜培养基达到恢复细胞活性的目的，便于下次治疗使用。降低了成本。本发明中采用的纤 维类载体，可在循环中承受较大的流体压力，细胞贴壁牢固，不易脱落和破碎，降低外源细 胞或细胞碎片带来的免疫反应，同时纤维类载体的三维空间结构可以保护细胞不受挤压损 伤。用于生物型人工肝治疗的细胞可达到5.OX IO7个/ml以上的超高密度，不需要串联多个 反应器即可实现解毒和生物合成功能，降低了患者体外血液循环中缺血的风险。细胞过滤 器可以过滤掉脱落的细胞或细胞碎片，降低治疗中外源成份的免疫反应风险。血浆储液罐 罐底和细胞反应器顶盖的高度差可以保证反应器内的细胞始终处在液体之中。
[0023]【附图说明】： 图1为本发明的结构示意图。
[0024]【具体实施方式】： 参见附图。
[0025] 一种生物型人工肝支持系统，包括有细胞反应器20、血浆储液罐23和血浆分离器 25;其中储液罐的底部高度高于细胞反应器的顶部高度;所述的细胞反应器包括有容器10， 容器10内装载有纤维类载体3,容器10内位于纤维类载体3的下方设有滤网4,容器底部安装 有细胞反应器底座2，容器10顶部有细胞反应器顶盖1;血浆分离器25的进浆口连通有供应 患者动脉血液的血液输出管路27，血浆分离器的废弃血浆出口 24通过废弃血浆输入管路接 入血浆储液罐，血浆分离器的上部出口通过血液回输管路28回到患者静脉;血浆储液罐的 底部出浆口通过血浆输入管道与细胞反应器底座2上的入口连通，细胞反应器的出口通过 血浆输出管道与血浆储液罐的进浆口连通;血浆储液罐顶盖上的出口通过所述的血液回路 输回患者静脉。
[0026] 血浆输出管道和废弃血浆输入管路上分别安装有蠕动栗6。
[0027] 所述细胞反应器的容器外部以及储液罐的外部分别包裹有电热毯5。
[0028]血液输出管路和血液回输管路上分别安装有生化监控系统26。
[0029]血浆输入管道安装有氧合器21。
[0030]血浆输出管道上安装有细胞过滤器9。
[0031 ]细胞反应器和血浆储液罐内分别安装有温度探头8。
[0032] 滤网为1mm孔径滤网，纤维类载体的直径尺寸大于滤网的孔径尺寸。
[0033] 所述细胞反应器的顶部和储液罐的顶部分别安装有气压平衡管7,所述的两个气 压平衡管7以及混合气管上均安装有空气滤器11。
[0034]患者29的动脉血液经过血液输出管道27和血液监控系统26进入血浆分离器25,膜 滤过的血浆从血浆分离器25的废弃血浆出口 24进入到血浆储液罐23，中空纤维膜内的血浆 从血浆分离器25上部经血液回输管路28回到患者静脉。血浆储液罐23的血浆通过进浆管路 进入含载体和细胞的细胞反应器20下部入口。进入前，有氧合器21为血浆提高溶解氧。血浆 经过细胞反应器20后，从其上部出口经过回浆管路回到血浆储液罐23。回到血浆储液罐前， 经过10-40μπι细胞过滤器22,将细胞和较大的细胞碎片过滤掉。血浆储液罐23内的0.2μπι的 空气滤器11可以平衡血浆储液罐23的内外压力差。血浆储液罐23靠上部的出口将血浆储液 罐23内的血浆输回至患者29静脉，进入患者29静脉前，通过生化监控系统26进行参数监测。 [0035]细胞反应器20内的细胞再生:进过人工肝治疗后，无菌环境下打开反应器底座2上 的入口，排除细胞反应器20内的血浆，再通过反应器底座2上的入口加入新鲜培养基，加满 后维持3分钟后再次从反应器底座2上的入口排出培养基，如此反复共3次，重新加入新鲜培 养基至细胞反应器20内，通过加热毯5维持细胞反应器37 °C，打开气压平衡管7，通过0.2μπι 的空气滤器11透气，实现人工肝治疗后细胞反应器20内细胞的再生培养。
【主权项】
1. 一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:包括有细胞反应器、血浆储液罐和血浆分 离器;其中储液罐的底部高度高于细胞反应器的顶部高度； 所述的细胞反应器包括有容器，容器内装载有长满肝源细胞的纤维类载体，容器内位 于纤维类载体的下方设有滤网，容器底部安装有细胞反应器底座，容器顶部有细胞反应器 顶盖； 血浆分离器的进浆口连通有供应患者动脉血液的血液输出管路，血浆分离器的废弃血 浆出口通过废弃血浆输入管路接入血浆储液罐，血浆分离器的上部出口通过血液回输管路 回到患者静脉;血浆储液罐的底部出浆口通过血浆输入管道与细胞反应器底座上的入口连 通，细胞反应器的出口通过血浆输出管道与血浆储液罐的进浆口连通;血浆储液罐顶盖上 的出口通过所述的血液回路输回患者静脉。2. 根据权利要求1所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述血浆输出管道 和废弃血浆输入管路上分别安装有蠕动栗。3. 根据权利要求1所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述细胞反应器的 容器外部以及储液罐的外部分别包裹有电热毯。4. 根据权利要求1所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述血液输出管路 和血液回输管路上分别安装有生化监控系统。5. 根据权利要求1所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述血浆输入管道 安装有氧合器。6. 根据权利要求1所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述血浆输出管道 上安装有细胞过滤器。7. 根据权利要求1所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述细胞反应器和 血浆储液罐内分别安装有温度探头。8. 根据权利要求2所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述滤网为1mm孔 径滤网，纤维类载体的直径尺寸大于滤网的孔径尺寸。9. 根据权利要求1所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于:所述细胞反应器的 顶部和储液罐的顶部分别安装有气压平衡管，所述的两个气压平衡管以及混合气管上均安 装有空气滤器。10. 根据权利要求1所述的一种生物型人工肝支持系统，其特征在于：在用于生物人工 肝治疗时，反应器内的细胞总量超过5 X 109个。
【文档编号】A61M1/36GK106075625SQ201610736434
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月26日
【发明人】解正刚, 徐文涛
【申请人】合肥市力维生物科技有限公司