专利名称：对乙酰氨基酚组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种液体可注射的组合物，该组合物包含对乙酰氨基酚，羟乙基淀粉和至少一种等渗剂。而且，本发明涉及一种用于预防和治疗疼痛和发热的药物组合物，该药物组合物包含所述的可注射的组合物。而且本发明涉及一种生产该组合物的方法以及一种包含所述液体可注射的组合物的容器。
背景技术：
已公知多年的是，在水分存在的情况下，且特别是在水溶液中对乙酰氨基酚(扑热息痛)可被水解为对氨基苯酚，随后该对氨基苯酚可自身转化为奎宁-亚胺。当温度升高且暴露于光时扑热息痛分解的量增加。而且，扑热息痛在水溶液中的不稳定性作为溶液pH的函数已经被广泛地被描述。因此，根据出版物 “Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol (N-乙酰基-对氨基苯酚的水溶液的稳定性)，，(Koshy K. T.和Lach J. I. J. Pharm.Sci.，50(1961)，pp. 113-118)，水溶液中的扑热息痛不稳定的，该事实主要与酸性和碱性环境中的水解关联。该分解过程在PH接近6时是最小的。除了水解，扑热息痛分子单独地经历另一种分解，该分解涉及奎宁-亚胺的形成，该奎宁-亚胺可容易地聚合并产生含氮聚合物。这些聚合物以及特别是那些衍生于N-乙酰基-对苯醌-亚胺(NAPBQI)的物质已经被进一步描述为扑热息痛的有毒的代谢物，该代谢物明显具有细胞毒和溶血的作用。本领域中且考虑到质量控制需要药物从业规则的细节，扑热息痛在水溶液中的稳定性因此为不足的且不能允许配制用于注射的液体药物组合物。因此，尚未实现成功地制备用于胃肠外给药的基于扑热息痛的液体药物配方。已进行了多个试验来减缓扑热息痛在水溶液中的分解。在一些工作中，加入EDTA用于降低扑热息痛的分解率。US-6, 028, 222描述了一种主要由分散于水性介质中的对乙酰氨基酚组成的液体配方，该液体配方包含缓冲剂和至少一种选自自由基清除剂和自由基拮抗剂的组分。为了防止降解，通过向该水性配方中通入水不溶性的惰性气体(例如氮气)来对该对乙酰氨基酚溶液脱氧。W0-A1-2004/071502公开了一种扑热息痛的可注射的液体药物配方，该药物配方包含扑热息痛，水性溶剂、PKa在4. 5和6. 5之间的缓冲剂，等张剂以及扑热息痛二聚体。该扑热息痛二聚体用作该包含扑热息痛的水性配方的稳定剂。W0-A2-2009/047634公开了一种包含200至1400mg对乙酰氨基酚，和200至IOOOOmg甘露醇的对乙酰氨基酚的水性配方。为了使该配方稳定并免于降解，使用了聚乙烯吡咯烷酮(povidon)以及磷酸二氢钠。EP-Al-I 992 334公开了一种对于氧化稳定的液体配方,该配方包含扑热息痛和水溶剂，其中该配方特征为PH在5. O和6. O之间且氧浓度低于2ppm。因此描述的配方必然需要脱氧步骤以使该扑热息痛配方稳定。EP-Al-I 752 139公开了一种液体的、水性的配方，该配方包含扑热息痛和抗氧化齐IJ，该抗氧化剂选自抗坏血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸和含SH基的稳定剂。而且需要保持氧浓度低于Img/1。EP-Al-I 465 663公开了一种随时可用的药用扑热息痛注射溶液，该注射溶液可通过将扑热息痛与水、丙二醇(作为唯一的共溶剂)和柠檬酸盐缓冲剂混合，并通过从70°C至130°C加热所述溶液而获得。该扑热息痛配方必需有机溶剂例如丙二醇。而且，EP-Al-I094 802还公开了一种包含扑热息痛以及乙醇和聚乙二醇的药物组合物。EP-Al-I 889 607公开了一种可注射的液体扑热息痛配方。为了防止扑热息痛在水性配方中的降解，建议使用抗氧化剂例如甲醒亚砜钠(sodium formaldehydesulfoxide).然而，甲醛亚砜钠导致一定量的硫化钠的释放，硫化钠实际上是一种有机相关的偏硫化物(metasulfide)。已知硫化物引起问题并且众所周知许多人发生过敏反应和/ 或超敏反应是由于存在硫化物衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种包含对乙酰氨基酚的药物组合物，其中该对乙酰氨基酚在抗氧化和水解稳定性方面具有提高的长时间稳定性。而且，提供了一种生产扑热息痛配方的方法，该配方可容易地制备因为不需要脱氧化步骤且对乙酰氨基酚在室温可容易地溶解于水中。已经令人惊讶地发现上述的问题可通过液体可注射组合物解决，该组合物包含a)对乙酰氨基酚，b)羟乙基淀粉，和c)至少一种等渗剂。
具体实施例方式扑热息痛(对乙酰氨基酚)为广泛使用的非处方止痛剂(疼痛缓解剂)和解热药(发热减轻剂)。它通常用于缓解发热，头痛和其他轻微的疼痛和痛苦且为多数的感冒和流感治疗药中的主要成分。与非类固醇类消炎药(NSAIG)和麻醉性镇痛剂组合，扑热息痛还用于治疗更严重的疼痛(例如癌症或手术后疼痛)。对乙酰氨基酚的系统IUPAC名称为N- (4-羟苯基)乙酰胺。本发明的液体可注射的组合物优选包含对乙酰氨基酚，其浓度范围为O. 05至5. O重量百分比，更优选为O. 5至3. O重量百分比且特别为O. 8至I. 8重量百分比，其中所涉及的量为基于该组合物的总重量。本发明的液体可注射的组合物的另一主要成分为羟乙基淀粉。已经令人惊奇地发现羟乙基淀粉显著地增加了对乙酰氨基酚在溶液特别是在水溶液中的溶解率。因此在对乙酰氨基酚配方中羟乙基淀粉的存在增加了对乙酰氨基酚的溶解度，并且因此可能在低温，即在5至50°C的温度，优选为15至40°C且更优选18至30°C将对乙酰氨基酚快速溶解于水性配方中。因为有可能在低温将对乙酰氨基酚溶解于水性配方中，因此在生产工艺中水解的程度和氧化产物的度可显著减少。而且，羟乙基淀粉的存在显著减少了包含对乙酰氨基酚的水性配方的降解，该水性配方储存于空气或在对氧气为半透性的容器中。因此，本发明的液体可注射的组合物不需要脱氧且，尤其是，不需要在氮气气氛下储存。羟乙基淀粉(HES)为公知的合成的胶体。在世界范围内，当前使用不同的HES制剂作为胶体体积替代物，它们的主要区别在于它们的分子量而且还有它们与羟乙基醚化的程度，并且还有其他参数。这类物质的最熟知的代表为所谓的羟乙基淀粉(Hetastarch) (HES450/0.7)和五羟淀粉(Pentastarch) (HES200/0. 5)。后者是当前最广泛的“标准HES”。此夕卜，HES200/0. 62和HES 70/0. 5发挥次要的作用。关于分子量的说明信息以及关于其他参数的说明信息为平均数量，其中分子量说明基于重均分子量(Mw)，以道尔顿表示(例如对于HES200，000)或更简短地用千道尔顿(例如，对于HES 200)。与羟乙基醚化的程度以摩尔取代MS表征(例如为O. 5，例如以HES 200/0. 5 ；MS=羟乙基对脱水葡萄糖单元的平均摩尔比)或通过取代程度表征(DS=单羟乙基化葡萄糖或多羟乙基化葡萄糖对总脱水葡萄糖单元的比)。根据它们的分子量，在临床应用中的HES溶液被分类为闻分子量(450kD),中分子量(200-250kD)和低分子量(70-130kD)制剂。
本发明的羟乙基淀粉受摩尔取代MS的影响。摩尔取代MS定义为每个脱水葡萄糖单兀的平均轻乙基数(Sommermeyer 等，Krankenhauspharmazie (1987)，pp. 271 至 278)。摩尔取代可根据 Ying-Che Lee 等，Anal. Chem. (1983) 55, 334,和 K. L. Hodges 等，Anal.Chem. (1979)51,2171的方法测定。该方法中，对已知量的HES通过加入溶于二甲苯中的己二酸和氢碘酸(HI)进行醚分裂。随后释放的乙基碘通过气相色谱使用内标(甲苯)和外标(乙基碘校准溶液)定量。摩尔取代MS影响本发明的羟乙基淀粉的作用。如果MS选择得太高，这可能在使用羟乙基淀粉时引起循环中的累积效果。另一方面，如果MS选择得太低，这可能导致羟乙基淀粉在循环中太快的降解，因此减少了需要的血浆半衰期的持续时间。已被证实为有利的是，摩尔取代MS为O. 3至O. 7，优选为O. 35至O. 5 (O. 35 ^ MS ^ O. 50)，更优选地为O. 39至小于或等于O. 45(0. 39 ^ MS ^ O. 45)且特别地MS为大于O. 4至O. 44 (O. 4<MS ( O. 44)。本发明使用的羟乙基淀粉优选属于高分子量羟乙基淀粉，且更优选平均分子量(Mw) % 10，000至500，000，甚至更优选为20，000至150，000。根据制备条件，羟乙基淀粉不为具有限定的单一的分子量的物质形式而是为不同大小的分子的混合物形式，这些分子还被羟乙基不同地取代。因此，此种混合物的特征要求求助于统计学上平均数量。因此，重均分子量(Mw)用于表征平均分子量,该平均值的概括定义阐述于Sommermeyer等，Krankenhauspharmazie(1987), pp. 271 至 278 中。可利用GPC-MALLS 进行分子量检测，使用 GPC 柱 TSKgel G 6000 Pff, G5000PW,G 3000 PW 和 G 2000 PW(7. 5mmx30cm)，MALLS 检测器(DAWN-EOS;Wyatt DeutschlandGmbH, Woldert)和 RI 检测器(Optilab DSP;Wyatt Deutschland GmbH, Woldert)以 I. Oml/分钟的低速用pH 7. O的50mM磷酸盐缓冲液进行。可利用ASTRA软件进行求值(WyattDeutschland GmbH, WoIdert)。优选为那些可从天然的或部分水解的谷物或马铃薯淀粉获得的羟乙基淀粉。由于它们的高含量的支链淀粉，使用来自蜡质种类的对应的作物的淀粉是特别有利的，如果它们存在的话(例如蜡质玉米、蜡质水稻)。本发明的羟乙基淀粉还可通过脱水葡萄糖单元的C2处取代与C6处取代的比来描述。在本发明范围内，该比还缩写为(2/(6比，意指羟乙基淀粉的2位取代的脱水葡萄糖单元的数量与6位取代的脱水葡萄糖单元的数量的比。HES的C2/C6比可根据在羟乙基化中使用的氢氧化钠水溶液的量广泛变化。使用的NaOH的量越高，在该淀粉的脱水葡萄糖中被活化用于羟乙基化的6位的羟基越高。因此C2/C6比在羟乙基化期间随着增加NaOH浓度而减小。该测量如 So_ermeyer 等，Krankenhauspharmazie (1987)，pp. 271 至 278 所述的进行。在给定的顺序中随着增加的优先度，C2/C6比优选为3至低于8，2至7，3至7，2. 5至小于或等于7，2.5至6，或4至6。基本上，所有已知的淀粉都适合用于制备羟乙基淀粉，主要为天然的或部分水解的淀粉，优选为谷物淀粉或马铃薯淀粉，特别是具有高含量的支链淀粉的那些。在特定实施例中，使用来自蜡质种类的淀粉，特别是蜡质玉米和/或蜡质水稻。在特定实施例中，通过将水混悬的谷物和/或马铃薯淀粉，优选薄的煮沸的蜡质玉米淀粉，与环氧乙烷反应进行HES的制备。有利的是，该反应通过加入碱化剂进行催化，碱化剂优选为碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。优选地，碱化剂，优选氢氧化钠，被另外地加入至水混悬的淀粉中。将该碱化剂优选按以下量加入至混悬的淀粉中该碱化剂与淀粉的摩尔比大于O. 2，优选为O. 25至1，特别为O. 3至O. 8。通过控制在羟乙基化步骤中环氧乙烷与淀粉的比，摩尔 取代，即羟乙基与脱水葡萄糖单元的摩尔比，可被任意地控制高于需要的MS范围。优选地，环氧乙烷和混悬的淀粉之间的反应在温度范围为30至70°C，优选为35至45°C进行。通常，在反应后将环氧乙烷的任何残基去除。在反应后的第二步，进行衍生的淀粉的酸性的部分水解。“部分水解”指淀粉的α-糖苷互连的葡萄糖单元的水解。基本上，本领域技术人员熟知的所有酸都可用于酸水解，但优选为无机酸，特别是盐酸。水解也可使用市售可得的淀粉酶以酶化进行。本发明的液体可注射的组合物以优选为O. 05至4重量百分比的量包含羟乙基淀粉，更优选以O. 08至2重量百分比且特别优选为O. I至I. 5重量百分比的量包含羟乙基淀粉，其中该量基于该组合物的总重量计算。本发明的液体可注射的组合物的另一主要成分为等渗剂。本发明的组合物包含至少一种等渗剂。优选地，该等渗剂为同渗剂(isoosmolality agent)或等张剂,优选为非离子等张剂。在另一优选的实施例中，该等渗剂为具有2至10个碳原子的脂族多羟基烷醇，优选选自甘露醇、果糖、葡萄糖、葡糖酸内酯、葡糖酸盐及其混合物。特别优选的是甘露醇。进一步优选的等渗剂选自葡萄糖、果糖(laevulose)、葡糖酸葡庚糖酸I丐、氯化钾、氯化钙、氯化钠及其混合物。优选地，等渗剂以O. 5至10重量百分比的量存在，更优选地为I至7的重量百分比且最优选地为I. 5至5重量百分比且特别为2至4重量百分比。所指的量是基于组合物
的总重量。本发明的组合物的优选的渗透浓度(osmolality)为250m0sm/kg至400m0sm/kg,更优选地为 290m0sm/kg 至 340m0sm/kg。有利的是，本发明的液体可注射的组合物还包含缓冲剂。可使用的缓冲剂为对人肠胃外给药兼容的缓冲剂，该缓冲剂的pH可在4至8之间调节。优选的缓冲剂为基于碱金属乙酸盐或磷酸盐或碱土金属乙酸盐或磷酸盐。更优选的缓冲剂为用盐酸或氢氧化钠调节至所需的PH的乙酸钠/磷酸氢二钠。更优选地，该缓冲剂选自基于乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐及它们的混合物。特别优选的是乙酸盐/柠檬酸盐缓冲剂。特别地，在缓冲剂为乙酸钠/柠檬酸钠且所需的PH用乙酸调节时将得到好的结果。更优选的缓冲系统包括磷酸盐、优选为磷酸氢二钠和磷酸。为了进一步提高存在于本发明的液体可注射的组合物中的对乙酰氨基酚的水解稳定性，该组合物的PH有必要调节至pH值为4至8，优选地为4. 5至6. 5，且更优选地为5. O 至 6. O。本发明的液体可注射的组合物优选为水性的。由于本发明的液体可注射的组合物中对乙酰氨基酚的溶解度提高，有机溶剂例如醇和/或乙二醇不是必需的。因此，根据本发明的优选实施例，该液体组合物基本上不含有机溶剂，尤其是基本上不含乙二醇和/或醇。在本发明的含义中基本不含是指该液体组合物包含小于10%重量，优选小于5%重量，更优 选小于2%重量且特别是0%重量的对应的组分，其中所指的量为基于该组合物的总重量。根据特别优选的实施例，该液体可注射的组合物为水性的且包含a) 9 至 llmmol/1 柠檬酸盐，b) 20 至 36mmol/l 乙酸盐，和c) 29 至 33g/l 甘露醇。本发明的组合物还包含添加剂或活性成分，这些添加剂或活性成分与人肠胃外给药是相容的。本发明的液体可注射的组合物适合用作药物组合物。因此，本发明的另一实施例为包含本发明的液体可注射的组合物的药物组合物。特别地，本发明的药物组合物用于预防和治疗疼痛和/或发热。优选地，该药物组合物通过注射或输入向人给药。本发明的组合物可被容易地制备。因为在包含对乙酰氨基酚的水性配方中羟乙基淀粉的存在提高了对乙酰氨基酚的溶解率且同时防止了降解(水解以及氧化降解)，因此对于本发明的组合物的生产工艺有利的是在羟乙基淀粉存在时将对乙酰氨基酚溶解于溶剂中。由于对乙酰氨基酚的溶解率提高，甚至是在基本不含有机溶剂的水性配方中，本发明的组合物的生产工艺可在低于现有技术中公开的扑热息痛配方的制备方法中的温度下进行。本发明的另一实施例为一种制备本发明的组合物的方法，该方法包括在羟乙基淀粉存在时将对乙酰氨基酚溶解于溶剂中的步骤。在本发明的方法中使用的羟乙基淀粉已经在上文定义。优选地，该溶剂为水性溶齐U，优选为水。因为本发明的组合物不是必要地需要有机溶剂，特别是不需要有机的醇和/或乙二醇，因此本发明的方法可在水性溶剂中进行，该水性溶剂优选基本不含有机溶剂，特别是基本不含醇和/或有机乙二醇。优选地，对乙酰氨基酚在5至50°C的温度，优选在15至40°C，更优选在18至30°C的温度在羟乙基淀粉存在时溶解。本发明的方法的另一优点为该方法不需要脱氧步骤，因为获得的配方对于氧化是稳定的且可储存于空气中。因此本发明的方法的优选的实施例不包括脱氧步骤。本发明的另一实施例为包含本发明的组合物的容器。该容器可由有机聚合物制成。因为本发明的组合物对于大气中的氧气引起的氧化是不敏感的，因此可使用有机聚合物制成的容器，该容器对于氧气为透性的。由有机聚合物制成的容器(例如小瓶)为有利的，因为它们不破碎且更容易运输处理。优选地，该有机聚合物对于氧气为半透性的，优选该有机聚合物选自聚乙烯或聚丙烯。根据另一实施例，包含本发明的组合物的容器为一种由对于氧气不可渗透的材料(优选为玻璃材料)制成的容器。本发明的另一实施例为羟乙基淀粉，优选为上述的羟乙基淀粉，用于增加对乙酰氨基酚在水溶液中的溶解率的用途。优选地，该羟乙基淀粉用于溶解对乙酰氨基酚，优选在5至50°C的温度，更优选在15至40°C且特别优选在18至30°C。
实施例I.组合物Fl至F4制备本发明的四种不同的组合物(Fl至F4)，并测定羟乙基淀粉(HES)对于对乙酰氨基酚粉末(Fl至F4的每种中均相同)的溶解率的作用。在22°C测定溶解率。表I中涉及的组分的量为以重量百分比计(wt. -%)。表I :本发明的组合物Fl至F权利要求
1.一种液体可注射的组合物，包含 a)对乙酰氨基酚， b)羟乙基淀粉，和 c)至少一种等渗剂。
2.如权利要求I所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含缓冲剂，所述缓冲剂优选选自基于乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐及其混合物的缓冲剂。
3.如权利要求I或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物的pH值的范围为4至8，优选4. 5至6. 5，更优选为5. O至6. O。
4.如前述权利要求中至少一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为水性的。
5.如前述权利要求中至少一项所述的组合物，其特征在于，所述等渗剂为具有2至10个碳原子的脂族多羟基烷醇，优选选自甘露醇、果糖、葡萄糖、葡糖酸内酯、葡糖酸盐及其混合物。
6.如前述权利要求中至少一项所述的组合物，其特征在于，所述等渗剂为甘露醇。
7.—种药物组合物，包含至少一种前述权利要求中至少一项所述的液体可注射的组合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物用于预防和治疗疼痛和/或发热的用途。
9.一种用于生产如权利要求I至8中至少一项所述的组合物的方法，包括以下步骤 将对乙酰氨基酚在羟乙基淀粉存在下溶解于溶剂中。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶剂为水性溶剂，优选为水。
11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述对乙酰氨基酚在羟乙基淀粉存在下溶解，在5°C至50°C的温度进行，优选在15°C至40°C，更优选在18°C至30°C进行。
12.如权利要求9至11中至少一项所述的方法，所述方法不包括脱氧步骤。
13.一种包含如权利要求I至8中任一项所述的组合物的容器。
14.如权利要求13所述的容器，其特征在于，所述容器由有机聚合物或玻璃制成。
15.羟乙基淀粉用于增加对乙酰氨基酚在水溶液中的溶解率的用途。
全文摘要
本发明描述了一种液体可注射的组合物，该组合物包含对乙酰氨基酚，羟乙基淀粉和至少一种等渗剂。而且，本发明涉及一种用于预防和治疗疼痛和发热的药物组合物，该药物组合物包含所述可注射的组合物。而且，本发明涉及一种生产该组合物的方法以及包含所述液体可注射的组合物的容器。
文档编号A61K31/167GK102834090SQ201180018585
公开日2012年12月19日 申请日期2011年4月13日 优先权日2010年4月14日
发明者贝哈尔·胡安·吉尔, 加西亚·赫苏斯·伊格莱西亚斯 申请人:贝朗医疗有限公司