本发明涉及对激酶具有抑制活性的新的2，3，5-取代的噻吩化合物、包含所述化合物作为活性成分的抗癌剂以及用于制备所述化合物的方法。
背景技术：
蛋白激酶是催化定位于蛋白质中的酪氨酸残基、丝氨酸残基和苏氨酸残基上的羟基的磷酸化的酶，在引起细胞生长、分化和增殖的生长因子信号的转导中起重要作用。为了维持生物体的稳态，体内信号转导系统需要在打开和关闭之间平稳地保持平衡。然而，特定蛋白激酶的突变或过表达破坏正常细胞(通常处于体内信号转导继续的状态)中的信号转导系统，从而引起多种疾病，例如癌症、炎症、代谢疾病和脑疾病。引起异常细胞生长疾病的代表性蛋白激酶的实例包括raf、kdr、fms、tie2、sapk2a、ret、abl、abl(t315i)、alk、极光激酶a、bmx、cdk/周期蛋白e、kit、src、egfr、epha1、fgfr3、flt3、fms、igf-1r、ikkb、ir、itk、jak2、kdr、met、mtor、pdgfra、plk1、ret、syk、tie2、trtb等。因此，通过开发对多种蛋白激酶中的特定激酶具有选择性抑制活性的化合物，从而进行了开发目标抗癌剂的研究。同时，急性髓细胞性白血病(acutemyeloidleukemia，aml)是致死性血液疾病之一，并且是血细胞连续增殖同时异常分化的疾病。fms样酪氨酸受体激酶-3(fms-liketyrosinereceptorkinase-3，flt3)通常在造血干细胞和祖细胞中表达，并且是在造血中发挥重要作用的受体酪氨酸激酶。flt3是患有急性髓细胞性白血病的患者中最经常突变的基因之一。在患有aml的患者的约25％的病例中，flt3基因突变成flt3-itd，并且flt3-itd突变是使早期诊断困难的主要因素之一。除了flt3-itd突变之外，已经报道了活化环(activationloop)中的d835氨基酸的点突变(d835y、d835v和d835f)。这些突变在约10％的患有aml的患者中发现，并且通过使flt3的失活状态不稳定来诱导flt3的过度活跃。过度活跃的突变如flt3-itd和flt3-d835点突变通过连续增加与血细胞分化和增殖有关的较低信号而引起aml。因此，诱导aml的flt3突变已经成为aml靶向治疗剂的开发中的药物靶标。作为迄今为止开发的采用flt3作为靶标的新药候选材料，来他替尼、舒尼替尼、索拉非尼、quizartinib、tandutinib等已进入临床试验。已经报道所有的候选材料对flt-itd突变体表现出强的活性，然而quizartinib诱导flt3-itd+f691l、flt3-itd+d835y、flt3-itd+f691l+d835y(三重突变体)等的抗性突变体。因此，迫切需要开发对抗药性的flt3点突变也具有抑制活性的新化合物作为急性髓细胞性白血病(aml)的靶向治疗剂。技术实现要素：技术问题因此，本发明的一个目的是提供具有蛋白激酶抑制活性的新的2，3，5-取代的噻吩化合物。此外，本发明的另一个目的是提供可用于治疗、预防和缓解癌症疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的新的2，3，5-取代的噻吩化合物的化合物、其可药用盐、其水合物、其溶剂合物、或其异构体。此外，本发明的又一个目的是提供用于制备上述2，3，5-取代的噻吩化合物的方法。问题的解决方案为了解决上述问题，本发明的特征在于选自由以下化学式1表示的2，3，5-取代的噻吩化合物、其可药用盐、其水合物、其溶剂合物、及其异构体的化合物。[化学式1]在化学式1中，z为o、s或nh，y为c1-6亚烷基；c2-6亚烯基；或c2-6亚炔基，a为包含一个或两个n原子的c3-8杂环烷基；c6-12芳基；或者包含选自n和s的一个或两个杂原子的c3-12杂芳基，r1为选自以下的取代基：卤素、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(ch2)m-c1-6烷氧基(在该情况下，m为1至6的整数)、-c(o)o-c1-6烷基、-s(o)2-c1-6烷基、c3-8环烷基、包含选自o和n的一个或两个杂原子的c3-8杂环烷基、c6-12芳基、和包含选自o和n的一个或两个杂原子的c3-8杂芳基，取代基r1的取代数目为0至3，并且当取代基r1为杂环烷基、芳基或杂芳基时，取代基r1可以未经取代或经卤素、c1-6烷基、c1-6烷基-c(o)-或c1-6烷基-s(o)2-取代，r2和r3彼此相同或不同，并且为氢原子；卤素原子；羟基；c1-6烷基；c3-8环烷基；c1-6羟基烷基；c1-6卤代烷基；c1-6烷氧基；-c(o)-c1-6烷基；-s(o)2-c1-6烷基；或-nr4r5，r4和r5彼此相同或不同，并且为氢原子；c1-6烷基；c3-8环烷基；包含选自o和n的一个或两个杂原子的c3-8杂环烷基；或c6-12芳基，并且n为1至3的整数。发明效果根据本发明的2，3，5-取代的噻吩化合物抑制以下的活性的能力优异：ankk1、blk、bub1、chek1、chek2、csf1r、csk、dapk1、pdgfra、pdgfrb、phkg1、src、yank1、drak1、drak2、fgr、flt3、flt4、fyn、hck、prkg2、syk、tak1、irak1、irak4、jak3、kit、map3k2、map3k3、map4k2、map4k4、ret、ripk4、tnik、trka、trkb、ysk4、mek1、mek2、mek5、mertk、mink、mknk2、mlk1、mlk3、mst1、mst2、pak4、pak6、ulk1和ulk2蛋白激酶。因此，根据本发明的2，3，5-取代的噻吩化合物可以用于治疗、预防和缓解由异常细胞生长所引起的癌症疾病的目的。可以通过根据本发明的化合物治疗、预防和缓解的癌症疾病的实例可以包括胃癌、肺癌、肝癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、恶性血液病(包括白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征)、淋巴瘤(包括霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)、银屑病、纤维腺瘤等。特别地，根据本发明的2，3，5-取代的噻吩化合物具有抑制携带flt3-itd的白血病细胞系和ba/f3细胞系增殖的活性，并且对flt3的耐药性点突变体(f691l、d835y和f691l/d835y)表现出优异的抑制活性，因此对急性髓细胞性白血病的治疗有效。具体实施方式根据本发明的由化学式1表示的化合物的可药用盐可以通过本领域的通常方法来制备。可药用盐需要对人体毒性较小并且需要对母体化合物的生物活性以及物理和化学特性没有不利影响。可药用盐由以下组成：可药用游离酸，化学式1的碱性化合物的酸加成盐，化学式1的碱金属盐(钠盐等)、碱土金属(钾盐等)、有机盐的有机碱加成盐和羧酸，和氨基酸加成盐。可以用于制备可药用盐的游离酸可以分为无机酸和有机酸。作为无机酸，可以使用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等。作为有机酸，可以使用乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、间苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸等。可以用于制备有机碱加成盐的有机碱的实例包括三(羟甲基)甲胺、二环己胺等。可以用于制备氨基酸加成碱的氨基酸的实例包括天然氨基酸如丙氨酸和甘氨酸。根据本发明的由化学式1表示的化合物不仅包括上述可药用盐，还包括其全部水合物和溶剂合物。上述可药用盐可以通过通常方法来制备，例如通过以下来制备：将上述化学式1的碱性化合物溶于可以与水混合的溶剂如甲醇、乙醇、丙酮和1，4-二氧杂环己烷中，添加游离酸或游离碱，然后将所得混合物结晶或重结晶。此外，根据本发明的由化学式1表示的化合物可以具有一个或更多个不对称中心，并且在该化合物的情况下，可以存在对映异构体或非对映异构体。因此，本发明包括每个异构体或其异构体混合物。可以通过通常方法分离或分解不同的异构体，或者可以通过通常的合成方法或者立体特异性或不对称合成来获得任何预定的异构体。此外，根据本发明，本发明包括由化学式1表示的化合物的放射性衍生物，并且这些放射性化合物可用于生物学研究领域。用于限定根据本发明的化合物的取代基将更详细地描述如下。本发明中的“卤素”或“卤素原子”是可以互换和使用的术语，并且意指氯、氟、溴和碘。本发明中的“烷基”意指具有1至10个碳原子、优选1至6个碳原子、并且更优选1至4个碳原子的直链、支化或环状脂族饱和烃基。烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基、正庚基、正辛基等。本发明中的“卤代烷基”包括含有1至13个卤素原子如氟、氯、溴和碘并具有1至6个碳原子的所有直链和支化碳链。卤代烷基的具体实例包括氟甲基、三氟甲基、1，2-二氯乙基、1，1-二氯乙基、五氟乙基等。本发明中的“烷氧基烷基”意指其中一个或更多个烷氧基与以上定义的直链或支化的碳链键合的脂族饱和烃基。烷氧基烷基的具体实例包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基-异丙基、2-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、2-甲基-2-甲氧基丙基等。本发明中的“杂环烷基”意指包含选自o和n的一个或两个杂原子的饱和或部分饱和的5至10元脂族环状基团。杂环烷基的具体实例包括四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、吡咯烷基、2，3-二氢吡咯烷基、2，5-二氢吡咯烷基、四氢-2h-吡喃基、3，4-二氢-2h-吡喃基、4h-吡喃基、哌啶基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、哌嗪基、n-保护的哌嗪基、吗啉代基等。作为哌嗪基的n-保护基，通常可以包括烷基、烷基羰基和烷基磺酰基。本发明中的“芳基”意指具有6至12个碳原子的单环、双环或三环芳族烃基。芳基的具体实例包括苯基、萘基等。本发明中的“杂芳基”意指包含选自s和n的一个或两个杂原子并具有4至13个碳原子的单环、双环或三环芳族环状基团。杂芳基的实例包括噻吩基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基等。根据本发明的化合物可以由以下化学式1表示。[化学式1]在化学式1中，z为o、s或nh，y为c1-6亚烷基；c2-6亚烯基；或c2-6亚炔基，a为包含一个或两个n原子的c3-8杂环烷基；c6-12芳基；或者包含选自n和s的一个或两个杂原子的c3-12杂芳基，r1为选自以下的取代基：卤素、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(ch2)m-c1-6烷氧基(在该情况下，m为1至6的整数)、-c(o)o-c1-6烷基、-s(o)2-c1-6烷基、c3-8环烷基、包含选自o和n的一个或两个杂原子的c3-8杂环烷基、c6-12芳基、和包含选自o和n的一个或两个杂原子的c3-8杂芳基，取代基r1的取代数目为0至3，并且当取代基r1为杂环烷基、芳基或杂芳基时，取代基r1可以未经取代或经卤素、c1-6烷基、c1-6烷基-c(o)-或c1-6烷基-s(o)2-取代，r2和r3彼此相同或不同，并且为氢原子；卤素原子；羟基；c1-6烷基；c3-8环烷基；c1-6羟基烷基；c1-6卤代烷基；c1-6烷氧基；-c(o)-c1-6烷基；-s(o)2-c1-6烷基；或-nr4r5，r4和r5彼此相同或不同，并且为氢原子；c1-6烷基；c3-8环烷基；包含选自o和n的一个或两个杂原子的c3-8杂环烷基；或c6-12芳基，并且n为1至3的整数。由化学式1表示的化合物优选为这样的化合物，其中z为o，y为c1-6亚烷基；或c2-6亚炔基，a为哌啶基；苯基；噻吩基；吲唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基或吡唑基，r1为选自以下的0至3个取代基：卤素、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-c(o)o-c1-6烷基、-s(o)2-c1-6烷基、-(ch2)m-c1-6烷氧基(在该情况下，m为1至6的整数)、四氢-2h吡喃基、哌啶基、4-(乙酰基)-哌啶基、4-(c1-6烷基磺酰基)-哌啶基、吡咯烷基和吗啉基，r2和r3为氢原子，并且n为1至3的整数。由化学式1表示的化合物更优选为这样的化合物，其中z为o，y为-ch2ch2-；或-c≡c-，r2和r3为氢原子，n为1至3的整数，并且当a为苯基时，r1为选自以下的0至3个取代基：卤素、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基。由化学式1表示的化合物更优选为这样的化合物，其中z为o，y为-ch2ch2-；或-c≡c-，r2和r3为氢原子，n为1至3的整数，并且当a为吡啶基时，r1为选自以下的0至2个取代基：卤素、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉代基。由化学式1表示的化合物更优选为这样的化合物，其中z为o，y为-ch2ch2-；或-c≡c-，r2和r3为氢原子，n为1至3的整数，并且当a为嘧啶基时，r1为选自卤素的0至2个取代基。由化学式1表示的化合物更优选为这样的化合物，其中z为o，y为-ch2ch2-；或-c≡c-，r2和r3为氢原子，n为1至3的整数，并且当a为吡唑基时，r1为选自以下的0至2个取代基的取代基：甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、哌啶基、4-乙酰基哌啶基和4-甲基磺酰基哌啶基。由化学式1表示的化合物更优选为这样的化合物，其中z为o，y为-ch2ch2-；或-c≡c-，r1、r2和r3为氢原子，n为1至3的整数，并且a为哌啶基；苯基；吲唑基；噻吩基；吡唑基；吡嗪基；吡啶基；或嘧啶基。此外，所述化合物更优选为由以下化学式1a表示的2，3，5-取代的噻吩化合物。[化学式1a]在化学式1a中，z为o，a为哌啶基；苯基；噻吩基；吲唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基或吡唑基，r1为选自以下的0至3个取代基：卤素、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-c(o)o-c1-6烷基、-s(o)2-c1-6烷基、-(ch2)m-c1-6烷氧基(在该情况下，m为1至6的整数)、四氢-2h吡喃基、哌啶基、4-(乙酰基)-哌啶基、4-(c1-6烷基磺酰基)-哌啶基、吡咯烷基和吗啉基，r2和r3为氢原子，并且n为1至3的整数。此外，由化学式1表示的化合物更具体的实例如下：1)(s)-4-((5-(哌啶-3-基氨甲酰基)-4-脲基噻吩-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；2)(s)-5-(苯基乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；3)(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；4)(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；5)(s)-5-((3-硝基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；6)(s)-5-((3-氰基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；7)(s)-5-((4-硝基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；8)(s)-5-((4-氯苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；9)(s)-5-((4-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；10)(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-2-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；11)(s)-5-((4-氰基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；12)(s)-5-((1h-吲唑-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；13)(s)-5-((6-氟吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；14)(s)-5-((3，4-二氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；15)(s)-5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；16)(s)-n-(哌啶-3-基)-5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；17)(s)-n-(哌啶-3-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；18)(s)-4-((5-(哌啶-3-基氨甲酰基)-4-脲基噻吩-2-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；19)(s)-5-((6-氯吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；20)(s)-5-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；21)(s)-5-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；22)(s)-5-((3-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；23)(s)-5-((1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；24)(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(对甲苯基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；25)(s)-5-((3-溴-4-氰基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；26)(s)-5-((4-氰基-3-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；27)(s)-5-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；28)(s)-5-((4-氯-3-氰基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；29)(s)-5-((2-氯嘧啶-5-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；30)(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；31)(s)-5-((4-氯-3-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；32)(s)-5-((3，5-二氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；33)(s)-5-((2-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；34)(s)-5-((2，3-二氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；35)(s)-5-((6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；36)(s)-n-(哌啶-3-基)-5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；37)(s)-5-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；38)(s)-5-((6-吗啉代吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；39)5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；40)5-((3-氟苯基)乙炔基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；41)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；42)(s)-5-((1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；43)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-乙基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩一2-甲酰胺；44)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-异丙基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；45)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；46)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；47)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-(1-甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；48)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-(噻吩-3-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；49)(s)-5-((1-(1-(乙酰基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；50)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((3-氟苯基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；51)5-(2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；52)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；53)(s)-5-(3-氟苯乙基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；54)(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-(3-氟苯乙基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；或55)5-(3-氟苯乙基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；同时，本发明的特征在于用于制备由化学式1表示的化合物的方法。根据本发明的制备方法将详细描述如下。制备方法1依据根据以下反应式1的制备方法，可以使用由以下化学式2表示的化合物作为起始材料通过进行6步的制备过程来制备由化学式1表示的化合物。[反应式1](在反应式1中，r1、r2、a和n分别与化学式1中限定的那些相同，x表示卤素原子，tms表示三甲基硅烷基，并且boc表示叔丁氧羰基。)根据反应式1的制备方法将针对各步骤更详细地描述如下。第一步中的反应是这样的过程：通过使由化学式2表示的2-(boc保护的甲酰氨基)-3-氨基-5-溴-噻吩与由化学式3表示的三甲基硅烷基乙炔反应来向噻吩的c5位引入乙炔基。具体地，通过在胺碱的存在下，在添加有三苯基膦钯(pd(pph3)4)和碘化亚铜(cui)的条件下，将混合物加热至50℃至90℃的温度来进行第一步中的反应。在这种情况下，胺碱可以选自单c1～6烷基胺、二c1～6烷基胺或三c1～6烷基胺等，并且优选地，可以使用三烷基胺如三乙胺(tea)和二异丙基乙胺(dipea)等。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用二甲基甲酰胺(dmf)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。第二步中的反应是从由化学式4表示的化合物中释放三甲基硅烷基(tms)保护基的过程。具体地，第二步中的反应通过使用无机碱在室温条件下来进行。在这种情况下，无机碱可以选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、硫酸盐等，并且优选地，可以使用碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾。反应可以在作为反应溶剂的醇和四氢呋喃的混合溶剂下进行，作为醇，可以代表性地使用甲醇或乙醇。混合溶剂可以通过在1∶2至2∶1的体积比范围内适当混合醇和四氢呋喃来进行使用。第三步中的反应是通过使由化学式5表示的化合物与由化学式6表示的卤化物化合物反应来引入r基的过程。具体地，通过在胺碱的存在下，在添加有三苯基膦钯(pd(pph3)4)和碘化亚铜(cui)的条件下，将混合物加热至70℃至120℃的温度来进行第三步中的反应。在这种情况下，胺碱可以选自单c1～6烷基胺、二c1～6烷基胺或三c1～6烷基胺等，并且优选地，可以使用三烷基胺如三乙胺和二异丙基乙胺。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用二甲基甲酰胺(dmf)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。第四步中的反应是通过使由化学式7表示的化合物与由化学式8表示的化合物反应来向噻吩的c3位引入脲基的过程。具体地，第四步中的反应在室温下进行。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，并且本发明的实施例具体地例示通常使用四氢呋喃(thf)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。第五步中的反应是从由化学式9表示的化合物中释放三氯乙酰基(f3cc(o)-)的过程。具体地，第五步中的反应在胺碱的存在下在室温下进行。在这种情况下，胺碱可以选自单c1～6烷基胺、二c1～6烷基胺或三c1～6烷基胺等，并且优选地，可以使用三烷基胺如三乙胺和二异丙基乙胺。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用醇溶剂如甲醇的实例，但是本发明的溶剂不限于此。第六步中的反应是从由化学式10表示的化合物中释放叔丁氧羰基(boc)的过程。具体地，第六步中的反应通过使用三氟乙酸(tfa)在室温下进行。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用二氯甲烷(mc)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。制备方法2依据根据以下反应式2的制备方法，可以使用由以下化学式2表示的化合物作为起始材料通过进行4步的制备过程来制备由化学式1表示的化合物。[反应式2](在反应式2中，r1、r2、a和n分别与化学式1中限定的那些相同，并且boc表示叔丁氧羰基。)根据反应式2的制备方法将针对各步骤更详细地描述如下。步骤a中的反应是通过使由化学式2表示的2-(boc保护的甲酰氨基)-3-氨基-5-溴-噻吩与由化学式11表示的乙炔化合物反应来向噻吩的c5位引入乙炔基的过程。具体地，通过在胺碱的存在下，在添加有三苯基膦钯(pd(pph3)4)和碘化亚铜(cui)的条件下，将混合物加热至60℃至120℃的温度来进行步骤a中的反应。在这种情况下，胺碱可以选自单c1～6烷基胺、二c1～6烷基胺或三c1～6烷基胺等，并且优选地，可以使用三烷基胺如三乙胺和二异丙基乙胺。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用二甲基甲酰胺(dmf)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。步骤b中的反应是通过使由化学式7表示的化合物与由化学式8表示的化合物反应来向噻吩的c3位引入脲基的过程。具体地，步骤b中的反应在室温下进行。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，并且本发明的实施例具体地例示通常使用四氢呋喃(thf)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。步骤c中的反应是从由化学式9表示的化合物中释放三氯乙酰基(f3cc(o)-)的过程。具体地，步骤c中的反应在胺碱的存在下在室温下进行。在这种情况下，胺碱可以选自单c1～6烷基胺、二c1～6烷基胺或三c1～6烷基胺等，并且优选地，可以使用三烷基胺如三乙胺和二异丙基乙胺。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用醇溶剂如甲醇的实例，但是本发明的溶剂不限于此。步骤d中的反应是从由化学式10表示的化合物中释放叔丁氧羰基(boc)的过程。具体地，步骤d中的反应通过使用三氟乙酸(tfa)在室温下进行。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用二氯甲烷(mc)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。制备方法3依据根据以下反应式3的制备方法，可以通过使由化学式1a表示的化合物中的乙炔基进行还原反应来将由化学式1a表示的化合物转化成-hc＝ch-或-ch2-ch2-基团。[反应式3](在反应式3中，r1、r2、a和n分别与化学式1中定义的那些相同。)根据反应式3的还原反应可以在钯(pd)催化剂下在使氢气流动的同时在室温下进行。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用醇溶剂如甲醇的实例，但是本发明的溶剂不限于此。制备方法4可以通过根据以下反应式4的制备方法来制备在反应式1和反应式2中用作起始材料的由化学式2表示的化合物。[反应式4](在反应式4中，r2和n分别与化学式1中定义的那些相同。)根据反应式4的制备方法将针对各步骤更详细地描述如下。步骤a中的反应是由化学式12表示的噻吩化合物的胺基硝化的过程。具体地，步骤a中的反应通过使用硝酸钠(nano2)、盐酸(hcl)和四氟硼酸钠(nabf4)在室温下在-20℃至0℃的温度下进行，并且作为反应溶剂可以使用水。然后，可以将通过使铜和硝酸钠彼此反应制备的水性重氮盐溶液添加到反应溶液中，并且通过使所得混合物在室温下反应来制备其中以硝基取代的由化学式13表示的噻吩化合物。步骤b中的反应是向由化学式13表示的噻吩化合物的c5位引入溴原子的过程。具体地，步骤b中的反应通过使用溴化试剂如n-溴代琥珀酰亚胺、三氟乙酸(tfa)和硫酸在室温下进行。步骤c中的反应是通过水解甲氧基羰基将由化学式14表示的噻吩化合物的c1位的甲氧基羰基(-coome)转化为羧酸(-cooh)的过程。具体地，步骤c中的反应通过使用包括氢氧化钠的碱金属氢氧化物在室温下进行。反应可以在作为反应溶剂的醇和四氢呋喃的混合溶剂下进行，作为醇，可以代表性地使用甲醇或乙醇。混合溶剂可以通过在1∶2至2∶1的体积比范围内适当混合醇和四氢呋喃来进行使用。步骤d中的反应是通过使由化学式15表示的噻吩化合物与由化学式16表示的胺化合物反应来向噻吩的c1位引入酰氨基的过程。具体地，步骤d中的反应在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-六氟磷酸氧化物(hatu)和胺碱的存在下在30℃至60℃的温度下进行。在这种情况下，胺碱可以选自单c1～6烷基胺、二c1～6烷基胺或三c1～6烷基胺等，并且优选地，可以使用三烷基胺如三乙胺和二异丙基乙胺。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用二甲基甲酰胺(dmf)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。步骤e中的反应是使由化学式17表示的噻吩化合物的c3位的硝基进行胺化的过程。具体地，步骤e中的反应通过使用氯化锡(sncl2)、硝酸钠(nano2)、盐酸(hcl)和四氟硼酸钠(nabf4)在30℃至60℃的温度下进行。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用乙酸乙酯(ea)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。步骤f中的反应是保护由化学式18表示的噻吩化合物的c2位的杂环的胺基的过程。具体地，在步骤e的反应中，引入叔丁氧羰基(boc)作为胺保护基。即，使由化学式17表示的噻吩化合物与二碳酸二叔丁酯在胺碱存在下在室温下相互反应。在这种情况下，胺碱可以选自单c1～6烷基胺、二c1～6烷基胺或三c1～6烷基胺等，并且优选地，可以使用三烷基胺如三乙胺和二异丙基乙胺。作为反应溶剂，可以使用通常的有机溶剂，本发明的实施例具体地例示通常使用二氯甲烷(mc)的实例，但是本发明的溶剂不限于此。同时，本发明提供了用于治疗、预防和缓解癌症疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的由化学式1表示的化合物、其可药用盐、其溶剂合物及其水合物。可以由根据本发明的化合物治疗和预防的癌症疾病的实例可以包括胃癌、肺癌、肝癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、恶性血液病(包括白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征)、淋巴瘤(包括霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)、银屑病、纤维腺瘤等。特别地，由化学式1表示的化合物抑制携带flt3-itd的白血病细胞系和ba/f3细胞系的增殖，并同时对flt3点突变体如守门(gatekeeper)突变体、d835突变体和itd突变体表现出优异的抑制活性。因此，由化学式1表示的化合物可以特别有用地用作急性髓细胞性白血病的预防剂或治疗剂。本发明的药物组合物通过包含作为活性成分的由化学式1表示的化合物、其可药用盐、其溶剂合物、或其水合物并且向其中添加通常、非毒性的可药用载体、增强剂、赋形剂等可以配制成制药领域的典型制剂，例如用于经口施用或肠胃外施用的制剂，如片剂、胶囊、锭剂、液体或混悬剂。可用于本发明的药物组合物的赋形剂的实例包括甜味剂、黏合剂、溶解剂、助溶剂、润湿剂、乳化剂、等张剂、吸附剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、芳香剂等。其实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸精、硬脂酸镁、硅酸铝镁、淀粉、明胶、西黄蓍胶、精氨酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙精、草莓精、香草香精等。此外，施用至人体的根据本发明的化合物的剂量可以根据患者的年龄、体重、性别、施用形式、健康状态和疾病水平来变化，并且基于体重为70kg的成年患者通常为0.01至1,000mg/天，根据医生或药剂师的判断，化合物可以每天一次至数次在预定的时间间隔以分开的剂量施用。如上所述的本发明将参照以下实施例、实验例和制备例更详细地进行描述，但以下实施例、实验例和制备例仅举例说明本发明，并且本发明的范围不限于此。[实施例]在以下hplc条件下对本发明的实施例中合成的化合物进行纯化或结构分析。(1)用于结构分析的hplc条件1-洗脱溶剂a：0.1％三氟乙酸(tfa)/水-洗脱溶剂b：ch3cn-柱：ymc-parkproc18，150x4.6mm柱-洗脱条件：在1.0ml/分钟的移动速率下使溶剂b的浓度从5％变化至100％的同时洗脱7分钟。(2)用于结构分析的hplc条件2-洗脱溶剂a：0.1％三氟乙酸(tfa)/水-洗脱溶剂b：ch3cn-柱：kinetex2.6ubiphenyl100a，newcolumn100x2.1mm柱-洗脱条件：在1.2ml/分钟的移动速率下使溶剂b的浓度从5％变化至100％的同时洗脱4.5分钟。(3)用于纯化的hplc条件-洗脱溶剂a：0.1％三氟乙酸(tfa)/水-洗脱溶剂b：ch3cn-柱：luna10uc18，250x21.2mm柱制备例1.(s)-3-(3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备步骤1：3-硝基噻吩-2-羧酸甲酯的制备在通过将浓盐酸(26ml，842mmol)放入3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(15.7g，100mmol)中而制备混悬液之后，向其中添加水(24ml)，并将所得混合物在室温下搅拌45分钟。在反应混合物冷却至-10℃之后，向其中缓慢添加溶于水(16ml)的硝酸钠(nano2；7.2g，110mmol)溶液20分钟。在添加完成时，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后向其中添加溶于水(32ml)中的四氟硼酸盐(16g，150mmol)溶液。过滤生成的盐，依次用冰的5％水性四氟硼酸钠溶液、乙醇和二乙醚以这样的顺序洗涤，然后干燥。随后，在将活性铜粉末(青铜(copperbronze)，16g，300mmol)添加至溶于水(160ml)的硝酸钠(nano2；80g，1，160mmol)溶液中之后，在剧烈搅拌所得混合物的同时制备溶于水(80ml)中的重氮盐，然后在室温下经1小时或更长缓慢添加至反应溶液中。添加完成之后，将混合物再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。通过分离水层和有机层获取有机层，并再次用乙酸乙酯萃取水层。收集有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，然后用mplc纯化以获得白色固体目标化合物(15.1g，72％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.06(d，2h)，3.86(s，3h).步骤2.5-溴-3-硝基噻吩-2-羧酸甲酯的制备在向三氟乙酸(86ml，1，122mmol)和3-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(30g，160mmol)的混合溶液中添加浓硫酸(17.1ml，321mmol)之后，在0℃下向其中缓慢添加n-溴代琥珀酰亚胺(nbs；31.4g，176mmol)超过40分钟。在将反应混合溶液搅拌30分钟之后，将温度升至室温，并将反应混合溶液倒入冰水中。将生成的沉淀物过滤并回收，然后用冰水洗涤并干燥以获得黄色固体目标化合物(34g，80％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.99(s，1h)，3.85(s，3h).步骤3.5-溴-3-硝基噻吩-2-羧酸的制备在将5-溴-3-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(10g，37.6mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇(1∶1，40ml)的混合溶液中之后，向其中逐滴添加1n氢氧化钠溶液(41.3ml，41.3mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌1小时。在通过向反应混合物中添加水性2n盐酸溶液将ph调节至5之后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层用硫酸镁干燥并浓缩以获得灰色固体目标化合物(8.0g，84％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.93(s，1h).步骤4.(s)-3-(5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备向混合物有5-溴-3-硝基噻吩-2-羧酸(4.5g，17.85mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-六氟磷酸氧化物(hatu；20.37g，53.6mmol)、二异丙基乙胺(dipea；11.54g，89mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中逐滴添加(s)-1-boc-3-氨基哌啶(3.57g，17.85mmol)，将所得混合物在40℃下搅拌15小时。通过用乙酸乙酯和饱和水性碳酸氢钠溶液萃取反应混合物来收集有机层。将收集的有机层用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并用mplc纯化以获得黄色固体目标化合物(6.2g，80％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.86(d，1h)，7.88(s，1h)，3.82(m，1h)，2.94(m，2h)，1.85(m，1h)，1.67(m，1h)，1.40(s，9h)，1.39(m，4h).步骤5.(s)-3-氨基-5-溴-n-(哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备将(s)-3-(5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.6g，19.8mmol)和sncl2·2h2o(22.34g，99mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)中，然后将所得混合物在55℃下搅拌5小时。在将反应溶液的温度降至室温之后，向其中添加氢氧化铵溶液直至ph变为5。通过向反应混合物中添加无水碳酸钠将ph调节至7。将反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯擦拭数次。滤液在减压下进行浓缩以获得目标化合物(5.0g，83％)，目标化合物无需纯化即用于下一步反应。ms(m/z)：304[m+1]步骤6.(s)-3-(3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将(s)-3-氨基-5-溴-n-(哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(5.0g，16.4mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中，然后向其中依次逐滴添加二异丙基乙胺(dipea；6.37g，49.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.95g，18.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩以获得目标化合物(6.4g，96％)。ms(m/z)：404[m+1].制备例2.3-(3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备通过重复与制备例1中相同的步骤来获得目标化合物，与制备例1的步骤4中的不同之处在于，使用1-boc-3-氨基吡咯烷来代替(s)-1-boc-3-氨基哌啶。ms(m/z)：390[m+1].制备例3.(s)-3-(3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酰氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备通过重复与制备例1中相同的步骤来获得目标化合物，与制备例1的步骤4中的不同之处在于，使用(s)-3-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯来代替(s)-1-boc-3-氨基哌啶。ms(m/z)：418[m+1].实施例1.(s)-4-((5-(哌啶-3-基氨甲酰基)-4-脲基噻吩-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯的制备步骤1.(s)-3-(3-氨基-5-((4-(乙氧基羰基)苯基)乙炔基)噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将(s)-3-(3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(95.8mg，0.190mmol)、乙基4-乙炔基苯甲酸酯(30.0mg，0.172mmol)和二异丙基乙胺(38mg，0.293mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。向该反应溶液中放入pd(pph3)4(9.96mg，8.62umol)和cui(3.28mg，0.017mmol)，将所得混合物在100℃下搅拌12小时。将反应物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取以收集有机层。收集的有机层用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并用mplc纯化以获得目标化合物(61.3mg，71.5％)。ms(m/z)：498[m+1].步骤2.(s)-3-(5-((4-(乙氧基羰基)苯基)乙炔基)-3-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)脲基)噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将三氯乙酰基异氰酸酯(26.0mg，0.138mmol)缓慢逐滴添加至溶于四氢呋喃(1.15ml)的(s)-3-(3-氨基-5-((4-(乙氧基羰基)苯基)乙炔基)噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(61.3mg，0.123mmol)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。反应完成之后，向其中添加过量的己烷，并将所得混合物搅拌1小时。生成的固体进行过滤并用己烷洗涤以获得固体目标化合物(85mg，100％)。ms(m/z)：687[m+1].步骤3.(s)-3-(5-((4-(乙氧基羰基)苯基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备向溶于甲醇(2.5ml)中的(s)-3-(5-((4-(乙氧基羰基)苯基)乙炔基)-3-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)脲基)噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(85mg，0.124mmol)溶液中添加三乙胺(31.0mg，0.310mmol)，将所得混合物在室温下搅拌12小时。当反应完成时，在减压下释放反应溶剂，残余物使用乙酸乙酯和饱和nahco3溶液进行萃取。收集的有机层用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并用mplc纯化以获得目标化合物(36.9mg，55％)。ms(m/z)：541[m+1].步骤4.(s)-4-((5-(哌啶-3-基氨甲酰基)-4-脲基噻吩-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯的制备在将(s)-3-(5-((4-(乙氧基羰基)苯基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(36.9mg，0.068mmol)溶于二氯甲烷(8ml)之后，向其中逐滴添加三氟乙酸(5.96g，52.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。当反应完成时，在减压下释放反应溶剂，残余物使用乙酸乙酯和饱和nahco3溶液进行萃取。将收集的有机层用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物使用二氯甲烷和己烷进行重结晶以获得固体目标化合物(9.1mg，30.3％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.99(brs，1h)，8.16(s，1h)，8.09(s，1h)，8.01(d，1h)，7.87-7.84(m，2h)，7.61(t，1h)，6.67(brs，1h)，4.34(q，2h)，3.77-3.75(m，1h)，2.94-2.91(m，1h)，2.79-2.67(m，1h)，2.45-2.32(m，2h)，1.83-1.80(m，1h)，1.63-1.41(m，3h)，1.34(t，3h)，1.17(brs，1h).ms(m/z)：440[m+1].tr＝2.439min(hplc条件2).实施例2.(s)-5-(苯基乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备步骤1.(s)-3-(3-氨基-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在将(s)-3-(3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g，9.89mmol)、三甲基硅烷基乙炔(1.07g，10.9mmol)和二异丙基乙胺(1.70g，16.82mmol)溶于乙腈(76ml)之后，向其中流入氮气10分钟。在向其中添加pd(pph3)4(21.4mg，0.019mmol)和cui(7.1mg，0.037mmol)之后，将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。收集的有机层用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并用mplc纯化以获得目标化合物(3.0g，72％)。ms(m/z)：422[m+1].步骤2.(s)-3-(3-氨基-5-乙炔基噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在将(s)-3-(3-氨基-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，7.12mmol)溶于四氢呋喃(25.4ml)中之后，向其中依次添加碳酸钾(4.92g)和甲醇(25ml)，然后将混悬液在室温下搅拌1小时。反应完成之后，产物用硅藻土过滤，在减压下释放反应溶剂，然后使用乙酸乙酯和水萃取残余物。收集的有机层用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并用mplc纯化以获得目标化合物(2.3g，93％)。ms(m/z)：350[m+1].步骤3.(s)-3-(3-氨基-5-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在将(s)-3-(3-氨基-5-乙炔基噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.429mmol)、碘代苯(88mg，0.429mmol)和二异丙基乙胺(94mg，0.730mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中之后，向其中流入氮气10分钟。在向其中添加pd(pph3)4(21.4mg，0.019mmol)和cui(7.1mg，0.037mmol)之后，将所得混合物在100℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。收集的有机层用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并用mplc纯化以获得目标化合物(173mg，95％)。ms(m/z)：426[m+1].步骤4.(s)-5-(苯基乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备使用(s)-3-(3-氨基-5-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯通过进行实施例1的步骤2、步骤3和步骤4的过程来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.01(brs，1h)，8.12(s，1h)，7.88(d，1h)，7.59(m，2h)，7.45(m，2h)，6.69(brs，2h)，3.79(m，1h)，2.96(m，1h)，2.81(m，1h)，2.42(m，2h)，1.81(m，1h)，1.63(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：369[m+1].tr＝3.722min(hplc条件1).实施例3.(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(brs，1h)，8.79(s，1h)，8.62(d，1h)，8.17n(s，1h)，8.03(d，1h)，7.91(d，1h)，7.49(m，1h)，6.70(brs，2h)，3.79(m，1h)，2.95(m，1h)，2.80(m，1h)，2.41(m，2h)，1.82(m，1h)，1.63(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：370[m+1].tr＝3.237min(hplc条件1)实施例4.(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.99(brs，1h)，8.65(d，1h)，8.21(s，1h)，7.96(d，1h)，7.57(d，1h)，6.72(brs，2h)，3.78(m，1h)，2.94(m，1h)，2.82(m，1h)，2.42(m，2h)，1.83(m，1h)，1.64(m，1h)，1.41(m，2h).ms(m/z)：370[m+1].tr＝3.183min(hplc条件1)实施例5.(s)-5-((3-硝基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)610.00(brs，1h)，8.40(s，1h)，8.29(d，1h)，8.21(s，1h)，8.05(d，1h)，7.92(d，1h)，7.74(t，1h)，6.71(brs，2h)，3.77(m，1h)，2.95(m，1h)，2.80(m，1h)，2.41(m，1h)，1.83(m，1h)，1.63(m，1h)，1.50(m，2h).ms(m/z)：414[m+1].tr＝3.753min(hplc条件1)实施例6.(s)-5-((3-氰基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(brs，1h)，8.18(s，1h)，8.13(s，1h)，7.92(m，3h)，7.65(t，1h)，6.70(brs，2h)，3.75(m，1h)，2.92(m，1h)，2.79(m，1h)，2.38(m，2h)，1.83(m，1h)，1.62(m，1h)，1.46(m，2h).ms(m/z)：394[m+1].tr＝3.618min(hplc条件1)实施例7.(s)-5-((4-硝基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(brs，1h)，8.27(d，2h)，8.23(s，1h)，7.94(d，1h)，7.88(d，1h)，6.71(brs，2h)，3.77(m，1h)，2.93(m，1h)，2.80(m，1h)，2，38(m，2h)，1.83(m，1h)，1.63(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：414[m+1].tr＝3.743min(hplc条件1)实施例8.(s)-5-((4-氯苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(brs，1h)，8.13(s，1h)，7.88(d，1h)，7.63(d，1h)，7.53(d，1h)，6.69(brs，2h)，3.77(m，1h)，2.95(m，1h)，2.92(m，1h)，2.40(m，2h)，1.82(m，1h)，1.63(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：403[m+1].tr＝3.988min(hplc条件1)实施例9.(s)-5-((4-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(brs，1h)，8.12(s，1h)，7.86(d，1h)，7.67(m，2h)，7.30(t，2h)，6.68(brs，2h)，3.77(m，1h)，2.94(m，1h)，2.80(m，1h)，2.40(m，2h)，1.81(m，1h)，1.63(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：387[m+1].tr＝3.803min(hplc条件1)实施例10.(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-2-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.01(brs，1h)，8.63(d，1h)，8.19(s，1h)，8.00(d，1h)，7.87(m，1h)，7.70(d，1h)，7.45(m，1h)6.70(brs，2h)，3.81(m，1h)，2.97(m，1h)，2.84(m，1h)，2.44(m，2h)，1.84(m，1h)，1.64(m，1h)，1.48(m，2h).ms(inm/z)：370[m+1].tr＝3.247min(hplc条件1)实施例11.(s)-5-((4-氰基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(brs，1h)，8.20(s，1h)，7.91(m，3h)，7.78(d，1h)，6.71(brs，2h)，3.77(m，1h)，2.92(m，1h)，2.77(m，1h)，2，38(m，2h)，1.81(m，1h)，1.63(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：394[m+1].tr＝3.604min(hplc条件1)实施例12.(s)-5-((1h-吲唑-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.04(brs，1h)，8.21(s，1h)，7.92(d，1h)，7.64(d，1h)，7.46(t，1h)，7.27(t，1h)6.71(brs，2h)，3.78(m，1h)，2.96(m，1h)，2.81(m，1h)，2，40(m，2h)，1.82(m，1h)，1.63(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：409[m+1].tr＝3.388min(hplc条件1)实施例13.(s)-5-((6-氟吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.01(brs，1h)，8.53(s，1h)，8.25(m，1h)，8.18(s，1h)，7.92(d，1h)，7.33(m，1h)，6.70(brs，2h)，3.78(m，1h)，2.94(m，1h)，2.80(m，1h)，2.39(m，2h)，1.81(m，1h)，1.63(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：388[m+1].tr＝3.254min(hplc条件1)实施例14.(s)-5-((3，4-二氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(brs，1h)，8.15(s，1h)，7.82(d，1h)，7.78(m，1h)，7.51(m，2h)，6.69(brs，2h)，3.76(m，1h)，2.92(m，1h)，2.79(m，1h)，2，38(m，2h)，1.83(m，1h)，1.62(m，1h)，1.47(m，2h).ms(m/z)：405[m+1].tr＝3.896min(hplc条件1)实施例15.(s)-5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.89(s，1h)，8.68(brs，2h)，8.15(s，1h)，8.09(d，1h)，8.03(s，1h)，7.75(s，1h)，6.70(brs，2h)，4.10(m，1h)，3.85(s，3h)，3.21(m，2h)，2.82(m，2h)，1.87(m，2h)，1.56(m，2h).ms(m/z)：373[m+1].tr＝4.309min(hplc条件1)实施例16.((s)-n-(哌啶-3-基)-5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。ms(m/z)：436[m+1].tr＝2.142min(hplc条件2)实施例17.(s)-n-(哌啶-3-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.97(brs，1h)，8.97(s，1h)，8.32-8.29(m，1h)，8.22(s，1h)，8.01-7.97(m，2h)，6.70(brs，2h)，3.83-3.82(m，1h)，3.00-2.96(m，1h)，2.85-2.82(m，1h)，1.86-1.80(m，1h)，1.66-1.63(m，1h)，1.51-1.40(m，3h)，1.20(brs，1h)，o.85-0.79(m，1h).ms(m/z)：437[m+1].tr＝1.925min(hplc条件2)实施例18.(s)-4-((5-(哌啶-3-基氨甲酰基)-4-脲基噻吩-2-基)乙炔基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.89(s，1h)，8.70(brs，2h)，8.21-8.18(m，2h)，8.00(d，2h)，7.73(d，2h)，6.73(brs，1h)，4.15-4.08(m，1h)，3.87(s，3h)，3.33-3.20(m，4h)，3.16(s，2h)，2.87-2.82(m，2h)，1.90-1.86(m，2h)，1.71-1.54(m，2h).ms(m/z)：426[m+1].tr＝1.969min(hplc条件2)实施例19.(s)-5-((6-氯吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺盐酸的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.94(s，1h)，9.35(brs，1h)，9.27(brs，1h)，8.67-8.66(m，1h)，8.42(d，1h)，8.20(s，1h)，8.11(dd，1h)，7.63(d，1h)，6.73(brs，1h)，4.21-4.20(m，1h)，3.27-3.13(m，2h)，2.95-2.81(m，2h)，1.91-1.86(m，2h)，1.74-1.50(m，2h).ms(m/z)：403[m+1].tr＝2.305min(hplc条件2)实施例20.(s)-5-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.98(brs，1h)，8.67-8.64(m，2h)，8.20(s，1h)，8.09-8.05(m，1h)，7.90(d，1h)，6.68(brs，1h)，3.79-3.72(m，1h)，3.10-2.91(m，1h)，2.91-2.49(m，1h)，2.44-2.30(m，2h)，1.83-1.79(m，1h)，1.62-1.59(m，1h)，1.52-1.22(m，2h).ms(m/z)：387[m+1].tr＝2.169min(hplc条件2)实施例21.(s)-5-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.87(s，1h)，8.63(br，2h)，8.31(d，1h)，8.25(s，1h)，8.24(d，1h)，8.53(d，1h)，7.47(s，1h)，6.76(br，1h)，4.11-4.09(m，1h)，3.23-3.18(m，2h)，2.91-2.82(m，2h)，1.89-1.81(m2h)，1.66-1.54(m，2h).ms(m/z)：388.tr＝4.710min(hplc条件1)实施例22.(s)-5-((3-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90(s，1h)，8.62(brs，2h)，8.32(s，1h)，8.09(d，1h)，8.04(s，1h)，7.81(s，1h)，6.71(brs，1h)，4.39-4.33(m，1h)，4.13-4.09(m，1h)，3.65(d，2h)，3.22(d，2h)，2.92(s，3h)，2.89-2.76(m，4h)，2.15-2.09(m，2h)，1.98(ddd，2h)，1.92-1.85(m，2h)，1.67-1.55(m，2h).ms(m/z)：153[m+h]+.tr＝4.583min(hplc条件1)实施例23.(s)-5-((1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90(s，1h)，8.62(brs，2h)，8.32(s，1h)，8.09(d，1h)，8.04(s，1h)，7.81(s，1h)，6.71(brs，1h)，4.39-4.33(m，1h)，4.13-4.09(m，1h)，3.65(d，2h)，3.22(d，2h)，2.92(s，3h)，2.89-2.76(m，4h)，2.15-2.09(m，2h)，1.98(ddd，2h)，1.92-1.85(m，2h)，1.67-1.55(m，2h).ms(m/z)：153[m+h]+.tr＝4.583min(hplc条件1)实施例24.(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(对甲苯基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90(s，1h)，8.66(brs，2h)，8.12(d，1h)，8.10(s，1h)，7.48(d，2h)，7.27(d，2h)，6.72(brs，1h)，4.15-4.07(m，1h)，3.30(d，1h)，3.22(d，1h)，2.89-2.73(m，2h)，2.35(s，3h)，1.91-1.85(m，2h)，1.72-1.53(m，2h).ms(m/z)：153[m+h]+.tr＝4.583min(hplc条件1)实施例25.(s)-5-((3-溴-4-氰基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，ch3oh-d4)δ7.99(s，1h)，7.82(s，1h)，7.68(d，j＝8.1hz，1h)，7.53(d，j＝8.0hz，1h)，3.91-3.86(m，1h)，3.04-3.00(m，1h)，2.84-2.80(m，1h)，2.48-2.41(m，2h)，1.88-1.80(m，2h)，1.51-1.40(m，2h).ms(m/z)：474[m+h].tr＝5.251min(hplc条件1)实施例26.(s)-5-((4-氰基-3-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.99(brs，1h)，8.21(s，1h)，7.99(t，1h)，7.93(d，1h)，7.84(dd，1h)，7.62(dd，1h)，6.72(brs，2h)，3.75-3.71(m，1h)，3.15(d，1h)，2.91(dd，1h)，2.76(d，1h)，2.42-2.35(m，2h)，1.81-1.78(m，1h)，1.61-1.57(m，1h)，1.51-1.31(m，2h).ms(m/z)：412[m+1].tr＝5.075min(hplc条件1)实施例27.(s)-5-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.87(s，1h)，8.66(brs，2h)，8.22-8.20(m，2h)，7.87-7.82(m，2h)，7.63(d，1h)，6.74(brs，1h)，4.14-4.06(m，1h)，3.29(d，2h)，3.21(d，1h)，2.84-2.80(m，2h)，1.89-1.84(m，2h)，1.66-1.53(m，2h).ms(m/z)：455[m+1].tr＝5.593min(hplc条件1)实施例28.(s)-5-((4-氯-3-氰基苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.89(s，1h)，8.68(brs，2h)，8.29(d，1h)，8.22-8.20(m，2h)，7.94(dd，1h)，7.83(d，1h)，6.74(brs，1h)，4.15-4.08(m，1h)，3.30(d，2h)，3.22(d，1h)，2.87-2.80(m，2h)，1.90-1.85(m，2h)，1.70-1.53(m，2h).ms(m/z)：428[m+1].tr＝5.452min(hplc条件1)实施例29.(s)-5-((2-氯嘧啶-5-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.89(s，1h)，9.04(s，1h)，8.67(brs，2h)，8.25-8.23(m，2h)，6.75(brs，1h)，4.12-4.08(m，1h)，3.31(d，2h)，3.22(d，1h)，2.88-2.83(m，2h)，1.91-1.85(m，2h)，1.70-1.54(m，2h).ms(m/z)：405[m+1].tr＝4.675min(hplc条件1)实施例30.(s)-n-(哌啶-3-基)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.89(s，1h)，8.95(s，1h)，8.73-8.64(m，4h)，8.28(s，1h)，8.26(d，1h)，6.75(br，1h)，4.13-4.11(m，1h)，3.32-3.20(m，2h)，2.86-2.83(m，2h)，1.90-1.87(m，2h)，1.67-1.58(m，2h).ms(m/z)：371[m+h].tr＝4.267min(hplc条件1)实施例31.(s)-5-((4-氯-3-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.98(s，1h)8.16(s，1h)，7.85(d，1h)，7.74(d，1h)，7.67(t，1h)，7.45(d，1h)，6.66(br，2h)，3.76(m，1h)，2.91(m，1h)，2.75(m，1h)，2.35(m，2h)，1.80(m，1h)，1.36(m，2h).ms(m/z)：421[m+h].tr＝5.205min(hplc条件1)实施例32.(s)-5-((3，5-二氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.98(s，1h)8.18(s，1h)，7.86(d，1h)，7.70(m，3h)，6.66(br，2h)，3.77(m，1h)，3.32(m，1h)，2.79(m，1h)2.35(m，2h)，1.61(m，1h)，1.49(m，1h)，1.39(m，2h).ms(m/z)：405[m+h].tr＝5.411min(hplc条件1)实施例33.(s)-5-((2-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(s，1h)8.15(s，1h)，7.88(d，1h)，7.70(t，1h)，7.53(q，，1h)7.37(t，1h)，7.29(t，1h)，6.69(br，2h)，3.77(m，1h)，2.93(m，1h)，2.62(m，1h)2.39(m，2h)，1.86(m，1h)，1.62(m，1h)，1.46(m，2h).ms(m/z)：387[m+h].tr＝5.058min(hplc条件1)实施例34.(s)-5-((2，3-二氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(s，1h)，8.18(s，1h)，7.90(d，1h)，7.53(m，，1h)，7.52(t，1h)，7.50(m，1h)，6.70(br，2h)，3.76(m，1h)，2.92(m，1h)，2.77(m，1h)，2.33(m，2h)，1.81(m，1h)，1.61(m，1h)，1.48(m，2h).ms(m/z)：405[m+h].tr＝5.169min(hplc条件1)实施例35.(s)-5-((6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(s，1h)，8.65(s，1h)，8.14(s，1h)，7.90(d，1h)，7.87(d，，1h)，7.34(d，1h)，6.69(br，2h)，3.77(m，1h)，2.93(m，1h)，2.79(m，1h)，2.43(m，2h)，1.81(m，1h)，1.63(m，1h)，1.45(m，2h).ms(m/z)：384[m+h].tr＝3.849min(hplc条件1)实施例36.(s)-n-(哌啶-3-基)-5-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备将吡咯烷(73.4mg，1.032mmol)放入(s)-5-((6-氟吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺(20.0mg，0.052mmol)中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，产物用乙酸乙酯和水萃取。收集的有机层用盐溶液洗涤，用na2so4干燥，然后在减压下浓缩。残余物用柱色谱(dcm中的10％meoh)纯化以获得所需的目标化合物(3.6mg，产率16％)。1hnmr(400mhz，ch3oh-d4)δ8.20(d，1h)，7.97(s，1h)，7.62(dd，1h)，6.54(d，1h)，4.10-4.04(m，1h)，3.52-3.49(m，4h)，3.23-3.19(m，1h)，3.02(d，1h)，2.66-2.60(m，2h)，2.09-2.06(m，4h)，2.05-2.01(m，1h)，1.87-1.84(m，1h)，1.68-1.61(m，2h).ms(m/z)：439[m+1].tr＝4.119(hplc条件1).实施例37.(s)-5-((6-哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例38的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，ch3oh-d4)δ8.24(d，1h)，7.98(s，1h)，7.61(dd，1h)，6.81(d，1h)，4.10-4.03(m，1h)，3.67-3.64(m，4h)，3.22-3.16(m，1h)，3.00(d，1h)，2.66-2.58(m，2h)，2.07-2.00(m，1h)，1.85-1.82(m，1h)，1.747-1.72(m，2h)，1.67-1.63(m，6h).ms(m/z)：453[m+h].tr＝4.351min(hplc条件1)实施例38.(s)-5-((6-吗啉基吡啶-3-基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例38的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，ch3oh-d4)δ8.29(d，1h)，7.99(s，1h)，7.67(dd，1h)，6.83(d，1h)，4.10-4.03(m，1h)，3.82-3.80(m，4h)，3.61-3.59(m，4h)，3.22-3.18(m，1h)，3.02(d，1h)，2.67-2.59(m，2h)，2.07-2.00(m，1h)，1.86-1.83(m，1h)，1.67-1.60(m，2h).ms(m/z)：455[m+h].tr＝4.479min(hplc条件1)实施例39.5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.88(s，1h)，8.73(brs，2h)，8.42(brs，1h)，8.31(brs，1h)，8.22(d，1h)，8.14(s，1h)，8.03(s，1h)，7.75(s，1h)，6.70(brs，1h)，4.49-4.44(m，1h)，3.85(s，3h)，3.24-3.23(m，1h)，3.16-3.15(m，1h)，2.19-2.14(m，1h)，2.03-1.98(m，1h).ms(m/z)：358[m+1].tr＝1.625min(hplc条件2).实施例40.5-((3-氟苯基)乙炔基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.89(s，1h)，8.77(brs，2h)，8.32(s，1h)，8.18(s，1h)，7.53-7.36(m，3h)，7.34(t，1h)，6.77(brs，1h)，4.51(m，1h)，3.45(m，1h)，3.36(m，1h)，3.28(m，1h)，3.19(m，1h)，2.21(m，1h)，2.08(m，1h).ms(m/z)：373[m+1].tr＝5.08min(hplc条件1).实施例41.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.88(s，1h)，8.77(brs，2h)，8.14-8.10(m，2h)，8.02(s，1h)，7.74(s，1h)，6.69(brs，1h)，4.23-4.20(m，1h)，3.85(s，3h)，3.30-3.27(m，1h)，3.15-3.10(m，3h)，1.95-1.65(m，5h)，1.55-1.50(m，1h).ms(m/z)：386[m+1].tr＝1.755min(hplc条件2).实施例42.(s)-5-((1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.89(s，1h)，8.77(brs，2h)，8.11(d，1h)，8.03(s，1h)，6.69(brs，1h)，4.25-4.20(m，1h)，3.16-3.11(m，3h)，1.94-1.68(m，5h)，1.68-1.48(m，1h).ms(m/z)：372[m+1].tr＝1.772min(hplc条件2).实施例43.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-乙基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90(s，1h)，8.80(brs，2h)，8.22(s，1h)，8.14(d，1h)，8.04(s，1h)，7.77(s，1h)，6.71(brs，1h)，4.26-4.21(m，1h)，4.16(q，2h)，3.32-3.29(m，1h)，3.17-3.12(m，3h)，1.97-1.69(m，5h)，1.57-1.51(m，1h)，1.38(t，3h).ms(m/z)：400[m+1].tr＝1.782min(hplc条件2).实施例44.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-异丙基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，8.85(brs，1h)，8.81(brs，1h)，8.26(s，1h)，8.15(d，1h)，8.04(s，1h)，7.77(s，1h)，6.72(brs，1h)，4.56-4.49(m，1h)，4.26-4.21(m，1h)，3.32-3.12(m，4h)，1.97-0.86(m，6h)，0.83(d，6h).ms(m/z)：414[m+1].tr＝1.889min(hplc条件2).实施例45.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.87(s，1h)，8.79(brs，1h)，8.76(brs，1h)，8.15-8.10(m，2h)，8.01(s，1h)，7.76(s，1h)，6.68(brs，1h)，4.27-4.20(m，3h)，3.66(t，2h)，3.29-3.26(m，2h)，3.20-3.09(m，7h)，1.97-1.15(m，6h).ms(m/z)：430[m+1].tr＝1.742min(hplc条件2).实施例46.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.88(s，1h)，8.77(brs，2h)，8.28(s，1h)，8.12(d，1h)，8.02(s，1h)，7.79(s，1h)，6.69(brs，1h)，4.47-4.39(m，1h)，4.23-4.19(m，1h)，3.96-3.93(m，2h)，3.31-3.27(m，1h)，3.16-3.10(m，3h)，2.07-1.65(m，10h)，1.55-1.22(m，1h).ms(m/z)：456[m+1].tr＝1.789min(hplc条件2).实施例47.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-((1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.89(s，1h)，8.78(brs，2h)，8.32(s，1h)，8.12(d，1h)，8.03(s，1h)，7.80(s，1h)，6.70(brs，1h)，4.39-4.32(m，1h)，4.27-4.18(m，1h)，3.66-3.63(m，3h)，3.31-3.08(m，6h)，2.95-2.88(m，5h)，2.14-2.10(m，2h)，2.00-1.65(m，8h)，1.56-1.50(m，1h).ms(m/z)：533[m+1].tr＝1.789min(hplc条件2).实施例48.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-(噻吩-3-基乙炔基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.88(s，1h)，8.80(brs，1h)，8.77(brs，1h)，8.15(d，1h)，8.09(s，1h)，8.02-8.01(m，1h)，7.69-7.67(m，1h)，7.31-7.29(m，1h)，6.71(brs，1h)，4.25-4.19(m，1h)，3.31-3.08(m，4h)，1.96-1.65(m，5h)，1.56-1.48(m，1h).ms(m/z)：388[m+1].tr＝1.969min(hplc条件2).实施例49.(s)-5-((1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.88(s，1h)，8.74(brs，2h)，8.27(s，1h)，8.11(d，1h)，8.03(s，1h)，7.78(s，1h)，6.69(brs，1h)，4.48-4.42(m，2h)，4.24-4.20(m，1h)，3.92-3.89(m，1h)，3.27-3.07(m，7h)，2.73-2.67(m，1h)，2.03-1.87(m，4h)，1.86-1.78(m，5h)，1.76-1.65(m，4h)，1.56-1.48(m，1h).ms(/z)：497[m+1].tr＝1.732min(hplc条件2).实施例50.(s)-5-((1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例2的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.88(s，1h)，8.79(brs，2h)，8.20(d，1h)，8.17(s，1h)，7.53(m，3h)，7.32(t，1h)，6.73(brs，2h)，4.25(m，1h)，3.32(m，2h)，3.16(m，4h)，1.83(m，1h)，1.75-1.55(m，4h)，1.52(m，1h).401[m+1].tr＝5.26min(hplc条件1).实施例51.5-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备将pd/c(7mg，6.58umol)和甲醇(8ml)放入实施例39中合成的5-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺(78mg，0.218mmol)中，将所得混合物在室温下在氢气下搅拌2小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压下浓缩以获得44mg(55.8％)目标化合物。ms(m/z)：362[m+1].tr＝1.462min(hplc条件2).实施例52.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备通过应用实施例51的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.98(s，1h)，7.70-7.65(m，2h)，7.48(s，1h)，7.26(s，1h)，6.57(brs，1h)，4.14-4.00(m，1h)，3.75(s，3h)，3.04-2.90(m，6h)，2.73(t，2h)，1.82-1.47(m，6h).ms(/z)：390[m+11.tr＝1.599min(hplc条件2).实施例53.(s)-5-(3-氟苯乙基))-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例51的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.92(s，1h)，8.70(brs，2h)，7.73(s，1h)，7.14(q，1h)，7.05(m，2h)，7.02(m，1h)，6.60(brs，]h)，4.09(m，1h)，3.27(m，2h)，3.19(t，2h)，2.96(t，2h)，2.82(m，2h)，1.84(m，2h)，1.67(m，2h).391[m+1].tr＝4.97min(hplc条件1).实施例54.(s)-n-(氮杂环庚烷-3-基)-5-(3-氟苯乙基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例51的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，8.87(brs，2h)，7.87(d，1h)，7.73(s，1h)，7.35(m，1h)，7.14(m，2h)，7.05(t，1h)，6.60(brs，2h)，4.23(m，1h)，3.25(m，2h)，3.16(m，4h)，2.96(m，2h)，1.91-1.67(m，5h)，1.53(m，1h).405[m+1].tr＝5.09min(hplc条件1).实施例55.5-(3-氟苯乙基)-n-(吡咯烷-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺的制备通过应用实施例51的方法来获得目标化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.92(s，1h)，8.82(brs，2h)，8.01(d，1h)，7.74(s，1h)，7.35(m，1h)，7.14(m，2h)，7.04(m，2h)，6.61(brs，1h)，4.49(m，1h)，4.03(m，1h)，3.42-3.31(m，3h)，3.17(m，3h)，2.96(m，2h)，2.17(m，1h)，1.99(m，1h).377[m+1].tr＝4.91min(hplc条件1).[实验例]实验例1.激酶抑制活性的测量为了测量关于本发明的化合物对蛋白激酶的抑制活性(％抑制能力)，在如下表1所示的全激酶组(fullkinasepanel)中进行生物化学测定。作为实验化合物，使用实施例24中合成的(s)-5-((3-氟苯基)乙炔基)-n-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺。下表1示出1μm的单一浓度的实验化合物进行处理时对激酶的抑制效力测量的结果。[表1]激酶％抑制能力激酶％抑制能力激酶％抑制能力aak180jak283phkg198.4ankk193.3jak391.1phkg289aurkb66kit99.8pip5k2b74axl87lck72plk481bike77lok71prkg296.6blk93.2lrrk272prkx73bub197.4map3k297.7ret98.7camk167map3k394.6riok177chek196.1map4k292.7ri0k379chek2100map4k369ripk497.6csf1r98.4map4k491.4sbk166csk92.1map4k585sik80dapk194.4mapkapk582sik273dapk288mark279src98.1dapk384mek196.3srpk183dcamkl180mek293.3syk91.5dlk68mek383tak191.5drak199.5mek599.9tgfbr272drak296mertk96.1tnik96.3egfr(t790m)85mink97.1trka100epha380mknk292.7trkb97.2fak75mlk195.9tssk372fgr94.1mlk390.8txk83flt399.6mst196.6ulk199.8flt494.5mst292.5ulk299.7fyn91.5mst483vegfr273gak2730sr168yank195.5hck94.9pak492.2yank276hpk178pak6690.3zap7063irak190.7pdgfra95.8irak499.8pdgfrb99.9实验例2：对ba/f3细胞系的抑制活性的测量将表达flt3突变基因的ba/f3细胞系在包含90％rpmi、10％fbs和抗生素(welgene)的培养液中培养。将100ul的ba/f3细胞系置于经tc处理的96孔板(spl)的5,000个孔中的每个孔中，然后向其中分别注入1ul用二甲基亚砜稀释的测试化合物(从1mm浓度各自稀释3个点，总共10个浓度)。此后，将所得细胞系在细胞培养箱中孵育72小时。向其中添加50ul细胞滴度glo(promega)溶液，将所得混合物在室温下储存10分钟，然后通过使用读数器(envision，perkinelmer)测量发光强度。发光强度显示为测试化合物的每种最终浓度的图，并且通过使用prism5.0(graphpad)软件获得gi50值。通过使用供应有小鼠il-3(r&dsystems)的培养液来培养无flt3突变基因的亲本ba/f3细胞系，使得在包含90％rpmi、10％fbs和抗生素(welgene)的培养液中的最终浓度变为1ng/ml。通过与如上所述相同的方法来测量活性。下表2示出各实验化合物对亲本ba/f3、flt3-itd、flt3-itd-f691l、flt3-d835y和flt3-itd-f691l-d835y细胞的生长抑制活性的测量的结果。[表2]同时，根据本发明的由化学式1表示的新化合物可以根据目的配制成不同形式。以下举例说明了其中包含根据本发明的由化学式1表示的化合物作为活性成分的几种配制方法，本发明不限于此。[制剂实施例]制备药物制剂的方法制剂实施例1.片剂(直接压制)在将5.0mg活性成分筛分后，将活性成分与14.1mg乳糖、0.8mg交聚维酮usnf和0.1mg硬脂酸镁混合，并将所得混合物压制以产生片剂。制剂实施例2.片剂(湿法造粒)在将5.0mg活性成分筛分后，将活性成分与16.0mg乳糖和4.0mg淀粉混合。将0.3mgpolysolvate80溶解在纯水中后，将适量的所得溶液添加至混合物中，并将所得混合物进行雾化。干燥后，将细晶粒筛分，然后与2.7mg胶体二氧化硅和2.0mg硬脂酸镁混合。将所得细晶粒压制以产生片剂。制剂实施例3.粉末剂和胶囊剂在将5.0mg活性成分筛分后，将活性成分与14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁混合。通过使用合适的装置将混合物填充入坚固的5号明胶胶囊。制剂实施例4.注射剂通过包含100mg活性成分、180mg甘露醇、26mgna2hpo4·l2h2o和2,974mg蒸馏水来制备注射剂。当前第1页12