本发明属于医药化学抗病毒领域，具体涉及一类新型异喹啉类化合物或其立体异构体以及含有异喹啉类化合物或其立体异构体的药物组合物作为抗病毒药物的用途，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂(hbvsurfaceantigeninhibitors)和乙肝dna抑制剂(hbvdnaproductioninhibitors)的药物用于治疗和/或预防感染乙肝病毒的用途。
背景技术：
慢性乙型肝炎在全球大约有3.5亿感染，在2011年有78万人因为乙型肝炎死亡，其中中国的乙肝患者占全球的总数的三分之一，中国目前每年用于乙肝治疗的费用超过1000亿，是全球最大的乙肝药物市场。尽管乙肝疫苗已经广泛应用，中国的乙肝病人仍以每年平均250万人左右的速度迅速增长，美国的乙肝病人也以15.4％的速度快速增长。乙肝病毒的携带者大约有25％的病人转变为慢性乙肝，10-30％的慢性乙肝发展为肝硬化或肝癌。慢性乙肝是导致肝硬化的主要因素之一。
目前fda批准的治疗乙肝的药物有7个，他们分别是干扰素-α，聚乙二醇化干扰素-α，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定，阿德福韦酯和替诺福韦酯。taf已经完成三期临床，等待fda批准。所有的这些药物都不能有效的治愈乙肝，需要长期服药。干扰素类药物通过刺激人体的免疫系统抑制病毒的dna和rna，使用干扰素耐药性较少，有一定的乙肝表面抗原消失和血清转换，缺点是应答率低，需要注射和严重的副作用。拉米夫定和替比夫定容易产生耐药性，不能长期服用。例如服用拉米夫定在第一年有20％的病人产生耐药性，第二年有70％的病人产生耐药性。阿德福韦酯由于耐受性和不良反应逐渐退出一线药物。目前who推荐治疗乙肝的一线药物为替诺福韦酯(tdf)和恩替卡韦。特别是泰诺福韦酯在连续服用5年没有发现耐药性，并且病毒清除率达95％-100％，副作用小。所有这些核苷类药物都是通过抑制病毒dna的合成来降低乙肝病毒，对于病毒的rna没有作用。核苷类药物也不能治愈乙肝，只能压制乙肝病毒的复制。因此需要同时抑制病毒dna和rna的全新作用机理的药物治愈乙肝。最新开发的核心蛋白抑制剂可以同时抑制病毒的dna和rna，单独用药可以达到和恩替卡韦相似的治疗效果。其中nvr-3-778是一种有效的衣壳抑制剂，但是没有乙肝表面抗原(hbsag)消失的数据。从现有的数据分析，衣壳抑制剂也不能治愈乙肝，因为这类化合物不能有效的作用于乙肝的cccdna，也没有数据支持衣壳抑制剂可以缩短cccdna的半衰期，二期临床研究的衣壳抑制剂需要和核苷类药物或干扰素合用。
以治愈乙肝为目的的新药设计，新设计化合物的机理要求和干扰素一样，需要重新激活人体自身的免疫系统，依靠自身的免疫系统识别和清除感染的肝细胞，从而彻底治愈乙肝。慢性乙肝病人的肝细胞分泌的乙肝表面抗原和其他病毒抗原，通过信号转导系统，干扰免疫系统，阻断免疫细胞对病毒的识别和进一步限制其发挥抗病毒功能。另外持续和过多的乙肝表面抗原可以使免疫系统钝化，t-细胞缺失和进行功能损伤。乙肝表面抗原还可以直接压制免疫细胞对病毒的清除功能。基于以上的原因，开发针对抑制乙肝表面抗原分泌的药物可以有效的恢复免疫细胞的功能，减轻免疫系统的压力，使免疫系统识别并清除感染的肝细胞，达到直接治愈乙肝。
另外，乙肝表面抗原减少也是慢性乙肝好转的生物指标，乙肝表面抗原消失和血清转换表明乙肝已经功能性治愈。目前核苷类药物不能减少乙肝表面抗原，必需设计新的作用机理的药物，和强效的核苷类药物联用，同时有效的清除乙肝表面抗原和血液中的病毒dna，激活并恢复自身的免疫功能，从而最终可能治愈乙肝。
本发明提供了新型的异喹啉类化合物，合成的化合物有极强的抑制乙肝dna的活性，ec50低于1纳摩尔，并具有强效的抑制乙肝表面抗原的活性，ec50在10纳摩尔以下。新设计化合物的结构将阻断p450氧化的途径，提高化合物的生物利用度，降低化合物的毒性。这些高活性的化合物将和核苷类化合物联合用药，在临床上可能显著提高乙肝的治疗效果和治愈率。由此提出了下述发明。
技术实现要素：
本发明提供了一种异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用，所述的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，具有通式i，通式i的结构为：
通式i
其中：
(1)r1选自h、氘、c1-6烷基、氰基、卤素、羧基、酯基、c3-6环烷基、c4-7杂环烷基、卤代烷基或芳基；
(2)r2选自卤素、烷氧基、氘代烷氧基、烷基、环烷基、环烷基氧基、环杂烷基烷基、卤代烷基氧基、卤代环烷基、环烷基烷基或r2和r3以碳原子连接形成环；
(3)r3选自一个或多个结构单元组成的基团，这些结构单元包括烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羟基、卤素、环烷基、环杂烷基；
(4)r4选自氢、氘、卤素、氰基、酯基或烷基；
(5)r5，r5′独立的选自氢、氘、卤素、甲基、甲氧基或r5，r5′形成碳环或杂环；
(6)w选自(ch2)n，n为1-2、氧、硫、氨基；
(7)r6选自烷基、烷氧烷基、羟基烷基、卤代烷基或环烷基烷基；
(8)r7选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、酯基、羧基或氰基；
(9)r8选自氢、烷基、烷氧基烷基。
所述通式i的异喹啉类化合物或其立体异构体，r3可以选自羟基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基。
所述通式i的异喹啉类化合物或其立体异构体，除去活泼氢之外，其余所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。
所述的可药用盐选自有机酸盐和无机酸盐；有机酸盐包括柠檬酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、醋酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐；无机酸盐包括盐酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐。
本发明所述的一种药物组合物，含有治疗有效量的具有通式i的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶以及其他治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂，所述的药物组合物为片剂、胶囊、针剂或纳米制剂。
所述的含有异喹啉类化合物医药组合物，包含一种或几种治疗剂，其中治疗剂独立选自以下组成的群：核苷类药物、利巴韦林、干扰素、hbv衣壳抑制剂(capsidinhibitor)、cccdna形成抑制剂、cccdna表观遗传修饰剂或乙肝rnai药物；
选自如下的(1)-(3)项中的至少一种用途：
(1)所述的异喹啉类化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶或含有异喹啉类化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物的用途，其中病毒感染包括hbv或hdv感染。
(2)所述的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或含有异喹啉类化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防乙肝和乙肝病毒感染的药物中的应用。
(3)一种治疗和预防hbv的方法，所述的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、结晶或含有异喹啉类化合物的药物组合物在制备用于乙肝表面抗原抑制剂(hbvsurfaceantigeninhibitors)和乙肝dna抑制剂(hbvdnaproductioninhibitors)药物中的应用。
异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，所述的具有通式i所示化合物、其立体异构体或可药用盐包括以下结构：
本发明还提供一种药物组合物，含治疗有效量的本发明所述的异喹啉类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶。
上述药物中还可以添加一种或多种药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
以本发明化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
本发明还提供所述的异喹啉类化合物在制备预防或治疗病毒感染疾病中的用途，优选其中病毒感染疾病为hbv或hdv病毒感染的疾病。
本发明的药物组合物组成可以由下配比构成：
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合例如外消旋体，或者所有其它立体异构体的混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选1-20个碳原子以下的烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2，2，-甲基丁基和2，3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。术语“c1-20烷基”是指含有1-20个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。烷基包括取代的和没有取代的烷基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代。
术语“环烷基”指饱和和/或部分不饱和单环或多环环烃基。单环可包括3-10个碳原子。单环环烷烃基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基包括无取代基和含有取代基。取代基选自一个或多个取代基团，包括但不仅限于以下基团，独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、氨基、酰胺基、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基。
术语“芳基”指6-10元全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，奈基，联苯基等。芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“杂芳基”指包含1-10个杂原子的杂芳香体系的基团。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、1，2，3-噻二唑，噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、引哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3，4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“氘”是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集的氘取代。
术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1hnmr或ms所确定。
下面结合具体实施例，对本发明做进一步的说明：
反应图解1
实施例1：10氯-1-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸(9)
修改步骤1：4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基丙氧基)苯(2)的合成
1-溴-2-甲氧基丙烷(49.8g，325.4mmol)滴加到5-溴-2-氯苯酚(22.5g，108.4mmol)和无水碳酸钾(45g，325.6mmol)的dmf(30ml)悬浮液中，室温搅拌过夜，倾入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色的油状液体，27g，89％。esi-ms：[m+h]+：278.9。
修改步骤2：1-(4-氯-3-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-酮(3)
向thf(180ml)加入化合物2(21.0g，75.1mmol)，pd2(dba)3(1.38g，1.5mmol)，xantphos(1.74g，3.0mmol)，叔丁醇钠(13.0g，135.2mmol)，接着抽真空和充氮气三次，加入3-甲基丁-2-酮(9.73g，112.9mmol)，氮气下反应液在50℃加热4-6小时，冷却，硅藻土过滤，浓缩，得到16g，74.8％。不纯化，直接进行下一步反应。esi-ms：[m+h]+：285.1。
修改步骤3：1-(4-氯-3-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-胺(4)
氰基硼氢化钠(7.23g，115.0mmol)分批加入冰浴的化合物3(15.5g，54.4mmol)和醋酸铵(66g，856.2mmol)的甲醇(160ml)，反应液升至室温，搅拌过夜，倾入饱和碳酸氢钠的水中，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到14g粗品，90％。不经纯化，直接进行下一步反应。esi-ms：[m+h]+：286.1。
步骤4：n-(1-(4-氯-3-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺(5)
化合物4(13g，45.4mmol)加入甲酸(8.8g，191.1mmol)和1.4-二氧六环(100ml)，在90℃反应过夜，浓缩，得到13.1g粗品，91％。化合物5不经纯化，直接进行下一步反应。esi-ms：[m+h]+：314.1。
xiuga步骤5：7-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(6)的合成
三氯氧磷(4.8ml，51，5mmol)滴加到化合物5(13g，41.4mmol)的乙腈溶液(120ml)，接着反应液加热至90℃，反应2小时，浓缩，残余物重新溶解到乙腈中，冰浴下加入氨水至碱性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到11g，89.7％。esi-ms：[m+h]+：296.1。不经纯化，直接进行下一步反应。
xiugai步骤6：10-氯-1-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代1，6，7，11b四氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯(7)的合成
化合物6(10g，33.8mmol)，2-(乙氧基亚甲基)-4-氟-3-氧代丁酸乙酯(21.7g，106.2mmol)的乙醇(100ml)溶液中加热100℃，反应过夜，浓缩，简单纯化得到化合物7，8.5g，55％。直接进行下一步的反应。esi-ms：[m+h]+：454.1。
修改步骤7：10-氯-1-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯(8)的合成
化合物7(7g，15.4mmol)和对氯苯醌(3.82g，15.5mmol)溶解在dme(65ml)，加热到70℃，在氮气下反应3小时，倾倒入水中，二氯甲烷萃取，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入乙酸乙酯，析出的固体过滤，得到3.5g化合物8，淡黄色固体。滤液浓缩，得到另一部分化合物8，深色的油状液体，2.3g，83％。esi-ms：[m+h]+：452.1。
xiugai步骤8：10-氯-1-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸(9)的合成
化合物8(2.0g，4.4mmol)溶解到甲醇(32ml)和水(8ml)中，单水氢氧化锂(755mg，18.0mmol)加入反应液，搅拌3小时，加入二氯甲烷和1nhcl，使ph值为2-3，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇/乙醚的混合液洗涤，得到黄色的固体，1.5g，80％。esi-ms：[m+h]+：424.1。
反应图解2
实施例2：10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-1-甲基-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸(12)
步骤1：10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-1-甲基-2-氧代-1，6，7，11b四氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯(10)的合成
化合物6(5g，16.9mmol)，(e)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(10.6g，52.9mmol)的乙醇(50ml)溶液中加热100℃，反应过夜，浓缩，简单纯化得到化合物10，3.7g，48％。直接进行下一步的反应。esi-ms：[m+h]+：450.2。
步骤2：10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-1-甲基-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯(11)的合成
化合物10(3g，6.6mmol)和对氯苯醌(1.63g，6.6mmol)溶解在dme(20ml)，加热到70℃，在氮气下反应3小时，倾倒入水中，二氯甲烷萃取，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化，得到2.5g淡黄色固体化合物11，83.8％。esi-ms：[m+h]+：448.1。
步骤3：10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-1-甲基-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸(12)的合成
化合物11(1.0g，2.2mmol)溶解到甲醇(16ml)和水(4ml)中，单水氢氧化锂(277mg，6.6mmol)加入反应液，搅拌3小时，加入二氯甲烷和1nhcl，使ph值为2-3，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇/乙醚的混合液洗涤，得到黄色的固体，0.65g，69％。esi-ms：[m+h]+：420.1。
反应图解3
实施例3：10-氯-1-氰基-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸(17)
步骤1：10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代1，6，7，11b四氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯(13)的合成
化合物6(3g，10.1mmol)，(e)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(5.94g，31.9mmol)的乙醇(30ml)溶液中加热100℃，反应过夜，浓缩，简单纯化得到化合物13，2.23g，50.4％。直接进行下一步的反应。esi-ms：[m+h]+：436.1。
步骤2：10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯(14)的合成
化合物13(2.0g，4.5mmol)和氯苯醌(1.16g，4.7mmol)溶解在dme(15ml)，加热到70℃，在氮气下反应3小时，倾倒入水中，二氯甲烷萃取，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化，得到化合物14，1.6g，80％。esi-ms：[m+h]+：434.1。
步骤3：1-溴-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯(15)的合成
化合物14(1.5g，3.4mmol)溶解到二氯甲烷(15ml)中，加入nbs(0.2g，3.5mmol)，加热到30-40℃，反应4-5小时，倾倒冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用硫代硫酸钠和碳酸氢钠的溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到15，1.1g，62％。不需纯化，直接进行下一步反应。esi-ms：[m+h]+：512.0。
步骤4：10-氯-1-氰基-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯(16)的合成
在氮气下，化合物15(1.0g，1.9mmol)，氰化亚铜(0.36g，4.0mmol)，碘化亚铜(0.12g，0.66mmol)的n，n-二甲基甲酰胺的悬浊液加热到130-140℃，反应6小时，冷至室温，硅藻土过滤，并用n，n-二甲基甲酰胺(4mlx2)洗涤，浓缩，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物16，0.73g，81.6％。不需进一步纯化，直接进行下一步反应。esi-ms：[m+h]+：459.1。
步骤5：10-氯-1-氰基-6-异丙基-9-(2-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢-2h-吡啶并[2，1-α]异喹啉-3-羧酸(17)的合成
化合物16(0.5g，1.0mmol)溶解到甲醇(8ml)和水(2ml)中，单水氢氧化锂(188mg，4.5mmol)加入反应液，搅拌3小时，加入二氯甲烷和1nhcl，使ph值为2-3，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇/乙醚的混合液洗涤，得到黄色的固体，0.35g，0.74％。esi-ms：[m+h]+：431.1。