本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种喹啉衍生物的制备方法。
背景技术：
喹啉及其衍生物是一类重要的杂环化合物，喹啉骨架存在于许多有着重要药理和生物活性天然产物中。
2-氨基甲酰基喹啉-N-氧化物具有多种生物活性，如抗利什曼虫、生物拮抗、抗疟和抗微生物活性。目前有报道用钯催化异喹啉和甲酰胺进行氨基甲酰化反应，但是只生成了2种2-氨基甲酰基喹啉，此方法用的催化剂钯成本较高，反应底物异喹啉较我们的底物喹啉活性高，更易进行反应，但得率较低，分别为54％和60％，并且需要较长的反应时间，分别为40h和24h。
2-氨基喹啉也具有多种生物活性如抗疟疾、抗菌、蛋白酶抑制剂、抗诱导突变，以及抗肿瘤、抗癌、抗氧化的性质。2-氨基喹啉目前普遍采用胺进行氨化反应，目前尚无报道用甲酰胺作为氨化试剂。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种喹啉衍生物的制备方法，使用亚铜盐催化，成本低，催化活性高，产物得率高。
本发明提出的一种喹啉衍生物的制备方法，使用亚铜盐催化喹啉-N-氧化物，然后进行氨基甲酰化或氨基化反应；
其中，氨基甲酰化的反应方程式为：
R1为－CH3、－OCH3、－F、－Cl、－Br、－CO2CH3或－Ph；
氨基甲酰化反应的条件为：喹啉-N-氧化物0.2mol，N-甲基甲酰胺2mol，CuBr 0.02mol，2,9-二甲基-1，10-菲啰啉0.02mol，TBHP 0.4mol，DMSO 1mL，室温反应3h；
其中，氨基化的反应方程式为：
R1为－OCH3、－CH3、－OCH3、－Cl、或－Br；
N,N-二取代甲酰胺为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或吗啉甲酰胺；
氨基化的反应条件为：喹啉-N-氧化物0.2mol，N,N-二取代甲酰胺2mol，CuI 0.02mol，脯氨酸0.02mol，TBHP 0.4mol，CH2Cl2 1mL，室温反应3h。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：本发明的反应催化剂价格低廉，能够对活性较低的喹啉-N-氧化物进行氨基甲酰化反应，反应简单易行，且得率能到克级；喹啉-N-氧化物与N,N-双取代甲酰胺能发生氨基化反应，拓宽了喹啉-N-氧化物的氨基化反应方法。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
氨基甲酰化反应
以喹啉-N-氧化物(6a)与N-甲基甲酰胺(7a)作为反应模板，对反应条件进行优化，包括配体、催化剂、氧化剂、反应溶剂和反应温度，反应方程式如下：
10种配体的化学结构式如下所示：
结果如表1所示，在条件筛选中，我们发现：
(1)0.2mol喹啉-N-氧化物(6a)与10当量的N-甲基甲酰胺(7a)在10mol％氧化亚铜为催化剂、2当量的叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂、二甲亚砜(DMSO)1mL为溶剂、室温反应3h(表1)、生成2-N-甲基甲酰氧化喹啉(8a)，产量达到32％(表1，Entry 1)。
在相同反应条件下，筛选了10种配体L1-L10(表1，Entry2-8)对产物得率的影响。邻菲罗啉骨架在2位和9位被两个甲基取代(L2和L3)或2,2'-联吡啶骨架在6位取代(L5)具有优异的催化活性，收率为49-51％。邻菲罗啉(L1)、2,2'-联吡啶(L4)、2,2'-联吡啶骨架4位被两个甲基和叔丁基取代(L6和L7)对催化活性影响不大。其他配体L8-L10对该反应没有明显的影响(表1，Entry9-11)。
(2)在相同反应条件下，固定配体为L2，改变催化剂(表1，Entry12-18)。CuI对反应基本上没有作用(表1，Entry12)。其他亚铜盐中，CuBr有较高产量达90％(表1，Entry16)。
(3)在相同反应条件下，固定催化剂为CuBr，配体为L2，改变氧化剂和溶剂。其他有机或无机氧化剂，如二叔丁基过氧化物(DTBP)，过氧化苯甲酰(BPO)，过硫酸钾(K2S2O8)，碳酸银(Ag2CO3)，和碘苯二乙酸(PhI(OAc)2)氧化效果均低于TBHP(表1，Entry19-23)。
不同极性的溶剂，如二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯得率低(表1，Entry24-27)。虽然极性溶剂产品产量高(如DMSO)、但是乙醇产量低(表1，Entry 28)。
(5)反应温度为40℃或80℃产量无明显改善，(表1，Entry29-30)。
通过以上反应条件的优化，我们确定了最佳反应条件为：喹啉-N-氧化物(0.2mol)，N-甲基甲酰胺(10当量)，CuBr(10mol％)，L2为配体(10mol％)，TBHP(2当量)，二甲亚砜(DMSO)1mL为溶剂，室温反应3h，(表1，Entry 16)。
表1
实施例2
不同取代基的喹啉-N-氧化物与N-甲基甲酰胺的反应
在实施例1的最佳反应条件下，研究喹啉N-氧化物取代基对反应的影响，反应方程式如下：
产物及得率如下所示：
结果显示，不同位置的甲基取代喹啉N-氧化物得率均较好(8b-8d)，甲氧基取代喹啉也是有较好得率(8e-8f)，卤素取代的反应转化率也较高，如氟(8g)氯(8h)溴(8i)，一些官能团，包括酯(8j)、芳基(8k，8l)、烯烃(8m)、和炔烃(8n)也适用于此反应。
实施例3
不同取代基的喹啉-N-氧化物与N-单取代甲酰胺的反应
在实施例1的最佳反应条件下研究N-单取代甲酰胺的范围，反应方程式如下所示：
产物及得率如下所示：
结果显示，其他单取代的甲酰胺如N-甲酰乙胺，N-叔丁基甲酰胺，苄基甲酰胺，环己基甲酰胺都适用于此反应，产物8o-8af产量能达到70-88％。6-氯喹啉-N-氧化物与N-苄基甲酰胺反应，生成相应产物8ad。利用此方法，还实现了具有重要药理活性8ag的合成。
实施例4
氨基化反应
喹啉-N-氧化物与N,N-二取代甲酰胺氨基化反应的最佳条件为：喹啉-N-氧化物0.2mol，N,N-二取代甲酰胺10当量，10％mol CuI为催化剂，10mol％L9为配体，TBHP 2当量，CH2Cl2为溶剂1mL，室温反应3h。
实施例5
不同取代基的喹啉-N-氧化物和二甲基甲酰胺(DMF)反应
在与实施例4相同条件下研究了不同取代基的喹啉-N-氧化物和二甲基甲酰胺(DMF)反应，反应方程式如下：
产物及得率如下所示：
结果显示，喹啉-N-氧化物上具有给电子基团(甲基9c-9e，甲氧基9F)或吸电子基团(氯代9g)时，相应产物均具有良好的得率。取代基在喹啉环上的位置对该反应没有影响。值得注意的是，3-甲基喹啉-N-氧化物的C-H键胺化反应也有较好的得率(9b)。
实施例6
不同取代基的喹啉-N-氧化物和N，N-二取代甲酰胺反应
在与实施例4相同条件下，其他的N，N-二取代甲酰胺，如N，N-二乙基甲酰胺和吗啉甲酰胺都可以进行反应，生成相应的氨基喹啉化合物，反应方程式如下所示：
产物及得率如下所示：
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。