本发明涉及改进的反应介质，其包含水-表面活性剂混合物和共溶剂。该反应介质显著增强了反应剂和化学反应产物的溶剂化，从而显著提高了选择性、收率和纯度。因此，本发明提供了包含水-表面活性剂混合物和共溶剂的反应混合物以及使用所述反应混合物进行化学反应的方法。
背景技术
在过去几十年中，用于一般目的的可持续无害溶剂的识别一直是全球许多化学团体关注的一个领域。目前该问题变得更加重要，这不仅是因为许多年前就已经众所周知氯化溶剂是消耗臭氧的，而且还因为人们更加意识到了诸如dmf、dmac或nmp的常用极性非质子溶剂的再生毒性。为了解决这一特定问题，世界各地的多个团体都多多少少遵循了各种通用策略，积极开发了新的溶剂，例如，生产诸如基于生物的cyrene的溶剂，或者诸如cpme的醚或者更强的methf，由化学品生产商直接开发的其他有问题溶剂的无害衍生物，离子液体或利用压缩气体或相转移催化的更复杂系统，可转换溶剂和氟系统。虽然也有成功的例子并且有时也有巨大益处，但是可推广性却比较差。遗憾的是，这些并未导致思维方式发生需要的重大转变。例如，时间紧迫的实验依旧继续依赖于那些最成熟但不希望使用的dmf或nmp。这在制药工业中更为关键和相关，其中目标化合物通常显示出有限的溶解度的物理性质。
lipshutz教授开发了一种替代不期望的极性非质子溶剂的方法，公开了他在良性设计(benign-by-design)表面活性剂化学方面的最新应用。然而，该技术的初步成功却遭遇到巨大的挑战，即乳液问题、出油问题(oilingout)或沉淀问题，这导致了次优转化问题(sub-optimalconversions)和有限的通用性问题。
因此，本领域需要提供一种溶剂系统，其能够确保预期的生产率并减少有机溶剂的用量，特别是对环境有害的有机溶剂的用量，并且同时可以用于工业合成方法。
技术实现要素：
发明概述
本发明基于以下发现：在使用表面活性剂-水混合物作为反应介质的反应混合物中，少量共溶剂通过假相现象(pseudo-phase)极大地改善了反应混合物的稳定性/均匀性。因此，正如不存在共溶剂的情况一样，化学反应不会受到反应剂或产物的聚集或出油的干扰。这显著提高了反应的产率并减少了不需要的副产物。这是非常令人惊讶的，因为通常推定在表面活性剂-水混合物中进行化学反应是可行的，因为表面活性剂会形成胶束，其封闭并由此溶剂化疏水反应剂和产物。然而，添加共溶剂缺被认为会破坏胶束，从而会破坏表面活性剂胶束的积极效果。与此相反，本发明人发现共溶剂的存在极大地改善了表面活性剂-水混合物中反应剂和产物的溶剂化。获得稳定的假相/反应混合物，特别是胶体悬浮液的形式。这使得可以得到包含高浓度反应剂的反应混合物。而且，由于本发明还能在高反应剂浓度下得到均相反应混合物，因此表面活性剂-水混合物现在可用作工业规模或纳升规模的化学反应的反应介质。在这些设置中，高的反应剂浓度非常关键，这是因为反应混合物的总体积会受到限制。与本发明相反，在不存在共溶剂的情况下，反应剂的浓度必须更低，以防止聚集或出油。因此，使用有利于环境且节省成本的表面活性剂-水混合物作为反应介质仅限于实验室规模的反应，而在工业规模或纳规模应用中是不可行的。
在第一方面，本发明提供了一种反应混合物，其包含一种或多种反应剂、任选的催化剂、有机溶剂和表面活性剂-水混合物，其中反应混合物分别包含0.1－50体积当量的有机溶剂和1－50体积当量的表面活性剂-水混合物/质量反应剂或产物。
在第二方面，本发明提供了一种进行化学反应的方法，包括以下步骤：
(a)提供本发明第一个方面的反应混合物；和
(b)使化学反应进行。
这包括随后在不改变反应介质的情况下进行两种或更多种不同化学反应的实施方案。
在第三方面，本发明提供了一种提高化学反应收率和/或减少化学反应中产生的副产物的量和/或防止化学反应期间相分离的方法，其中该化学反应在表面活性剂-水混合物中进行，该方法包括以下步骤：
(a)提供包含一种或多种反应剂、催化剂和表面活性剂-水混合物的反应混合物，其还包含有机溶剂；和
(b)使化学反应进行。
以上方面可以相组合。由以下描述和权利要求，本发明的其他目的、特征、优点和方面对于本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解，给出以下描述、权利要求和代表本申请优选实施方案的具体实施例仅是为了说明。通过阅读以下内容，在本发明公开的精神和范围内的各种变化和变通方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。
发明详述
在第一个方面，本发明提供反应混合物，其包含一种或多种反应剂、任选的催化剂、有机溶剂和表面活性剂-水混合物，其中该反应混合物分别包含0.1－50体积当量的有机溶剂和1－50体积当量的表面活性剂-水混合物/质量反应剂或产物。
本发明的技术适合于可以在包含表面活性剂-水混合物的介质中进行的所有化学反应。它特别可用于有机化学，例如与至少部分疏水性化合物一起。示例性适合的化学反应包括选自如下的化学反应：交叉偶联反应，例如suzuki交叉偶联、suzuki-miyaura交叉偶联、sonogashira交叉偶联、heck交叉偶联、buchwald-hartwig交叉偶联、negishi交叉偶联、stille交叉偶联、miyaura硼基化、hiyama交叉偶联、chan-ma交叉偶联和烯烃复分解；铜介导的交叉偶联、镍介导的交叉偶联、亲核取代，例如亲核芳香取代(snar)；亲电子卤化、芳香和杂芳香卤化；生物催化转化；酰胺化；氧化；还原，例如硝基、肟基、叠氮基、腈基和酰胺基团的还原；腈和亚胺水解；氢化和脱苄基化。在某些实施方案中，所述化学反应是suzuki交叉偶联反应。在另外的实施方案中，所述化学反应是亲核芳香取代。存在于反应混合物中的反应剂和催化剂适合于特定的化学反应。特别地，对所述反应剂和催化剂进行具体选择，使得可以进行所述化学反应。
表面活性剂-水混合物中的表面活性剂可以是任何表面活性剂。具体而言，表面活性剂不应干扰化学反应。在某些实施方案中，表面活性剂是非离子表面活性剂。表面活性剂通常是两亲性的并且包含亲水部分和疏水部分。在具体的实施方案中，表面活性剂能够在表面活性剂-水混合物中形成胶束。
在某些实施方案中，表面活性剂的亲水部分包含聚亚烷基二醇部分，尤其是聚乙二醇部分或聚丙二醇部分。聚亚烷基部分、尤其是聚乙二醇部分可以具有约100－约10,000g/mol的平均分子量，尤其是约300－约3,000g/mol，特别是约400－约2,000g/mol。包含聚亚烷基二醇部分的表面活性剂的某些实例包括生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)，特别是dl-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，例如tpgs-750-m、tpgs-1000、tpgs-1500、tpgs-400、tpgs-1100－m、tpgs-2000、tpgs-860-油酸酯、tpgs-peg-ppg-peg-1100和tpgs-ppg-peg—70-丁基和dl-α-生育酚聚丙二醇琥珀酸酯，例如tppg-1000和tppg-1000－丁基；tritonx-100；聚乙二醇烷基醚，例如brij表面活性剂，特别是brij30、brij35、brij52、brij56、brij58、brij72、brij76、brij78、brij92、brij96、brij98、cremophora6、cremophora25和thesit；聚乙二醇酯，例如聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(solutolhs15)；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，也称作聚山梨醇酯或吐温，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85和聚山梨醇酯120；胆固醇(cholesteryl)peg琥珀酸酯，例如胆固醇peg1000琥珀酸酯；(脱氧)胆酸peg，例如胆酸peg1000和脱氧-胆酸peg1000；色元酸醇聚乙二醇琥珀酸酯，如chrom-400和chrom-1000；b-谷甾醇甲氧基乙二醇琥珀酸酯(nok)；和peg的其它衍生物，例如c4-偶氮-peg。在具体的实施方案中，表面活性剂是dl-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，特别是tpgs-750-m。
此外，还可以使用另外的表面活性剂，包括，例如，溴化十六烷基三甲铵(ctab)；相转移表面活性剂(pts)，例如脱氧胆酸钠；聚氧乙基泛醇癸二酸酯(pqs)和官能化pqs；和辛酸和其它长烷基链酸，特别是c6–c20烷基链酸。
表面活性剂-水混合物中表面活性剂的浓度特别地可以为0.1－10％(w/w)。在某些实施方案中，表面活性剂-水混合物中表面活性剂的浓度为0.5－5％(w/w)，尤其是0.8－4％(w/w)、1－3％(w/w)或1.5－2.5％(w/w)，例如约2％(w/w)。在具体的实施方案中，表面活性剂-水混合物中表面活性剂的浓度高于其上述临界胶束浓度。
反应混合物中的有机溶剂可以是任何有机溶剂。优选，它不应干扰或抑制化学反应，且特别是应该能够增加反应混合物的均匀性。在某些实施方案中，所述有机溶剂是与水混溶的或部分与水混溶的。有机溶剂的适合的实例包括丙酮、四氢呋喃(thf)及其衍生物，例如甲基四氢呋喃、吡啶、聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg)，特别是具有约100g/mol－约2000g/mol平均分子量的peg，例如peg200、peg600、peg1000和peg2000，其衍生物，例如一-或二烷基peg，特别是一-或二甲基peg、一-或二乙基peg和一-或二丙基peg。其它实例包括乙腈、二甲基甲酰胺(dmf)、二氯甲烷(dcm)、甲苯和醇，例如c1－10脂族醇，特别是2-丁醇。在某些实施方案中，所述有机溶剂不是碱和/或在化学反应中不作为碱起作用。
在具体的实施方案中，使用增加反应混合物粘度的有机溶剂。例如，包含有机溶剂的反应混合物的粘度至少为1.25cst，尤其是至少1.5cst、至少1.75cst或至少2.0cst。适合的增加反应混合物粘度的有机溶剂包括peg，例如peg200、peg600和peg1000(分别具有200g/mol、600g/mol和1000g/mol平均分子量的peg)。
反应混合物中的催化剂可以是适于催化反应剂发生化学反应生成期望产物的任何催化剂。因此，催化剂的选择取决于在反应混合物中进行的化学反应的类型。在某些实施方案中，催化剂是金属催化剂，例如铜催化剂，钌催化剂、铑催化剂、钯催化剂、镍催化剂、锌催化剂、金催化剂、锰催化剂、铁催化剂和钴催化剂。催化剂可以以与适当配体的配合物形式存在。适合的催化剂和配体是本领域已知的，并且可由本领域技术人员容易地选择。选择反应混合物中催化剂的浓度，使其能够催化期望的化学反应。相对于反应剂的一种或多种的摩尔量，适合的催化剂浓度为，例如0.1－25mol％，特别是1－20mol％，3－15mol％或5－10mol％。如果反应混合物用于进行不需要催化剂的化学反应，则该反应混合物不必含有催化剂。
反应混合物中的一种或多种反应剂可以是适于进行化学反应的任何反应剂。反应剂特别取决于在反应混合物中进行的化学反应的类型。在某些实施方案中，反应混合物包含一种反应剂、两种反应剂或三种反应剂。在具体的实施方案中，反应剂的至少一种不与水混溶或仅部分与水混溶。仅部分与水混溶的反应剂特别是在室温下仅与水混溶，浓度为20g/l或以下，尤其是10g/l或以下或5g/l或以下。示例性反应剂包括硼酸、硼酸酯、有机硅烷、卤化物、酸和/或相应的活化酯、胺、醇和烯烃。反应剂可以以任何可用于进行化学反应的浓度使用。特别地，反应剂以高浓度使用。例如，反应混合物中至少一种反应剂、尤其是所有反应剂的浓度至少为0.1m，特别是至少0.5m、至少1.0m、至少1.1m、至少1.2m、至少1.3m、至少1.5m、至少1.7m或至少2.0m。在某些实施方案中，反应混合物中反应剂的一种或多种的浓度高于其在表面活性剂-水混合物中的溶解性或可混合性的饱和浓度。特别地，其高于所述饱和浓度至少约5％，尤其是至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约50％。在这些实施方案中，反应剂的溶解性或可混合性由反应混合物中的有机溶剂提供。本领域技术人员能够选择适合的反应剂及其浓度。
在某些实施方案中，反应混合物可另外包含碱。反应混合物中另外的碱的存在特别取决于在反应混合物中进行的化学反应的类型。碱可以是有机碱或无机碱。特别地，所述碱至少部分是水溶性的或至少部分与水混溶。示例性碱包括三烷基胺，例如三乙胺(tea)、n-甲基吗啉(nmm)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、k3po4和na2co3。反应混合物中碱的浓度特别是在反应剂之一的0.5至10摩尔当量的范围内，特别是在反应剂之一的0.9至6、1.0至5、1.2至4或1.5至3.5摩尔当量的范围内。如果反应混合物用于进行不需要碱的化学反应，则该反应混合物不必含有碱。
反应混合物分别包含0.1－50体积当量的有机溶剂和1－50体积当量的表面活性剂-水混合物/质量的反应剂或产物。有机溶剂的量和表面活性剂-水混合物的量相对于理论产物的量或化学反应的反应剂的量来定义。在基于理论产物定义量的情况下，1体积当量等于通过化学反应中100％转化率获得的理论产物的总重量。使用1g/ml的理论密度将理论产物的重量转化为体积。因此，如果基于100％转化率计算例如1.5kg产物，则1体积当量等于1.5l。如果该量基于反应剂定义，则1体积当量等于反应剂的总重量。使用1g/ml的理论密度将反应剂的重量转化为体积。因此，如果在反应混合物中使用例如1.5kg反应剂，则1体积等于1.5l。
在某些实施方案中，反应混合物中有机溶剂的量为至少0.2体积当量，特别是至少0.4体积当量，至少0.6体积当量，至少0.8体积当量，至少1.0体积当量，至少1.5体积当量，或至少2.0体积当量。在进一步的实施方案中，反应混合物中有机溶剂的量为至多40体积当量，特别是至多30体积当量、至多25体积当量、至多20体积当量、至多15体积当量、至多12体积当量或至多10体积当量。在具体的实施方案中，反应混合物中有机溶剂的量在0.4-25体积当量，特别是0.8-15体积当量。在某些实施方案中，反应混合物中有机溶剂的量为1％-70％，特别是2％-65％、3％-60％、4％-55％或5％-50％。
在某些实施方案中，反应混合物中表面活性剂-水混合物的量为至少1.5体积当量，特别是至少2.0体积当量、至少2.5体积当量、至少3.0体积当量、至少3.5体积当量、至少4.0体积当量或至少5.0体积当量。在进一步的实施方案中，反应混合物中表面活性剂-水的混合物的量为至多45体积当量,特别是至多40体积当量、至多35体积当量、至多30体积当量,至多25体积当量、至多22体积当量或至多20体积当量。在具体的实施方案中，反应混合物中表面活性剂-水混合物的量在1.5-25体积当量，特别是2.0－20体积当量。在某些实施方案中，反应混合物中表面活性剂-水混合物的量为30％－98％，特别是35％－95％、40％－92％、45％－90％或50％－85％。
在某些实施方案中，有机溶剂和表面活性剂-水混合物的量特别是不可以超过30体积，尤其是25体积当量或以下，20体积当量或以下，甚至15体积当量或以下。在具体的实施方案中，反应混合物中有机溶剂的体积为表面活性剂-水混合物体积的约1％－约200％，特别是约2％－约150％、约3％－约120％、约4％－约110％或约5％－约100％。
本发明的技术特别适用于其中在反应混合物中需要高反应剂浓度的应用，例如非常大的规模或非常小的规模。在一个实施方案中，反应混合物为工业规模。它可以例如具有至少1l、特别是至少10l、至少100l或至少1000l的体积。在另一个实施方案中，反应混合物是微规模。例如，它可以具有10ml或以下、特别是1ml或以下、100μl或以下、10μl或以下或1μl或以下的体积。
反应混合物是进料或分批混合物，用于进行化学反应。在某些实施方案中，反应混合物不包含任何反应产物或仅包含残留量的任何反应产物。在其它实施方案中，它还可含有显著量的化学反应产物。在进一步的实施方案中，反应混合物不包含进行化学反应所需的所有反应剂。特别地，反应混合物仅包含一种反应剂。例如，在这些实施方案中，可以将一种反应剂缓慢加入反应混合物中，并通过化学反应直接消耗。在某些实施方案中，反应混合物是均匀混合物，尤其是胶体悬浮液。特别地，反应混合物不含聚集或出油的成分，例如反应剂或产物。
在第二个方面，本发明提供了进行化学反应的方法，包含下列步骤：
(a)提供如本文所述的反应混合物；和
(b)使化学反应进行。
反应混合物特别包含一种或多种反应剂、任选的催化剂、有机溶剂和表面活性剂-水混合物，其中反应混合物分别包含0.1－50体积当量的有机溶剂和1－50体积当量的表面活性剂-水混合物/质量的反应剂或产物。具体而言，反应混合物可以表现出本文所述的任何特征、实施方案和实施例，包括其组合。
化学反应可以是任何化学反应，其可以在包含表面活性剂-水混合物的介质中进行。具体而言，可以进行有机化学合成反应，例如用至少部分疏水化合物进行。示例性化学反应包括选自如下的化学反应：交叉偶联反应，例如suzuki交叉偶联，suzuki-miyaura交叉偶联，sonogashira交叉偶联，heck交叉偶联，buchwald-hartwig交叉偶联，negishi交叉偶联，stille交叉偶联，miyaura硼基化，hiyama交叉偶联，烯烃复分解；铜介导的交叉偶联，镍介导的交叉偶联，亲核取代(sn2)，例如亲核芳香取代(snar)；酰胺化；氧化；还原，例如硝基、肟基、叠氮基、腈基和酰胺基的还原；氢化和脱苄基化。在某些实施方案中，化学反应是suzuki交叉偶联反应。在其它实施方案中，化学反应是亲核芳香取代。存在于反应混合物中的反应剂和催化剂适合于特定的化学反应。具体而言，特别选择反应剂和催化剂，以使化学反应按需进行。
在某些实施方案中，在适于进行化学反应的反应条件下，在步骤(b)中使化学反应进行。具体而言，反应条件包括温度为90℃或以下，特别是80℃或以下，70℃或以下，60℃或以下，50℃或以下，40℃或以下或30℃或以下。例如，可以使化学反应在约室温下进行。在具体的实施方案中，在化学反应过程中搅动、特别是搅拌反应混合物。
对于一些化学反应而言，加入反应混合物的各种成分的顺序和速度是重要的。在一些实施方案中，将一种或多种反应剂缓慢加入表面活性剂-水混合物中，任选地包含反应混合物的其它成分，例如其它反应剂、催化剂和碱。这特别适用于在水中具有低溶解度的反应剂。在这方面缓慢添加是指例如在至少5min的时间段内添加反应剂，特别是至少7min、至少10min、至少15min、至少20min、至少30min、至少45min或至少60min。在室温下，在水中的低溶解度特别是指20g/l或以下，特别是10g/l或以下或5g/l或以下的水溶解度。在这些实施方案中，可以在加入反应剂之前将有机溶剂加入到表面活性剂-水混合物中，或者可以将其与反应剂一起加入。例如，可以将反应剂与有机溶剂混合或溶解，然后加入表面活性剂-水混合物中。
进行化学反应的方法还包括进行两种或更多种不同化学反应的实施方案。在另一方面，本发明提供了在一个反应容器中先后进行两种或更多种化学反应的方法，包括以下步骤：
(a)提供如本文所述的反应混合物；
(b)使得第一化学反应进行；
(c)向反应混合物中添加一种或多种另外的反应剂；和
(d)使得第二化学反应进行，其中第一化学反应的产物是第二化学反应的反应剂。
本发明的一个优点是反应介质不必在随后的不同化学反应之间更换。在具体的实施方案中，在步骤(b)和(d)之间不除去第一化学反应的反应介质。
在某些实施方案中，步骤(c)还包括向反应混合物中加入催化剂。在进一步的实施方案中，步骤(c)还包括向反应混合物中加入有机溶剂。催化剂和/或有机溶剂可以与反应混合物中已经存在的相同，但也特别可以是不同的催化剂和/或不同的有机溶剂。
该方法还可以包括第三、任选第四、甚至任选任何数量的其它化学反应。这些另外的化学反应通过重复步骤(c)和(d)进行适当的次数来进行，其中在步骤(d)中进行相应的化学反应(第三，第四等)，且其中相应的在先化学反应(第二，第三等)的产物是反应剂。在具体的实施方案中，在步骤(c)和(d)的两个循环之间不除去在先化学反应的反应介质。
进行一种或多种化学反应的方法可包括分离化学反应产物的进一步步骤。特别地，该步骤在(最后)化学反应完成后进行。将产物特别地与一种或多种、特别是反应混合物的基本所有其它成分分离。例如，将产物与一种或多种剩余的反应剂、副产物、催化剂、碱、有机溶剂和/或表面活性剂-水混合物分离。产物的分离可以通过本领域已知的方法和技术实现，包括例如溶剂的蒸发、聚集或结晶和过滤、相分离、色谱分离等。
在某些实施方案中，在整个化学反应自始至终的过程中，反应混合物是均匀的混合物，尤其是胶体悬浮液。在这方面，“在整个化学反应自始至终的过程中”特别是指从最终反应混合物的建立直到化学反应完成或终止。
本发明改善了反应剂和产物在表面活性剂-水混合物中的溶解度，并提供了稳定和均匀的反应混合物。因此，化学反应的产率增加，并且通过化学反应获得的不需要的副产物的量减少。鉴于此，在另一方面，本发明提供了一种提高表面活性剂-水混合物中进行的化学反应收率的方法，包括以下步骤：
(a)提供反应混合物，其包含一种或多种反应剂，任选的催化剂和表面活性剂-水混合物，其还包含有机溶剂；和
(b)使化学反应进行。
在另一方面，本发明提供了一种减少在表面活性剂-水混合物中进行的化学反应中产生的副产物的量的方法，包括以下步骤：
(a)提供反应混合物，其包含一种或多种反应剂、任选的催化剂和表面活性剂-水混合物，其还包含有机溶剂；和
(b)使化学反应进行。
在另一方面，本发明提供了一种在表面活性剂-水混合物进行的化学反应过程中防止相分离的方法，包括以下步骤：
(a)提供包含一种或多种反应剂、任选的催化剂和表面活性剂-水混合物的反应混合物，其还包含有机溶剂；和
(b)使化学反应进行。
本文所述的用于进行化学反应的方法以及反应混合物的实施方案、特征和实施例(包括其组合)同样分别适用于在表面活性剂-水混合物和其步骤(a)中提供的反应混合物中进行的化学反应期间提高收率、减少产生的副产物的量和防止相分离的方法。特别地，步骤(a)中提供的反应混合物可包含1体积的反应剂，0.1－50体积的有机溶剂和1－50体积的表面活性剂-水混合物。
可以在步骤(a)中通过以任何适合的顺序将不同成分彼此添加来提供反应混合物。例如，在步骤(a)中提供反应混合物可以包括提供表面活性剂-水混合物并向所述表面活性剂-水混合物中加入有机溶剂、任选的催化剂和一种或多种反应剂。
本发明还提供了有机溶剂在表面活性剂-水混合物中进行化学反应期间用于提高收率、减少副产物产生量和/或防止相分离中的用途。
除了其字面含义之外，本文所用的表述“包含”还包括并且特别是指表述“基本上由......组成”和“由...组成”。因此，表述“包含”是指其中“包含”具体列出的要素的主题可以和/或实际上涵盖其它要素的实施方案以及其中“包含”具体列出的要素的主题不包含另外要素的实施方案。同样，表述“具有”应理解为表述“包含”，还包括并且具体指代表述“基本上由......组成”和“由...组成”。
本文描述的数值范围包括定义范围的数值。本文提供的标题不是对本发明的各个方面或实施方案的限制，其可以通过参考整个说明书来阅读。根据一个实施方案，本文描述的主题包括在方法的情况下的某些步骤或在组合物的情况下包含某些成分分别是指由相应的步骤或成分组成的主题。优选选择和组合本文所述的具体方面和实施方案，并且来源于特定实施方案的分别组合产生的具体主题也属于本公开。
实施例
实施例1：通过酰胺化反应合成n-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-[1-(噁烷-2-基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺
将4-甲基吗啉(nmm；3eq,0.85wt)、羧酸(1eq,1wt))、1-羟基苯并三唑水合物(hobt)(1.2eq,0.47wt)和tpgs-750m水溶液2％wt(15wt)加入到容器中，在rt搅拌至形成澄清溶液。将该溶液温热至35℃。依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edci)(1.7eq,0.94wt)、胺(1.2eq,0.66wt)、peg200(3.8wt)在水(0.33wt)中的溶液，历时3h，再搅拌16h。在反应过程中，期望的产物从该混合物中沉淀出来。过滤该混悬液，用2部分h2o/甲醇4:1混合物(4wt)洗涤。真空干燥饼状物。得到90％的典型收率。
在不存在共溶剂例如peg-200的情况下，随着将其加入到混合物中，导致胺出油(anoilingoutoftheamine)，并且导致不可再现的结果。
在乙腈作为唯一溶剂中进行的相同化学反应必须在50℃下而不是在室温下进行，并且仅产生77％的收率。此外，得到12％的不需要的二聚体副产物。
实施例2：通过suzuki交叉偶联反应合成3-氨基-6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡嗪-2-甲酸甲酯
将10.0g(44.2mmol)2-溴-3-(三氟甲基)吡啶和18.5g(53.1mmol/1.2eq.)3-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯在包含在150ml(15v)2％tpgs-750-m水溶液和30ml(2v)四氢呋喃(thf)中的3.0mol％[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(pdcl2(dtbpf))和2.0eq.三乙胺(tea)的反应混合物中提供。该反应混合物形成稳定乳液，在室温、搅拌下使反应进行过夜。得到产物3-氨基-6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡嗪-2-甲酸盐(酯)，收率大于80％。
使用10v2％tpgs-750-m水溶液和10v丙酮作为溶剂进行的相同反应，其中分4部分加入1.05eq.3-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯，在室温下1h后得到大于99％的收率。
实施例3：通过suzuki交叉偶联反应和芳香亲核取代反应合成2-氨基-4-((2s,4s)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
在本实施例中，在一个反应容器中先后进行两种不同的合成反应，无需更换反应介质。
将5.0g(11.3mmol)5-溴-6-氟-2-((2s,4s)-4-羟基吡咯烷-2-基)-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐和1.9g(12.5mmol/1.1eq.)(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸在包含40ml(8v)2％tpgs-750-m水溶液和20ml(4v)thf中的5.0mol％pdcl2(dtbpf)和3.0eq.nmm的反应混合物中提供。该反应混合物形成稳定乳液，在50℃、搅拌下使反应进行16h。然后向该反应混合物中加入在10ml(2v)thf中的1.7g(10.2mmol/0.9eq.)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈。在室温下18h后得到产物2-氨基-4-((2s,4s)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈。
在常规有机溶剂(例如n-甲基吡咯烷酮)中进行相同反应，得到约30％的suzuki交叉偶联反应副产物(括号内的结构)。使用2％tpgs-750-m水溶液作为溶剂和thf作为共溶剂可以将其减少至3％。
实施例4：通过酰胺化反应(3r,4s,5s)-4-((s)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-n,3-二甲基丁酰氨基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯的合成
将108.0g(429.8mmol)((苄氧基)羰基)-l-缬氨酸和139.8g(472.4mmol/1.1eq.)(3r,4s,5s)-3-甲氧基-5-甲基-4-(甲基氨基)庚酸叔丁酯盐酸盐在包含在1080ml(10v)2％tpgs-750-m水溶液和216ml(2v)thf中的1.5eq.4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(dmtmm)和2.0eq.nmm的反应混合物中提供。该反应混合物形成稳定乳液，在室温、搅拌下使反应进行18h。得到产物[(3r,4s,5s)-4-((s)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-n,3-二甲基丁酰氨基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯]，收率为88％。
无共溶剂例如thf存在导致形成油球，且收率降至66％。
实施例5：通过suzuki交叉偶联反应合成(2e)-3-[4-({2-[2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基}氧基)苯基]丙-2-烯酸
向脱气的烧瓶中加入硼酸(0.3eq,0.16wt)和丙酮(0.4wt)，在rt得到淡黄色溶液。然后加入tpgs-750m水溶液2％wt(20wt)，然后加入libr(0.44wt)。使该溶液脱气5min，加入催化剂pdcl2(dtbpf)(3mol％,0.05wt)。将该混合物加热至40℃15min。加入溴化物衍生物(1eq,1wt)，将该混合物搅拌15min。滴加其余的溶于丙酮(1.6wt)的硼酸(1.0eq,0.52wt)，历时5min。将该混合物在40℃搅拌30min，加入作为固体的k3po4(3eq,1.6wt)。将得到的溶液搅拌3h。冷却至rt后，加入methf(20wt)，将双相混合物搅拌30min。滴加浓hcl，直到ph值约达到2。分离水层，用methf(4wt)反萃取。用c盐过滤合并的有机层，共沸干燥，得到期望的化合物，为油状物(收率通常>70％)。
不存在共溶剂例如丙酮导致产物出油或成树胶状材料(anoilingoutoftheproductorgummymaterial)。得到无再现性的结果以及对于大规模生产不适合的物理特性。产生的材料的质量也受到显著影响。
与在标准有机溶剂中进行的相同反应相比，脱溴副产物的生成从8％降至0.7％。
实施例6：4-硝基氯苯的硝基的还原
将78mg4-硝基氯苯在包含在500μl(～6v)2％tpgs-750-m水溶液和156μl(2v)thf中的fe纳米粒与80ppmpd和1.5eq.nabh4的反应混合物中提供。该反应混合物形成稳定乳液，使反应在室温、搅拌下进行18h。得到产物4-氯苯胺，收率为100％。使用2-甲基-thf、甲苯和peg200作为共溶剂替代thf进行相同的硝基还原反应。
实施例7：通过suzuki交叉偶联反应合成5-氯-2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶
将2.8g(20.4mmol)(2-甲基吡啶-4-基)硼酸和6.3g(30.6mol/1.5eq.)2-溴-5-氯-3-甲基吡啶在包含在28ml(10v)2％tpgs-750-m水溶液和5.6ml(2v)thf中的5.0mol％pdcl2(dtbpf)和2.0eq.tea的反应混合物中提供。该反应混合物形成稳定乳液，使反应在40℃、搅拌下进行18h。得到产物5-氯-2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶，收率约为100％。
使用1v丙酮作为共溶剂进行相同的反应，其中加入1.5eq.或1.1eq.2-溴-5-氯-3-甲基吡啶，在室温下4h后也得到约100％收率。
实施例8：通过芳香亲核取代反应合成8-溴-n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺
将化合物(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺盐酸盐(5g,1.0eq.)和8-溴-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(6.9g,1.2eq.)溶于2％tpgs-750-m水溶液(35ml)、吡啶(10ml)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)(3.7g)。将该混合物在48℃下搅拌60h。向上述反应混合物中加入乙醇(120ml)，在60℃搅拌1h，然后在25℃搅拌1h。通过过滤采集沉淀。反应收率为55％(基于(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺盐酸盐)，纯度为98.7％，与之相比，对于在常规有机溶剂中进行的相同反应而言，在相同纯度下，收率为30％(基于(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺盐酸盐)。
实施例9：通过溴化合成3-溴-5-((1s,3s,4s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟环己基)吡嗪-2-胺
将1.6g(5.0mmol)5-((1s,3s,4s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟环己基)吡嗪-2-胺在包含在20ml(12v)2％tpgs-750-m水溶液和10ml丙酮(6v)中的1.4eq.n-溴琥珀酰亚胺的反应混合物中提供。该反应混合物形成稳定乳液，使反应在25℃、搅拌下进行0.5h。然后得到产物3-溴-5-((1s,3s,4s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟环己基)吡嗪-2-胺。