本发明涉及一种制备替曲膦或其酸加成盐的改进方法。本发明还涉及一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的方法。
背景技术
锝(99mtc)替曲膦(tetrofosmin)是一种用于核医学心脏成像的药物，以品牌myoview(gehealthcare)出售。放射性同位素锝-99m通过两个1,2-双-[二-(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷配体螯合，所述配体属于双膦基团并被称为替曲膦，其具有结构式1：
基于99mtc的放射性药物通常用于诊断性核医学，特别是用于体内成像(例如通过免疫闪烁显像或放射性标记)。通常，根据良好制造实践(gmp)指南的严格要求，预先制造冷冻试剂盒，其中包含冻干形式的化学成分(例如99mtc-配位配体、防腐剂)。将放射性同位素99mtc(t1/2＝6h)添加到那些试剂盒中，随即通过静脉内或皮下注射施用于患者。
99mtc-替曲膦迅速被心肌组织吸收，并在大约5分钟内达到最高水平。在注射后48小时内，约66％的注射总剂量排泄掉(40％尿液，26％粪便)。99mtc-替曲膦适用于在应激和休息条件下心肌的闪烁显像，被用于确定心脏中可逆局部缺血和梗塞组织的区域。99mtc-替曲膦显示出在冠状动脉疾病患者中检测由药理应激(腺苷、lexiscan、多巴酚丁胺或者潘生丁(persantine))引起的灌注变化。99mtc-替曲膦第三个指示是评估被认为患有心脏病的患者的左心室功能(射血分数)。使用tc-99m替曲膦没有禁忌症是确定的，但应注意不断监测具有确定或疑似冠状动脉疾病的患者的心脏功能。一旦图像被采集，就应该鼓励患者排空膀胱，并且在测试之后尽可能经常地排空膀胱，以减少它们的辐射剂量，因为清除的大部分是通过肾脏的。99mtc-替曲膦的推荐剂量在5至33毫居里(185-1221兆贝可(mbq))之间。对于双剂量应激/休息给药，典型的剂量通常是10毫居里(mci)的剂量，1到4小时后，剂量为30毫居里(mci)。成像通常在注射后15分钟开始。
也描述了99mtc-替曲膦可用于肿瘤诊断，特别是乳腺癌和甲状旁腺癌，以及多药耐药(mdr)研究。
us5045302公开了99mtc-配位二膦配体(l)，其中一个优选实例是根据式1的醚官能化二膦配体1,2-双-[二-(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷，称作替曲膦(“p53”)，其与99mtc形成二聚阳离子锝(v)二氧代膦配合物[tco2l2]，可用作心肌显像剂。所述专利实施例1描述了制备替曲膦的方法，包括：在α-偶氮-异丁腈(aibn)存在下，将乙基乙烯基醚、二(二膦基)乙烷在装配有特氟隆搅拌棒的费希尔压力瓶中反应，然后除去所获得的挥发性物质和不可蒸馏物质，如下面反应式1所述。
cn1184225c公开了含有氯化物或溴化物或芳基磺酸盐作为带负电荷的抗衡离子的替曲膦盐，其可用于制备99mtc-替曲膦放射性药物组合物。根据该专利，盐酸替曲膦是粘性液体。本发明的发明人自己的实验揭示了替曲膦的卤化物盐是吸湿油，其处理起来很复杂，例如称重时。盐酸替曲膦的油性和吸湿性阻碍了其在药物制剂中的应用。尝试合成替曲膦磺基水杨酸盐失败了，因为起始原料磺基水杨酸不能以该专利中规定的浓度(3.4g/15ml)溶解于乙醚中。
wo2006/064175a1公开了通过在室温下与乙醇中的2.3-2.5摩尔当量的5-磺基水杨酸反应然后从乙醇/乙醚中重结晶，从而将替曲膦转化为替曲膦磺基水杨酸酯。
wo2015/114002a1涉及替曲膦的四氟硼酸盐及其制备方法。此外，本申请还公开了具有替曲膦的四氟硼酸盐的一瓶和两瓶试剂盒制剂。
2000年6月18-22日，由amershampharmaciabiotechuklimited于在德国德累斯顿举办的第7届国际研讨会上所出的名为“[14c]替曲膦的合成——一种对myoview发展、同位素标记的化合物的合成和应用至关重要的化合物”的论文集公开了按照下述反应式2制备替曲膦的方法：
初始原料是式4的双(2-乙氧基乙基)苄基膦，其通过用氢化铝锂还原膦酸苄酯phch2p(o)(oet)2得到中间体苄基膦phch2ph2，然后在乙基乙烯基醚存在下进行光解反应，得到式4的化合物。式4的化合物在乙腈中用二溴[u-14c]乙烷处理，得到式6的化合物，再在乙醇中用过量的30％氢氧化钠水溶液处理式6的化合物。将该混合物在室温下搅拌24小时，除去溶剂，残余物过量的0℃浓盐酸处理。水性后处理得到式7的化合物。然后，将式7的化合物在无水苯中用六氯二硅烷处理，并用过量的0℃30％氢氧化钠水溶液水解。水性后处理、随后在二氧化硅上进行快速柱色谱，得到式1a的[双膦酰乙烷-1,2-14c]替曲膦。
polyhedron(1995),14(8),1057-65的标题为“新型三官能团醚膦配合物10族金属配合物的合成与表征，双[双(2-乙氧基乙基)苄基膦]二氯化镍(ii)和双[二(2-乙氧基乙基)苄基膦]氯苯基镍(ii)的x射线晶体结构”的文章公开了如下述反应式3所述的制备双(2-乙氧基乙基)苄基膦的方法：
式4的化合物双(2-乙氧基乙基)苄基膦的制备过程是：首先使用氢化铝锂还原式8的二乙基苄基膦酸酯，得到式9的苄基膦，随后通过使用uv光解进行与乙基乙烯基醚的自由基催化偶联反应。
替曲膦对大气中的氧气非常敏感，由于替曲膦经常在无氧环境中处理，所以使得替曲膦的合成以及试剂盒的制造和处理变得复杂。
在干燥和受控条件下的高纯度和稳定性是用作药物活性成分的化学化合物的关键要求。
现有技术中公开的用于制备式4化合物的方法包括：在光解条件下，将式9的苄基膦与乙基乙烯基醚进行偶联反应。这种技术是昂贵的，因为它需要包括隔离设备的单独仪器(以避免紫外线辐射等)，也不适合商业规模生产。
因此，需要提供一种不使用光解条件就可以制备替曲膦及其中间体的方法。
本发明主要提供替曲膦的稳定形式，其在与氧气接触时是稳定的，并且在合成期间物质容易处理和质量控制。
其他许多出版物描述了制备替曲膦及其盐的方法。仍然需要开发一种简单、成本有效、高收率且易于在工业规模上实施的制备替曲膦或其酸加成盐的方法。
发明目的
本发明的主要目的是提供制备替曲膦或其酸加成盐的方法，其减轻了现有技术方法的缺点。
本发明的一个目的是提供一种改进、有效、安全和方便的制备替曲膦或其酸加成盐的方法。
if180073h/p
本发明的另一个目的是提供一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，该方法包括：将苄基膦与乙烯基乙基醚偶联得到苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；并进一步将苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷转化为替曲膦或其酸加成盐。
本发明的另一目的是提供一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的方法。
本发明的又一目的是提供替曲膦双磺基水杨酸盐的多晶型j。
技术实现要素：
根据主要实施例，本发明提供了一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
a)通过在合适溶剂的存在下，任选地在催化剂的存在下，用合适的还原剂还原式8的二乙基苄基膦酸酯，
得到式9的苄基膦；
b)在合适溶剂和催化剂的存在下，将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚偶联，
得到式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；
c)将式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷与式10的1,2-二溴乙烷进行偶联，
任选地使用合适的溶剂，得到式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物；
d)在合适溶剂的存在下，使用合适的碱将式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物转化成式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物；
e)在合适溶剂的存在下，使用合适的试剂使式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物脱氧，得到替曲膦；以及
f)任选地，将替曲膦转化为其酸加成盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
a)在选自醚、脂族烃或芳族烃等或其混合物的溶剂的存在下，用氢化铝锂处理来还原式8的二乙基苄基膦酸酯，得到式9的苄基膦；
b)在自由基引发剂的存在下，任选地使用溶剂，将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚偶联，得到式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；
c)使用选自酯、酮、腈、脂族烃或芳族烃、醚、卤代烃等或其混合物的溶剂，将式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷与式10的1,2-二溴乙烷进行偶联，得到式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物；
d)在醇溶剂存在下，使用氢氧化钠水溶液将式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物转化成式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物；
e)在非质子溶剂存在下，使用六氯二硅烷使式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物脱氧，得到替曲膦；以及
f)任选地，将替曲膦转化为其酸加成盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
a)在甲基叔丁基醚存在下，用氢化铝锂处理来还原式8的二乙基苄基膦酸酯，得到式9的苄基膦；
b)在α-偶氮-异丁腈(aibn)存在下，将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚偶联，得到式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；
c)使用乙腈作为溶剂，将式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷与式10的1,2-二溴乙烷进行偶联，得到式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物；
d)在乙醇溶剂存在下，使用氢氧化钠水溶液将式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物转化成式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物；
e)在甲苯作为溶剂存在下，使用六氯二硅烷使式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物脱氧，得到替曲膦；以及
f)任选地，将替曲膦转化为其酸加成盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
a)将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚偶联，得到式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；以及
b)进一步将式4的化合物转化为替曲膦或其酸加成盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的方法，包括以下步骤：
a)将5-磺基水杨酸溶于水中；
b)使该反应混合物与替曲膦接触；以及
c)分离替曲膦双磺基水杨酸盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的方法，包括以下步骤：
a)将5-磺基水杨酸溶于水中；
b)使该反应混合物与替曲膦溶液接触；以及
c)分离替曲膦双磺基水杨酸盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的多晶型j的方法，包括以下步骤：
a)将5-磺基水杨酸溶于水中；
b)使该反应混合物与替曲膦接触；以及
c)分离替曲膦双磺基水杨酸盐。
附图说明
图1是根据实施例7获得的替曲膦双磺基水杨酸盐的x射线粉末衍射(xrpd)图。
图2是根据实施例7获得的替曲膦双磺基水杨酸盐的差示扫描量热法(dsc)图。
具体实施方式
本发明提供了一种有效的且工业上有利的制备替曲膦或其酸加成盐的方法。
根据主要实施例，本发明提供了一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
a)通过在合适溶剂的存在下，任选地在催化剂的存在下，用合适的还原剂来还原式8的二乙基苄基膦酸酯，
得到式9的苄基膦；
b)在合适溶剂和催化剂的存在下，将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚偶联，
得到式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；
c)将式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷与式10的1,2-二溴乙烷进行偶联，
任选在合适溶剂的存在下，得到式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物；
d)在合适的溶剂存在下，使用合适的碱将式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物转化成式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物；
e)在合适的溶剂存在下，使用合适的试剂使式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物脱氧，得到替曲膦；以及
f)任选地，将替曲膦转化为其酸加成盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
a)在选自醚、脂族烃或芳族烃等或其混合物的溶剂存在下，用氢化铝锂处理来还原式8的二乙基苄基膦酸酯，得到式9的苄基膦；
b)在自由基引发剂的存在下，任选地使用溶剂，将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚偶联，得到式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；
c)使用选自酯、酮、腈、脂族烃、芳族烃、醚、卤代烃等或其混合物的溶剂，将式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷与式10的1,2-二溴乙烷进行偶联，得到式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物；
d)在醇溶剂存在下，使用氢氧化钠水溶液将式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物转化成式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物；
e)在非质子溶剂存在下，使用六氯二硅烷使式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物脱氧，得到替曲膦；以及
f)任选地，将替曲膦转化为其酸加成盐。
第一步包括：在合适的溶剂存在下，并且在使用或不使用催化剂的情况下，用合适的还原剂处理来还原式8的二乙基苄基膦酸酯，得到式9的苄基膦。通常，该反应可以在-10℃至50℃的温度下进行几分钟至几小时或直至反应完成；优选在20℃～40℃的温度下进行反应，更优选在25℃～35℃的温度下进行反应，反应完成需要12～18小时。
反应完成之后，分离式9的苄基膦或者可以在不分离的情况下将其进行下一步。
步骤a)中使用的还原剂可以选自包括碱金属氢化物或碱土金属氢化物的组，如氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂(lah)、红铝(vitride)、二异丁基氢化铝、三烷氧基氢化铝锂，优选使用的还原剂是氢化铝锂。
步骤a)中用于还原的合适溶剂可以选自包括醚、脂族族烃或芳族烃等或其混合物的组。醚选自包括二乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、二异丙醚、四氢呋喃(thf)、二
接下来的步骤包括：在合适的溶剂和催化剂存在下，将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚的偶联以提供式4的化合物。所述偶联步骤不是使用光解条件进行的。通常，反应可以在60℃至回流温度下进行几分钟至几小时或直至反应完成，优选在70℃至回流温度下进行，更优选在80℃～90℃下进行，持续18～26小时。
步骤b)中用于偶联的催化剂可以选自自由基引发剂化合物，如α-偶氮-异丁腈(aibn)、1,1'-偶氮双(环己烷甲腈)(abcn)、叔戊基-过氧化苯甲酸酯、4,4-偶氮双(4-氰基戊酸)、2,2-双(叔丁基过氧)丁烷、1,1-双(叔丁基过氧)环己烷、2,5-双(叔丁基过氧)-2,5-二甲基己烷、2,5-双(叔丁基过氧)-2,5-二甲基-3-己炔、双(1-(叔丁基过氧)-1-甲基乙基)苯、1,1-双(叔丁基过氧)-3,3,5-三甲基环己烷、叔丁基过氧化氢、过乙酸叔丁酯、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯、叔丁基过氧异丙基碳酸酯、氢过氧化枯烯、环己酮过氧化物、过氧化二异丙苯、月桂酰过氧化物、2,4-戊二酮过氧化物、过乙酸、过硫酸钾过氧化苯甲酰((phcoo)2)、甲乙酮过氧化物、过氧化丙酮；优选使用的催化剂是α-偶氮-异丁腈(aibn)。
进一步，在分离式4的化合物之后或者可以在不分离的情况下，在存在或不存在合适溶剂的情况下，与式10的1,2-二溴乙烷进行偶联，得到式11的化合物。通常，反应可以在60℃至回流温度下进行几分钟至几小时或直至反应完成，优选在70℃至回流温度下进行反应，更优选在80～90℃下进行反应，持续16～24小时。
步骤c)中用于偶联的合适溶剂包括但不限于选自包括以下的组的有机溶剂：酯、酮、腈、脂族烃、芳族烃、醚、或其混合物。优选地，选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、普鲁苯辛、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈(acn)、丁腈、丙烯腈、甲苯、二甲苯、二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(thf)、二
使用合适的碱和溶剂将式11的化合物转化为式12的化合物。通常，水解可以在20℃至回流温度下进行几分钟至几小时或直至反应完成，优选水解在20℃至60℃的温度下进行，更优选水解在25℃至35℃的温度下进行，持续8至14小时。
步骤d)中使用的合适溶剂包括但不限于选自包括以下的有机溶剂：水、醇、腈等、或其混合物，优选选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，更优选使用的溶剂是乙醇和水。
步骤d)中所用的碱选自有机碱或无机碱，其中无机碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，选自如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢铯等、或其混合物，优选使用的碱是氢氧化钠。
进一步的步骤包括：在合适的溶剂存在下，使用合适的试剂将式12的化合物脱氧以获得替曲膦。通常，反应可以在60℃至回流温度下进行几分钟至几小时或直至反应完成。优选反应在70℃至回流温度下进行，更优选在80～90℃下进行，持续8～14小时。
步骤e)中用于脱氧的合适试剂可选自六氯二硅烷、三氯硅烷、烷基二氯硅烷，优选的使用的溶剂是六氯二硅烷。
步骤e)中用于脱氧的合适溶剂包括但不限于选自包括以下的组的有机溶剂：脂族烃或芳族烃、氯溶剂等、或其混合物。优选使用的溶剂选自己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、苯，更优选使用的溶剂是甲苯。
进一步，通过与合适的酸反应将替曲膦转化成替曲膦的酸加成盐。
用于制备替曲膦的酸加成盐的合适的酸可以选自盐酸、氢溴酸、磺基水杨酸、酒石酸、琥珀酸、龙胆酸等。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
a)在甲基叔丁基醚存在下，用氢化铝锂处理来还原式8的二乙基苄基膦酸酯，得到式9的苄基膦；
b)在α-偶氮-异丁腈(aibn)存在下，将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚偶联，得到式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；
c)使用乙腈作为溶剂，将式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷与式10的1,2-二溴乙烷进行偶联，得到式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物；
d)在乙醇溶剂存在下，使用氢氧化钠水溶液将式11的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物转化成式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物；
e)在甲苯作为溶剂存在下，使用六氯二硅烷使式12的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物脱氧，得到替曲膦；以及
f)任选地，将替曲膦转化为其酸加成盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
a)将式9的苄基膦与式3的乙烯基乙基醚偶联，得到式4的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷，条件是所述偶联步骤不在光解条件下进行；以及
b)进一步，将式4的化合物转化为替曲膦或其酸加成盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的方法，包括以下步骤：
a)将5-磺基水杨酸溶于水中；
b)将该反应混合物加入到替曲膦中；以及
c)分离替曲膦双磺基水杨酸盐。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的方法，包括以下步骤：
a)将5-磺基水杨酸溶于水中；
b)使该反应混合物与替曲膦溶液接触；以及
c)分离替曲膦双磺基水杨酸盐。
步骤b)中用于制备溶液的溶剂可以选自包括以下的组：水、醇、腈等、或其混合物，优选使用的溶剂是水。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的多晶型j的方法，包括以下步骤：
a)将5-磺基水杨酸溶于水中；
b)使该反应混合物与替曲膦接触；以及
c)分离替曲膦双磺基水杨酸盐。
杂质伴随式11的化合物一起形成，通过高效液相色谱-质谱(lcms)在m/z285表征。所述杂质通过与溶剂如酮溶剂进一步去除，酮溶剂优选为丙酮。
myoview30ml试剂盒以一包5个多剂量小瓶提供，用于制备锝tc99m替曲膦静脉注射液，锝tc99m替曲膦静脉注射液用于在心肌梗死存在或不存在的情况下对可逆性心肌缺血区域进行闪烁扫描，以及用于评估心室功能。每个小瓶含有预先分散的无菌无热原冻干混合物，所述混合物具有：1.38mg的替曲膦[6,9-双(2-乙氧基乙基)-3,12-二氧杂-6,9-二磷酸十四烷]，0.09mg的氯化亚锡二水合物(最小二价锡含量0.015mg；二价锡和四价锡总量0.0522mg)，1.92mg的磺基水杨酸二钠，3mg的d-葡萄糖酸钠，11mg的碳酸氢钠和3mg的抗坏血酸。将冻干粉末在氮气氛下用橡胶塞密封。该产品不含抗菌防腐剂。
myoview(药品)
该试剂盒包括5个小瓶，该小瓶含有无菌无热原冻干混合物，所述混合物具有：替曲膦，氯化亚锡二水合物，磺基水杨酸二钠，d-葡萄糖酸钠和碳酸氢钠，以及适当数量的辐射标记物和包装插页。
每个myoview小瓶含有预先分散的无菌无热原冻干混合物，所述混合物具有：0.23mg的替曲膦[6,9-双(2-乙氧基乙基)-3,12-二氧杂-6,9-二磷酸十四烷]，30μg的氯化亚锡二水合物(最小二价锡含量5.0μg；二价锡和四价锡总量15.8μg)，0.32mg的磺基水杨酸二钠，1.0mg的d-葡萄糖酸钠和1.8mg的碳酸氢钠。将冻干粉末在氮气氛下用橡胶塞密封。该产品不含抗菌防腐剂。
本发明实现的主要优点在于：该方法不涉及使用光解反应制备式4的中间体，其他中间体是稳定的固体，可以分离，结晶纯化，方便扩大生产，用于替曲膦或其酸加成盐的工业生产规模。该工艺简单经济，产量高，操作高效，环保。
尽管如下实施例更详细地说明了本发明，但是这些实施例并不以任何方式限制本发明的范围。因此，对本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的发明进行各种替换和修改。因此，应当理解，虽然本发明已经通过优选实施方案和可选特征进行了具体公开，但是本领域技术人员可以采用本文所公开的概念的修改和变化，并且这样的修改和变化被认为是落入了本发明的范围内。
实施例
实施例1.苄基膦的制备：
将氢化铝锂(25克)在甲基叔丁基醚(mtbe)(800毫升)中的混合物冷却至0℃-5℃，并加入二乙基苄基膦酸酯的甲基叔丁基醚溶液(100克，于200毫升中)。将反应混合物的温度升至25℃至30℃，并搅拌14至16小时；反应结束后，将反应混合物冷却至0℃～5℃，缓慢加入6n盐酸。进一步，将反应混合物的温度升高至25℃至30℃，并搅拌30-45分钟。分离各层，水层用甲基叔丁基醚(mtbe)(250ml)萃取，合并的有机层用去氧水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为不可蒸馏液体。
实施例2.苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷的制备：
向压力rb烧瓶中的苄基膦(由实施例1获得)和乙烯基乙基醚(250ml)的混合物中加入α-偶氮-异丁腈(aibn)(1.5g)。将得到的反应混合物在80℃～90℃保持14～16小时。将混合物冷却至20℃至30℃，加入α-偶氮-异丁腈(aibn)(0.5g)，然后在80℃至90℃下继续加热反应混合物6至7小时；反应完成后，将反应混合物冷却至室温，真空蒸馏得到油状标题化合物(107g)。
实施例3.乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物的制备：
向压力瓶中的苄基双(2-乙氧基乙基)磷烷(107.g)在乙腈(100ml)的混合物中加入1,2-二溴乙烷(30.5g)。将反应混合物在80℃至90℃保持20至25小时。反应结束后，将反应物冷却至室温，搅拌45～60分钟，得到固体。向得到的固体中加入甲基叔丁基醚(mtbe)(500ml)，并在室温下搅拌2至3小时。将反应物过滤，用甲基叔丁基醚(mtbe)洗涤并吸干。进一步，将过滤的固体在丙酮(400ml)中在50℃-55℃下加热2-3小时。然后，将反应混合物冷却至室温，搅拌，过滤并用丙酮洗涤，得到标题化合物(85g)，为白色固体。
实施例4.乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基))膦氧化物的制备：
向在乙醇(480ml)中的乙-1,2-二基双(苄基双(2-乙氧基乙基)鏻)溴化物(80g))的混合物中加入氢氧化钠水溶液(在160ml水中，48g)。将反应物在25℃至35℃条件下保持10至12小时。反应完成后，在真空下获浓缩反应物，得残余物。将残余物溶于脱氧水(400ml)中，并用甲基叔丁基醚(mtbe)(400ml×2)洗涤。分离各层，将含水层冷却至10-20℃，缓慢加入6n盐酸(200ml)。然后，用二氯甲烷(2000ml)萃取水层，用脱氧水(160ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空蒸馏得到残余物。进一步向残余物中加入甲基叔丁基醚(mtbe)(160ml×2)，并在真空下继续蒸馏，脱气，得到固体。向得到的固体中加入甲基叔丁基醚(mtbe)(400ml)，在45℃～50℃加热1～2小时，进一步缓慢冷却至25℃～30℃，过滤固体产物。再将甲基叔丁基醚(mtbe)(400ml)加入到固体产物中，并在45℃～50℃下加热1-2小时，再将反应物缓慢冷却至25℃～30℃，过滤，用甲基叔丁基醚(mtbe)洗涤并真空干燥，获得该标题化合物(32g)，为白色固体。
实施例5.替曲膦游离碱的制备：
向压力rb烧瓶中的乙-1,2-二基双(二(2-乙氧基乙基)氧化膦(18g)在甲苯(180ml)中的混合物中吹扫氩气/氮气5分钟，并加入六氯二硅烷(30g)。将反应混合物加热至80℃～90℃，搅拌10～12小时，再缓慢冷却至-5℃～0℃，缓慢加入30％氢氧化钠水溶液(45g氢氧化钠在150ml的脱氧水中)，将反应混合物的温度升至25℃～30℃，搅拌1～2小时。分离各层，水层用甲苯(180ml)萃取。合并的有机层用脱氧水(180ml)洗涤。进一步，用硫酸钠干燥有机层，真空蒸馏得到替曲膦游离碱的残余物(15.5g)。
实施例6.替曲膦双磺基水杨酸盐的制备：
向替曲膦游离碱(15.5g)的残余物中加入5-磺基水杨酸二水合物水溶液(21.6g，在75ml脱氧水中)，并在25℃-30℃下搅拌25-30分钟。进一步，将反应物加热至55℃～60℃，搅拌15～30分钟，将反应物缓慢冷却至10℃～15℃，搅拌1～2小时。过滤，用冷却的脱氧水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(30克)，为白色固体。
实施例7.替曲膦双磺基水杨酸盐的多晶型j的制备：
将5-磺基水杨酸二水合物的水溶液(21.6g，在75ml脱氧水中)缓慢加入到替曲膦游离碱(15.5g)中，并在室温下搅拌30-40分钟。将反应混合物的温度进一步升至50℃～60℃，搅拌20～30分钟，将反应物冷却至10℃～15℃，搅拌1～2小时。用冷却的脱氧水洗涤，真空干燥，得到标题化合物。