一种格列喹酮晶体、其制备方法及含有此晶体的药物与流程

本发明属于药物化学领域，尤其是涉及一种格列喹酮晶体、其制备方法及含有此晶体的药物。

背景技术：

格列喹酮，化学名：1-环己基-3-[[9-[2-(3，4双氢-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，3-双氧基-2-(1H)-异喹啉基)-乙基]苯基]磺酰基]脲。其结构式如下式：

格列喹酮系第二代口服磺脲类降糖药，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。口服本品2～2.5小时后达最高血药浓度，很快即被完全吸收。血浆半衰期为1.5小时，代谢完全，其代谢产物不具有降血糖作用，代谢产物绝大部分经胆道消化系统排泄。

现有技术中只有记载无定型状态格列喹酮的相关文献，以及无定型状态格列喹酮化合物的制备方法，没有关于格列喹酮晶型的研究。现有技术中制备格列喹酮的方法得到的格列喹酮纯度不高，且无定型状态的格列喹酮粉末储存过程中稳定性较差，安全性不高。

技术实现要素：

本发明要解决的问题是提供一种格列喹酮晶体、其制备方法及含有此晶体的药物，重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种格列喹酮晶体，格列喹酮晶体为A晶型、B晶型或C晶型，使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.20°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，A晶型的图谱在10.60°、14.00°、16.10°、18.98°、20.24°和21.46°处显示衍射峰，B晶型的图谱在10.60°、14.00°、15.30°、16.10°、16.54°、17.54°、18.53°、18.98°、19.33°、20.24°、21.46°、23.24°和25.35°处显示衍射峰，C晶型的图谱在10.70°、15.24°、18.48°、23.24°和24.74°处显示衍射峰。

技术方案中，优选的，B晶型的图谱还在14.48°、24.17°和24.62°处显示衍射峰。

本发明的另一目的是提供制备上述格列喹酮晶体的方法，包括：将格列喹酮粗品溶入溶剂中，然后析晶得到格列喹酮晶体。

技术方案中，优选的，格列喹酮晶体为A晶型，溶解格列喹酮粗品的溶剂为乙腈。

技术方案中，优选的，格列喹酮晶体为B晶型，溶解格列喹酮粗品的溶剂为乙酸乙酯、异丙醚、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种的混合。

技术方案中，优选的，格列喹酮晶体为C晶型，溶解格列喹酮粗品的溶剂为乙醇。

技术方案中，优选的，析晶过程中的温度为-10-25℃，优选的，析晶过程中的温度为-5-15℃，更优选的，析晶过程中的温度为0-5℃。

技术方案中，优选的，在加热回流下溶解格列喹酮粗品。

技术方案中，优选的，析晶时间为3-8小时，优选的，析晶时间为3～5小时，更优选的，析晶时间为4小时。

本发明的又一目的是提供含有上述格列喹酮晶体的药物，药物中含有上述格列喹酮晶体和药学上可接受的药用辅料。

本发明创造首次公开了格列喹酮的晶体结构，格列喹酮晶体与现有无定型状态的格列喹酮化合物相比，溶解性更好，储存过程中的稳定性更高，使用上述方法可制备得到纯度很高的格列喹酮晶体，异喹啉物不超过0.6％，且重复性好、操作简便、产物收率高，适合工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例一、二、三、四中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD图谱。

图2是本发明实施例一、二、三、四中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD数据。

图3是本发明实施例五中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD图谱。

图4是本发明实施例五中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD数据。

图5是本发明实施例六中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD图谱。

图6是本发明实施例六中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD数据。

图7是本发明实施例七中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD图谱。

图8是本发明实施例七中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD数据。

图9是本发明实施例八中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD图谱。

图10是本发明实施例八中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD数据。

图11是本发明实施例九中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD图谱。

图12是本发明实施例九中制备得到的格列喹酮晶体的XRPD数据。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步介绍：

以下制备过程中使用的格列喹酮粗品均为市售的格列喹酮化合物，XRPD图谱均使用粉末X射线衍射仪测试得到，格列喹酮化合物的纯度数据由HPLC分析得到，现有文献中有很多种公开的HPLC分析格列喹酮纯度的方法。

实施例一

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮粗品加入三口瓶中，加入20g乙腈，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙腈至完全溶解(约再加入23g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0-5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50-60℃鼓风干燥6-8小时，得类白色固体9.1g，收率91％，格列喹酮晶型纯度为98.5％，异喹啉物不超过0.6％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为A晶型，其图谱在2θ为10.58°、13.88°、16.20°、18.94°、20.20°和21.32°处显示衍射峰。

实施例二

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮加入三口瓶中，加入20g乙腈，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙腈至完全溶解(约再加入23g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶6小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体9.0g，收率90％，格列喹酮晶型纯度为98.3％，异喹啉物不超过0.6％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为A晶型，其图谱在2θ为10.58°、13.88°、16.20°、18.94°、20.20°和21.32°处显示衍射峰。

实施例三

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮加入三口瓶中，加入20g乙腈，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙腈至完全溶解(约再加入23g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱60～70℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体9.1g，收率91％，格列喹酮晶型纯度为98.2％，异喹啉物不超过0.6％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为A晶型，其图谱在2θ为10.58°、13.88°、16.20°、18.94°、20.20°和21.32°处显示衍射峰。

实施例四

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮加入三口瓶中，加入20g乙腈，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙腈至完全溶解(约再加入23g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至20～25℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～70℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体8.9g，收率89％，格列喹酮晶型纯度为98.4％，异喹啉物不超过0.61％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为A晶型，其图谱在2θ为10.58°、13.88°、16.20°、18.94°、20.20°和21.32°处显示衍射峰。

实施例五

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮加入三口瓶中，加入20g乙酸乙酯，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙酸乙酯至完全溶解(约再加入38g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体7.2g，收率72％，格列喹酮晶型纯度为98.7％，异喹啉物不超过0.6％，图3为其XRPD图，图4为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为B晶型，其图谱在2θ为10.52°、13.98°、15.30°、16.24°、16.55°、17.54°、18.48°、18.98°、19.32°、20.24°、21.46°、23.24°、25.38°处显示强的衍射峰，并在14.44°、24.16°、24.64°处显示较强的衍射峰。

实施例六

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮加入三口瓶中，加入20g异丙醚，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加异丙醚至完全溶解(约再加入15g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体7.5g，收率75％，格列喹酮晶型纯度为98.6％，异喹啉物不超过0.6％，图5为其XRPD图，图6为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为B晶型，其图谱在10.70°、14.06°、15.40°、15.90°、16.54°、17.62°、18.56°、19.08°、19.4°、20.32°、21.54°、23.32°、25.46°处显示强衍射峰，并在14.62°、24.22°、24.70°处显示较强的衍射峰。

实施例七

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮加入三口瓶中，加入20g二氯甲烷，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加二氯甲烷至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体8.1g，收率81％，格列喹酮晶型纯度为98.5％，异喹啉物不超过0.6％，图7为其XRPD图，图8为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为B晶型，其图谱在10.52°、13.88°、15.20°、15.88°、16.48°、17.42°、18.58°、18.85°、19.24°、20.12°、21.34°、23.12°、25.26°处显示强的衍射峰，并在14.36°、24.10°、24.52°处显示较强的衍射峰。

实施例八

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮加入三口瓶中，加入20g四氢呋喃，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加四氢呋喃至完全溶解(约再加入30g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体6.7g，收率67％，格列喹酮晶型纯度为98.8％，异喹啉物不超过0.5％，图9为其XRPD图，图10为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为B晶型，其图谱在10.64、14.00、15.32、16.26、16.58、17.59、18.50、19.02、19.34、20.26、21.48、23.26、25.30处显示强的衍射峰，并在14.48、24.18、24.66处显示较强的衍射峰。

实施例九

本实施例所采用的制备格列喹酮晶体的方法如下：

取10g格列喹酮加入三口瓶中，加入20g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入15g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体4.5g，收率45％，格列喹酮晶型纯度为98.5％，异喹啉物不超过0.6％，图11为其XRPD图，图12为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的格列喹酮晶型为C晶型，其图谱在在10.70、15.24、18.48、23.24、24.74处显示强的衍射峰。

以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。