一种苯乙醇胺A的合成方法与流程

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种苯乙醇胺a的合成方法。

背景技术：

苯乙醇胺a是phenylethanolaminea的中文名。苯乙醇胺a的学名是{1-(4-methoxyphenyl)-2-((4-(4-nitrophenyl)butan-2-yl)amino)ethanol}，其分子结构式如下：

苯乙醇胺a，又称“克伦巴胺”，用作瘦肉精。近年来，不法分子通过非法添加苯乙醇胺a，来提高猪肉的瘦肉率，减少脂肪含量。经过多起食用含有苯乙醇胺a的猪肉中毒的事件后，农业部第1519号公告中详细提出“禁止在和动物饮水中使用的物质”。四川省工作总站还研制了《中苯乙醇胺a的测定高效液相色谱-串联质谱法》和《中苯乙醇胺a的测定高效液相色谱法》等检测方法标准，已分别由农业部1486号公告和四川省地方标准发布并实施。随后不同检测方法，如，酶联免疫吸附分析法(elisa)、超高液相色谱-串联质谱法和胶体金快速检测方法相继研发出来。由于苯乙醇胺a的标准品需要从国外购买，且价格昂贵，为了满足国内科研单位能够开展相关检测方法建立、标准制定、毒性和代谢过程测定的需求，需要提供一种快速高效的苯乙醇胺a的合成方法。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种制备苯乙醇胺a的方法。

本发明所提供的制备苯乙醇胺a的方法，包括下述步骤：

1)使对甲氧基苯乙酮在hbr/dmso体系中进行反应，得到苯乙酮醛一水合物和苯乙酮醛；

2)将步骤1)得到的苯乙酮醛一水合物和苯乙酮醛苯乙酮醛与4-(4-硝基苯基)丁烷-2-胺进行双分子取代反应，然后用硼氢化钾或硼氢化钠对反应得到的中间产物进行还原反应，得到苯乙醇胺a。

上述方法步骤1)中，将对甲氧基苯乙酮的羰基邻位的甲基进行取代，得到苯乙酮醛一水合物和苯乙酮醛，这两种物质处于一种动态平衡。

所述hbr和dmso的体积比为1：(0.5-3)，具体可为1：1。所述反应的条件为：在50-80℃下加热回流10-20小时，具体条件为：在60℃下加热回流16h。

上述方法步骤1)还包括下述步骤：所述反应完毕后加入乙酸乙酯溶剂，并用纯净水清洗三次，以除去多余的二甲基亚砜(dmso)，保留有机相，并加入无水硫酸镁干燥。

上述方法步骤2)中，所述双分子取代反应在溶剂中进行，所述溶剂可为氯仿。

所述苯乙酮醛与4-(4-硝基苯基)丁烷-2-胺的摩尔比为1.0-0.8：1.0-1.2。

所述双分子取代反应的反应条件为：在0-40℃下反应2-10小时，具体可为在30℃下反应3h。

所述硼氢化钾或所述硼氢化钠与4-(4-硝基苯基)丁烷-2-胺的摩尔比为2～5：1。

所述还原反应的反应条件为：在20-50℃下反应5-20小时，具体可为在30℃下反应12h。

上述方法步骤2)还包括下述步骤：所述还原反应结束后，将反应混合物用乙酸进行淬灭，用nahco3粉末将ph值调节至8.0，然后进行浓缩，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用干燥，浓缩，经过常压柱层析。

本发明的方法缩短了反应步骤，并且反应简单，得到较高产率的苯乙醇胺a。

附图说明

图1为本发明合成苯乙醇胺a的反应流程图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、制备苯乙醇胺a

原料4-甲氧基苯乙酮是采用市售的药品，纯度在98％以上。

原料4-4(硝基苯基)丁烷胺的合成：

(1)式1所示化合物的合成

将乙酰乙酸乙酯和对硝基苄基溴按照当量比(1.2：1)加入到乙醇钠(1.2当量)的乙醇溶液，剧烈搅拌，加热至50℃，回流5小时后，停止反应。静置冷却后，用旋转蒸发仪出去乙醇，然后加入一定量的乙酸乙酯和水，用常压分液漏斗分离得到有机相，有机相再用饱和食盐水洗涤3次，有机相用三角烧瓶收集，加入无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪浓缩后，得到的浓缩液主要成分为式1所示化合物。

(2)式2所示化合物的合成

将以上反应得到的浓缩液加入到5m的乙酸溶液中，油浴加热至110℃后，保持温度24小时，期间有气泡冒出。反应完毕后，停止反应，反应冷却至室温，加入饱和的na2co3溶液，除去多余的乙酸，调节ph值至碱性(ph>10)。最后加入乙酸乙酯在常压分液漏斗萃取三次，收集有机相于三角烧瓶中，加入无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪浓缩后，得到粗样品，经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1，体积比)纯化得到式2所示化合物，以上两步反应的总产量为50％。

(3)式3所示化合物(4-4(硝基苯基)丁烷胺)的合成

将得到的式2所示化合物与甲酰胺加入到圆底烧瓶中，放入油浴加热至130℃，溶液缓慢变为棕色，加热5h后，加入碳酸钠调节ph值至碱性(ph>10)，然后加入乙酸乙酯和饱和的食盐水，用乙酸乙酯反复萃取棕色产物。将得到的棕色产物加入到装有浓盐酸的圆底烧瓶中，加热至110℃回流1小时后，用乙酸乙酯洗涤水相，保留水相，将水相的ph值调节至碱性(ph>10)，然后再加入乙酸乙酯用分液漏斗对水相进行洗涤3次，加入无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪浓缩后，得到粗样品。最终放置通风处，晾干得到4-4(硝基苯基)丁烷胺，产率为70％。

苯乙醇胺a的具体合成方法如下：

1)以200ml二甲基亚砜和200ml氢溴酸为反应溶剂，加入4-甲氧基苯乙酮(3.0eq.,35.4g)，在60℃下加热回流16h，反应完毕后加入乙酸乙酯溶剂，并用纯净水清洗三次，以除去多余的二甲基亚砜(dmso)，保留有机相，并加入无水硫酸镁干燥，蒸干待下一步反应。

2)向上述蒸干后的样品中加入200ml的氯仿和原料4-4(硝基苯基)丁烷胺(1.0eq.,10g)，并于30℃下反应3h，之后加入硼氢化钾(4.5eq.,12.5g)30℃下还原12h，反应混合物用乙酸进行淬灭后，用nahco3粉末将ph值调节至8.0，然后用旋转蒸发仪进行浓缩，加入饱和食盐水(200ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取三次，合并萃取液，用mgso4干燥，浓缩，经过常压柱层析(丙酮/二氯甲烷，1:3v/v)最终得到苯乙醇胺a白色固体6.0g，产率为80％。经核磁和质谱鉴定可知，所得产物确为目标产物苯乙醇胺a。