一种取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法与流程

本发明涉及一种取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法。

背景技术：

取代2-吲哚酮是一种特殊的芳杂环结构，也是构建许多具有生物活性生物碱和药用活性化合物的核心。其中，取代的取代2-吲哚酮类化合物扮演了十分重要的作用，此类化合物具有良好的生物活性，如消炎、抗菌、抗肿瘤被广泛应用于医药、农药领域。1996年英国Smith Kline-Beecham公司开发的早期帕金森病治疗药物盐酸罗匹尼罗(Requip)，是一种强效的选择性非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，从而改善运动迟缓、僵直和震颤及抑郁情绪，提高患者的日常生活能力；也可减轻长期使用左旋多巴而产生的并发症。随着更多的取代2-吲哚酮类药物开始进入临床研究及上市，吲哚酮类化合物的开发以及合成也将将具有更重要的意义。

目前，取代2-吲哚酮类化合物的合成方法主要分为两类，一类是以非吲哚前体(Eur.J.Med.Chem.,2016,118(1),34；Eur.J.Med.Chem.,2014,85(1),268；TetrahedronLett.,2015,56(46),6370；Org.Biomol.Chem.,2016,14(44),10511)通过环化来构建吲哚酮的衍生物；另一类是以吲哚类化合物(Pol.J.Chem.Tech.,2013,15(2),107；AsianJ.Chem.,2013,25(8),4311；Synthesis.1979,04,276-277)为原料通过各类反应来合成得到。这些方法通常具有缺点，例如有限的底物范围，特别是要求在3位和5位有取代基，否则会在这些位置上上卤素。因此，开发将吲哚直接转化为相应的取代2-吲哚酮类化合物实用且有效的方法，具有很高的实用价值。

本发明首次将环状高碘试剂化合物Ⅰ应用到吲哚衍生物的直接氧化中，高效制备取代2-吲哚酮类化合物。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种高效的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法高效、直接合成取代2-吲哚酮的方法。

所述的一种取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于室温下往反应容器中加入有机溶剂和水，再加入式(Ⅰ)所示的高碘试剂，升温至40～160℃后加入式(Ⅱ)所示的吲哚底物，保温反应1～8小时，反应结束后将反应容器冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再萃取分离得到式(Ⅲ)所示的产物取代2-吲哚酮。

式中，X选自氟、氯、三氟甲基、三乙酰基或乙酰氧基，Y、Z分别选自羰基或二甲基，R¹为氢原子、烷基或芳基，R²为氢原子、烷基或芳基，R³为氢原子、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基。

所述的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于有机溶剂为1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷，乙酸乙酯或丙酮中的任意一种，优选为1，4-二氧六环。

所述的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于有机溶剂与水的体积比为1：1～20，优选为1：5。

所述的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于反应温度为40～160℃，优选为140℃。

所述的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于式(Ⅰ)所示的高碘试剂为1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮、1-氯-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮、1-氟-1,3-二氢-3,3-二甲基-1,2-苯碘醇、1-氯-1,3-二氢-3,3-二甲基-1,2-苯碘醇、1-三氟甲基-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮或(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮中的任意一种，优选为1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮。

所述的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于式(Ⅰ)所示的高碘试剂的摩尔当量为0.8～1.5，优选为1.1。

通过采用上述合成路线，与现有合成路线相比，本发明的有益效果如下：本发明可以在中性条件下直接从吲哚底物与高碘试剂反应合成取代2-吲哚酮，该合成方法采用的吲哚底物普适性好，其操作简单，反应选择性好、收率高等优点，是一种具有良好应用前景的取代2-吲哚酮的高效制备方法。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的合成方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1以1-甲基吲哚为底物合成1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL的1，4-二氧六环，再加入2mL的水，搅拌混匀，称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入N-甲基吲哚(78mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时，TLC点板显示原料反应完全。将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥，有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到黄色固体N-甲基-2吲哚酮79mg，收率为90％。熔点：82-83℃(分解)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29–7.20(m,2H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),3.51(s,2H),3.20(s,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ175.0,145.1,127.8,124.4,124.2,122.3,108.0,35.7,26.1.ESI-MS m/z148.1[M+H]⁺.

实施例2以1-甲基吲哚为底物合成1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀，称量1-氯-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(187mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入N-甲基吲哚(78mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时，TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到黄色固体N-甲基-2吲哚酮55mg，收率为62％。

实施例3以1-甲基吲哚为底物合成1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入2mL四氢呋喃，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氯-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(187mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于40℃油浴中，加入N-甲基吲哚(78mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于40℃油浴中反应8小时，TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到黄色固体N-甲基-2吲哚酮24mg，收率为27％。

实施例4以1-甲基吲哚为底物合成1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入2mL的乙腈，再加入2mL的水，搅拌混匀。称量1-氟-1,3-二氢-3,3-二甲基-1,2-苯碘醇(185mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于40℃油浴中，加入N-甲基吲哚(78mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于40℃油浴中反应8小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到黄色固体N-甲基-2吲哚酮25mg，收率为27％。

实施例5以1-甲基吲哚为底物合成1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入0.1mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氯-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(187mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入N-甲基吲哚(78mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到黄色固体N-甲基-2吲哚酮49mg，收率为56％。

实施例6以1-甲基吲哚为底物合成1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入1mL的1，4-二氧六环，再加入1mL的水，搅拌混匀。称量1-氯-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(136mg，0.48mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于60℃油浴中，加入N-甲基吲哚(78mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于60℃油浴中反应1.3小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到黄色固体N-甲基-2吲哚酮23mg，收率为26％。

实施例7以1-甲基吲哚为底物合成1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入1mL1，4-二氧六环，再加入1mL水，搅拌混匀。称量1-氯-1,3-二氢-3,3-二甲基-1,2-苯碘醇(266mg，0.9mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于40℃油浴中，加入N-甲基吲哚(78mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于40℃油浴中反应8小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到黄色固体N-甲基-2吲哚酮24mg，收率为27％。

实施例8以1-甲基吲哚为底物合成1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入1mL1，4-二氧六环，再加入1mL水，搅拌混匀。称量1-三氟甲基-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(152mg，0.48mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于60℃油浴中，加入N-甲基吲哚(78mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于60℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到黄色固体N-甲基-2吲哚酮45mg，收率为51％。

实施例9以1-乙基吲哚为底物合成1-乙基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入N-乙基吲哚(87mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到无色固体N-乙基-2吲哚酮71mg，收率为73％。熔点：92-93℃(分解)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.35–7.22(m,2H),7.05(d,J＝0.9Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),3.79(q,J＝7.2Hz,2H),3.53(s,2H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.32–7.21(m,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),3.77(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(s,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ174.7,144.2,127.8,124.7,124.4,122.1,108.1,35.8,34.6,12.6.ESI-MS m/z162.1[M+H]⁺.

实施例10以1-苯基吲哚为底物合成1-苯基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入N-苯基吲哚(116mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到无色固体N-苯基-2吲哚酮76mg，收率为61％。熔点：120-121℃(分解)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.56–7.50(m,2H),7.43–7.39(m,3H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),3.72(s,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ174.5,145.3,134.5,129.7,128.1,127.8,126.7,124.6,124.3,122.8,109.4,36.1.ESI-MS m/z210.2[M+H]⁺.

实施例11以1-苄基吲哚为底物合成1-苄基-1,3-二氢吲哚-2-酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入N-苄基吲哚(124mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到无色固体N-苄基-2吲哚酮41mg，收率为31％。熔点：67-68℃(分解)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.31(d,J＝4.4Hz,4H),7.25(d,J＝7.4Hz,2H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),4.92(s,2H),3.62(s,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ175.1,144.3,135.9,128.8,127.8,127.6,127.4,124.5,124.4,122.4,109.1,43.7,35.8.ESI-MS m/z224.3[M+H]⁺.

实施例12以3-甲基-N-甲基吲哚为底物合成3-甲基-N-甲基-取代2-吲哚酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入3-甲基-N-甲基吲哚(87mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到白色固体3-甲基-N-甲基-取代2-吲哚酮84mg，收率为87％。熔点：54-55℃(分解)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.29–7.23(m,2H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.43(q,J＝7.6Hz,1H),3.21(s,3H),1.48(d,J＝8.0Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ178.6,143.9,130.6,127.8,123.4,122.3,107.9,40.5,26.1,15.3.ESI-MS m/z184.2[M+Na]⁺.

实施例13以5-甲氧基-N-甲基吲哚为底物合成5-甲氧基-N-甲基-取代2-吲哚酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入5-甲氧基-N-甲基吲哚(97mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到墨绿色固体5-甲氧基-N-甲基-取代2-吲哚酮78mg，收率为74％。熔点：97-98℃(分解)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.86(s,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.50(s,2H),3.18(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ174.7,155.8,138.8,125.8,112.1,111.9,108.2,55.8,36.1,26.2.ESI-MS m/z 178.2[M+H]⁺.

实施例14以5-硝基吲哚为底物合成5-硝基-取代2-吲哚酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入5-硝基吲哚(97mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到粉色固体5-硝基-取代2-吲哚酮86mg，收率为81％。熔点：239-240℃(分解)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.04(br,1H),8.15(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),8.12–8.06(m,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),3.63(s,2H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ176.6,150.3,141.7,127.0,124.9,120.0,108.9,35.6.ESI-MS m/z177.0[M-H]^-.

实施例15以5-溴-N-甲基吲哚为底物合成5-溴-N-甲基-取代2-吲哚酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入5-溴-N-甲基吲哚(121mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到淡粉色固体5-溴-N-甲基-取代2-吲哚酮124mg，收率为91％。熔点：171-172℃(分解)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝9.3Hz,1H),7.31(s,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),3.47(s,2H),3.15(s,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ174.2,144.1,130.6,127.3,126.3,114.8,109.3,35.4,26.1.ESI-MS m/z244.9[M+NH₄]⁺.

实施例16以5-氰基-N-甲基吲哚为底物合成5-氰基-N-甲基-取代2-吲哚酮

室温下往50mL反应管中加入0.4mL1，4-二氧六环，再加入2mL水，搅拌混匀。称量1-氟-1,2-苯碘醇-3-(1H)-酮(175mg，0.66mmol)加入到反应管中搅拌1min，后将反应管置于140℃油浴中，加入5-氰基-N-甲基吲哚(94mg，0.6mmol)，并加上内置冷凝管，于140℃油浴中反应5小时。TLC点板显示原料反应完全，将反应管拿出油浴，冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层之后用无水硫酸钠干燥。有机层旋蒸浓缩，通过柱层析分离得到淡粉色固体5-氰基-N-甲基-取代2-吲哚酮92mg，收率为89％。熔点：200-201℃(分解)；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.75(d,J＝9.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),3.61(s,2H),3.14(s,3H)；¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ174.4,149.1,133.1,127.2,126.1,119.5,109.0,103.6,34.7,26.1.ESI-MS m/z173.2[M+H]⁺.

本发明得到的取代2-吲哚酮类化合物具有良好的生物活性，如消炎、抗菌、抗肿瘤被广泛应用于医药、农药领域。