本发明涉及通过在非外消旋的手性酸的存在下进行手性拆分，制备哌嗪衍生物的任一对映体的方法，以及对映体纯或对映体富集的哌嗪衍生物。发明背景特别地，本发明涉及通过在非外消旋的手性酸的存在下进行手性拆分，从通式i的外消旋体或通式i的其他对映体混合物中制备具有高对映体过量(e.e.)的通式(i)化合物的任一对映体的方法：其中x表示o或ch2，y是nh或n-pg，pg表示保护基以及n表示0或1。通式i化合物的对映体可用作药物或用于药物(例如但不限于糖苷酶抑制剂)的合成的构建块。例如，pct/ep2015/069598描述了例如n-(5-{4-[(1s)-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)乙基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺和n-(2-{4-[(1s)-1-(2h-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)乙酰胺作为活性的糖苷酶抑制剂具有高抑制活性。需要确定与手性酸组合的条件和溶剂体系，其可以被可靠地应用于提供通式i的外消旋体的有效拆分的方法中。概述在一方面，本申请提供了制备具有高对映体过量(e.e.)、优选具有>95％e.e.或>98％e.e.的上述通式i化合物的任一对映体，特别是(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪的方法，包括在手性酸的存在下，使各个通式i的外消旋化合物选择性结晶，产生对映体强烈富集的盐形式的结晶，并且将大部分的另一个对映体以盐形式留在溶液中。在分离出结晶物质之后，可以通过例如碱性水溶液处理和用合适的溶剂从水相中萃取来获得每种单独的对映体的游离碱，如下文进一步描述的。详细说明用于本发明的手性拆分方法的通式i的外消旋化合物：其中x表示o或ch2，y是nh或n-pg，pg表示保护基以及n表示0或1，可以例如按照方案1获得。方案1其中a表示基团x、y和n如上文所定义。因此，可以在一当量的于dce中的acoh的存在下，使用本领域技术人员已知的条件，例如但不限于使用nabh(oac)3作为还原剂，通过用胺(v)进行还原胺化，由相应的酮(ii)制备所述化合物。或者，还原胺化可以分两步进行，第一步形成亚胺，其可被ti(oipr)4催化，然后用合适的还原剂例如但不限于nabh4在meoh中进行还原(abdel-magid,a.f.atal.j.org.chem.1996,61,3849-3862)。或者，可以使用常用的还原剂如nabh4，在醇溶剂如meoh中将酮(ii)还原成相应的醇(iii)。然后可以使用本领域技术人员已知的条件，将醇官能团转化为合适的离去基团lg，例如但不限于cl或oms。向中间体(iv)中加成胺(v)将产生化合物(i)。在本领域技术人员已知的标准条件下，可以通过除去通式i化合物的pg基团(其中y是n-pg)得到通式i化合物(其中y是nh)。“离去基团”lg表示可以被另一个化学基团除去或替代的化学部分。在整个说明书中，术语离去基团优选表示cl、br、i或反应性修饰的oh基团如活化酯，咪唑鎓(imidazolide)或具有1至6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6至10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基-磺酰氧基)。当离去基团lg与芳环或杂芳环连接时，lg可以另外表示so2-烷基或f。已在文献中描述了在典型的酰化反应中用于活化羧基的这种类型的基团(例如在标准的工作手册中，例如houben-weyl，methodenderorganischenchemie[有机化学方法]，georg-thieme-verlag，stuttgart)。活化酯有利地在原位形成，例如通过加入hobt、n-羟基琥珀酰亚胺或hatu来实现。pg表示保护基，其与上述的化学相容，例如但不限于boc(叔丁氧羰基)或so2tol(对甲苯磺酸酯)。其可以在酸性条件下除去，对于例如boc保护基团来说，例如但不限于，在meoh或二噁烷中的hcl或在dcm中的tfa。或者，在rt至100℃的温度下，hbr、acoh和4-羟基苯甲酸的混合物或h2so4和三氟乙酸的混合物可用于裂解磺酰胺保护基团，例如对甲苯磺酰胺。除去保护基pg得到相应的胺。优选的基团pg如下：苄氧基羰基(cbz)、对甲氧基苄基羰基(moz或meoz)、叔丁氧基羰基(boc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、烷酰基如乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、苄基(bn)、氨基甲酸酯基、对甲氧基苄基(pmb)、4-二甲氧基苄基(dmpm)、对甲氧基苯基(pmp)、芳基磺酰基如甲苯磺酰基(ts)或苯磺酰基。对于所有的保护和脱保护方法，参见philipj.kocienski,in“protectinggroups”,georgthiemeverlagstuttgart,newyork,1994,和theodoraw.greeneandpeterg.m.wutsin“protectivegroupsinorganicsynthesis”,wileyinterscience,3rdedition1999。在本发明的某些实施方案中，通式i化合物中的y也表示n-q，其中q为选自如下的基团z1为s、o、nr3；z2、z2’、z3独立地表示cr5、cr6或n；r5、r5’、r6、r7独立地表示h、hal、nr3r4、no2、具有1至12个碳原子的直链或支链烃基，其中1至3个ch2基团可以被选自o、nr3、s、so、so2、co、coo、oco、conr3、nr3co的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被hal、nr3r4、no2、or3、het、ar、cyc替代，或表示ar、het或cyc；r8表示h、甲基或具有2至12个碳原子的直链或支链烃基，其中1至3个ch2-基团可以被选自o、nr3、s、so、so2、co、coo、oco、conr3、nr3co的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被hal、nr3r4或no2替代；r3、r4表示各自独立地为h或具有1至12个碳原子的直链或支链烃基；hal表示f、cl、br或i；het表示饱和的、不饱和的或芳香的环，为单环或双环或稠合的双环，并具有3-8元并且含有1-4个选自n、o和s的杂原子，其可被1至3个选自r5、hal和or3的取代基取代；ar表示6元碳环芳香环或稠合的或非稠合的双环芳香环系，其被1至3个独立地选自r5、or3和hal的取代基任选取代；cyc表示具有3至8个碳原子的饱和或不饱和的碳环，其被1至3个独立地选自r5或hal或oh的取代基任选取代。在本发明的其他实施方案中，q选自：其中r5、r5’、r7和r8具有上文给出的含义。在优选的实施方案中、本发明涉及通式i或通式ia化合物的酸加成盐、其中r5、r5'、r6、r7独立地为h、hal、nr3r4、nh2、n(ch3)2、苯基、2-、3-或4-羟基或甲氧基苯基、烃基、cf3、烃氧基(o-烃基)、羟基亚烃基、烃氧基亚烃基、cooh、coo烃基、conh烃基、conh2、con(ch3)2、nhco烃基、nh烃基、co-n-吗啉基、con(ch3)ch2ch2n(ch3)2、co-1-哌啶基、co-4-羟基-1-哌啶基、co-1-哌嗪基、co-4-甲基-1-哌嗪基、ch2-n-吗啉基、ch2n(h)coch3、ch2n(ch3)coch3、取代或未取代的cyc或het，以及其固体形式，例如多晶型形式。在本发明进一步优选的实施方案中，q选自：本发明的方法可以例如用于由相应的外消旋体制备下列化合物，或根据本发明的方法，使用以对映体富集或对映体纯的形式获得的中间体通过合成制备下列化合物：本文用于定义化合物，尤其是定义根据本发明的化合物的命名法通常基于iupac组织对化学化合物尤其是有机化合物的规则。本发明化合物已根据autonom2000或acdlabversion12.01程序中使用的标准来命名。除非在说明书或权利要求书中另有说明，否则用于解释本发明上述化合物的术语总是具有以下含义：术语“未取代的”是指相应的原子团、基团或部分不具有取代基。术语“取代的”是指相应的原子团、基团或部分具有一个或多个取代基。当基团具有多个取代基，并且各种取代基的选择被指定时，取代基彼此独立地选择并且不需要相同。尽管基团具有多个特定指定的取代基，但这种取代基的表达可以彼此不同(例如甲基和乙基)。因此应理解，本发明的任何基团的多重取代可包括相同或不同的基团。因此，如果单个基团在化合物内多次出现，则该基团彼此独立地采用所示的含义。术语“烃基”或“烃基基团”是指无环的饱和或不饱和烃基、其可以是支链或直链的并且优选具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、即c1-c10-链烷基。合适的烃基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-、2-、3-或-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基。在本发明的实施方案中，烃基表示具有1-10个c原子的无支链的或支链的烃基，其中1-7个h原子可以彼此独立地被hal替代。烃基的优选实施方案表示具有1-6个c原子的无支链的或支链的烃基，其中1-4个原子可以彼此独立地被hal替代。在本发明的更优选的实施方案中，烃基表示具有1-4个c原子的无支链的或支链的烃基，其中1-3个h原子可以彼此独立地被hal、特别是被f和/或cl替代。最优选的是烃基表示具有1-6个c原子的无支链的或支链的烃基。非常优选的是c1-4-烃基。c1-4-烃基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1,1-三氟乙基或溴甲基，尤其是甲基、乙基、丙基或三氟甲基。应当理解，烃基的各自表示在本发明的任何基团中是彼此独立的。用于本发明目的的术语“环烃基”或“cyc”是指具有1至3个环的饱和的和部分不饱和的非芳香的环状烃基/基团，其含有3至20个、优选3至12个、更优选3至9个碳原子。环烃基也可以是双环或多环体系的一部分，其中，例如，环烃基通过任何可能的和所需的环成员与本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基稠合。与通式(i)化合物的键合可以通过环烃基的任何可能的环成员来实现。合适的环烃基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。在本发明的实施方案中，cyc表示具有3-7个c原子的环烃基，其中1-4个h原子可以彼此独立地被hal取代。优选的是c3-c7-环烃基。更优选的是c4-c7-环烃基。最优选的是c5-c7-环烃基，即，环戊基、环己基或环庚基，非常优选环己基。应当理解，cyc的各自表示在本发明的任何基团中是彼此独立的。用于本发明目的的术语“ar”、“芳基”或“碳芳基”是指具有3-14个、优选3-12个，更优选4-12个，最优选5-10个、非常优选6至8个碳原子的单环或多环芳烃系统，其可以任选地被取代。术语“芳基”还包括其中芳环是双环或多环的饱和的、部分不饱和的和/或芳族体系的一部分的体系，例如其中芳环通过芳基的任何所需的和可能的环成员与本文定义的芳基、环烃基、杂芳基或杂环基稠合的体系。与通式(i)化合物的键合可以通过芳基的任何可能的环成员来实现。合适的芳基的实例是苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但也是茚满基、茚基或1,2,3,4-四氢萘基。本发明的优选的碳芳基是任选取代的苯基、萘基和联苯基，更优选具有6-8个c原子的任选取代的单环碳芳基，最优选任选取代的苯基。芳基优选地选自以下基团：苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-磺酰胺基-苯基、邻-、间-或对-(n-甲基-磺酰胺基)苯基、邻-、间-或对-(n,n-二甲基-磺酰胺基)-苯基、邻-、间-或对-(n-乙基-n-甲基-磺酰胺基)苯基、邻-、间-或对-(n,n-二乙基-磺酰胺基)-苯基、特别是2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。不考虑进一步的取代，het优选地表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更优选1,2,3-三唑-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异-吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并-吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2h-苯并-1,4-噁嗪基，进一步优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环-[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。杂环基团也可以是部分或完全氢化的。不考虑进一步的取代，het因此也可以优选表示2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4--或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-(-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2h-苯并-1,4-噁嗪基，更优选2,3-亚甲基-二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3,4-二氢-2h-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，进一步优选2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1h-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。het优选表示哌啶基、4-羟基哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、吲唑基或苯并噻二唑基、各基团是未取代的或单-、二-或三取代的。用于本发明目的的术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素取代基”或“hal”是指一个或在适当情况下的多个氟(f，氟代)、溴(br，溴代)、氯(cl，氯代)或碘(i，碘代)原子。名称“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指两个、三个和四个取代基，其中每个取代基可以独立地选自氟、氯、溴和碘。卤素优选为氟、氯或溴原子。更优选氟和氯，特别是当卤素在烃基(卤代烃基)或烃氧基上取代时(例如cf3和cf3o)。应当理解，hal的各自表示在本发明的任何基团中是彼此独立的。通式i包括各个对映体的混合物，优选各个对映体的外消旋混合物。通式i化合物的对映体、特别是s-对映体是有用的药物或用于药物例如但不限于糖苷酶抑制剂的合成的构建块。本发明提供了与手性酸组合的条件和溶剂体系，其可以可靠地应用于提供对通式i的外消旋体或其他对映体混合物的有效拆分的方法中。因此，在一方面，本发明涉及制备具有高对映体过量(e.e.)、优选具有>95％e.e.或>98％e.e.的通式i化合物的任一对映体的方法：其中x表示o或ch2，y是nh或n-pg，pg表示保护基以及n表示0或1，包括在手性的非外消旋的酸的存在下，使各个通式i的外消旋化合物或通式i的其他对映体混合物选择性结晶，产生对映体强烈富集的固体盐形式的结晶，并将大部分的其他对映体以盐形式留在溶液中。在分离出结晶物质之后，可以通过例如碱性水溶液处理和用合适的溶剂从水相中萃取来获得每种单独的对映体的游离碱。本发明的方法特别用于制备通式ii化合物，即通式i的s-对映体：其中x、n和y如上文或相应的r-对映体所定义。因此，本发明涉及分离通式i化合物的对映体的方法，包括以下步骤：a)使各个通式i化合物的各个外消旋体或其他对映体混合物与手性的非外消旋的酸在合适的溶剂中接触，b)任选地，将步骤a)中获得的混合物从约30℃加热至约120℃，例如40℃至100℃或45℃至80℃，或将混合物加热到所选溶剂的沸点并使混合物冷却到室温；c)将所形成的晶体与溶液分离；以及d)任选地，通过用碱处理从在c)中获得的所形成的晶体中释放出各个通式i的对映体的游离碱。n优选为0。非常优选的通式i化合物的外消旋体或其他对映体混合物是式(i’)化合物(1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪)，并优选其外消旋体：在一方面，本申请特别涉及用于制备具有高对映体过量(e.e.)、优选具有>95％e.e.或>98％e.e.的式(ib’)的(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪的方法，包括在手性的非外消旋的酸的存在下，使式(i’)的外消旋胺选择性结晶，得到式(ib’-盐)的盐形式的(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪的结晶，并将大部分的其他对映体(r)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪以式(ia’-盐)的盐形式留在溶液中。在分离盐形式的(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪之后，在碱性处理和用合适的溶剂从水相中萃取后，可以得到式(ib')的游离碱，如方案2中所示并在下文进一步描述。方案2另一个优选的通式i化合物的外消旋体或其他对映体混合物是式(i")化合物(1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪)，并优选其外消旋体：在一方面，本申请特别涉及用于制备具有高对映体过量(e.e.)、优选具有>95％e.e.或>98％e.e.的式(ib")(s)-1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪的方法，包括在手性的非外消旋的酸的存在下，使式(i")的外消旋胺选择性结晶，得到式(ib"-盐)的盐形式的(s)-1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪的结晶，并将大部分的其他对映体(r)-1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪以式(ia"-盐)的盐形式留在溶液中。在分离盐形式的(s)-1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪之后，在碱性处理和用合适的溶剂从水相中萃取后，可以得到式(ib")的游离碱，如方案3中所示并在下文进一步描述。方案3用于通式(i)化合物的手性拆分的非常优选的手性酸选自(s)-me-扁桃酸、(s)-4-溴-扁桃酸、(s)-4-氯-扁桃酸、(s)-苯基琥珀酸、二苯甲酰基-d-酒石酸、d-(+)-二-甲苯基酒石酸、d-酒石酸、二-对茴香酰基-(d)-酒石酸。如果需要各个通式i化合物的s-对映体，则优选使用这些酸，因为非对映异构体盐是结晶的。通式(i)化合物的r-对映体可以从上述手性酸的各自r-对映体中获得，或者从分离出结晶的通式i化合物的s-对映体之后的溶液中获得。优选地，以如下量使用手性酸：手性酸与通式i化合物的摩尔比为约1：2(即，基于通式i化合物，约0.5当量)至约3：1(即，约3当量)，更优选地，摩尔比为约1：1(即，1当量)至约2：1(即，约2当量)。最优选地，约0.7、约0.8或约0.9当量(基于通式i化合物)被用于根据本发明的选择性结晶。非常优选约0.8当量。优选用于本发明方法的溶剂和溶剂混合物为h2o、mecn(乙腈)、约2％至约50％的h2o于etoh(乙醇)中、etoh、2％至50％的h2o于meoh(甲醇)中、meoh、2％至50％的h2o于ipa(异丙醇)中、ipa、2％至50％的meoh于mek(甲乙酮、2-丁酮)中、mek、2％至50％的meoh于iproac(乙酸异丙酯)中、iproac、二噁烷。如果没有另外说明，溶剂混合物的所有百分比均以体积百分比给出。用于式(i’)化合物的手性拆分的优选条件列于表1和2以及下文的实施例中。表1对于条目1、2、3、4，使用300mg的式(i')的外消旋化合物。表2.用于式(i")化合物的手性拆分的优选条件列于表3和4以及下文实施例中。表3.对于表3中列出的所有条件，使用300mg的式(i")的外消旋化合物。表4.对映体富集的混合物表示通过本领域技术人员熟知的方法测量的具有的对映体过量为10％或更多、优选50％或更多、并且更优选大于95％的式(ib')或(ib")或相关式的化合物。最优选地，对映体富集的混合物表示具有大于98％的对映体过量的式(ib')或(ib")或相关式的化合物。本发明还涉及制备式(ib')、(ib")的化合物的方法以及所述化合物本身。此外，本发明涉及根据本发明制备的非对映体盐。结晶时间通常为约0.5小时至约48小时，例如约1小时至约24小时，以及至少约2小时。在本发明的选择性结晶方法中使用的从各自的非对映体盐中回收碱性对映体的合适的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂，等等，优选为水溶液形式。优选地，相对于通式i化合物，使用约1.0至约4.0摩尔当量的合适的碱。优选地，将拆分反应加热至室温以上，然后可以冷却到室温或更低温度。优选地，将拆分反应优选加热至各个溶剂或溶剂混合物的沸点，优选约40℃至约120℃。在一个实施方案中，反应温度为约50℃至约100℃。在一个实施方案中，温度升至至少约80℃。除非上下文另有说明，否则以下定义与本申请结合使用。术语“％e.e.”是指物质的对映体过量，其被定义为每个对映体的摩尔分数之间的绝对差。手性酸非外消旋的酸用于拆分通式i化合物。优选地，这些酸是对映体纯的或至少具有98％或99％的e.e.。这些酸包括但不限于(1r或1s)-10-樟脑磺酸、(1r或1s)-3-溴樟脑-10-磺酸、(d或l)-酒石酸和取代的类似物，例如(d或l)-二乙酰基酒石酸、(d或l)-二苯甲酰基酒石酸、(d或l)-二-o,o'-对甲苯酰基-酒石酸、(d或l)-二-o,o'-邻-甲苯酰基-酒石酸、(r或s)-1,1”-联萘-2,2”-二基-磷酸氢二酯、(d或l)-n-乙酰基-苯丙氨酸、(d或l)-乙酰基扁桃酸、(r或s)-环己基苯基乙醇酸、(s)-樟脑酸、(r或s)-2-吡咯烷酮-5-甲酸、萘普生、布洛芬；(d或l)-苹果酸、l-乳酸、(r或s)-3-羟基丁酸、猪去氧胆酸、(r或s)-扁桃酸、(r或s)-me-扁桃酸、(r或s)-4-溴-扁桃酸、(r或s)-4-氯-扁桃酸或(r或s)-苯基琥珀酸，或合适的n-保护的氨基酸(例如(d或l)-)n-苯甲酰脯氨酸或(d或l)-n-苯磺酰脯氨酸)，或各种取代的(d或l)-酒石酸。优选的手性酸还为如下酸：(-)-酒石酸(+)-樟脑磺酸、(2r,3r)-2'-氯-苯胺酒石酰胺酸(tartranilicacid)、(2r,3r)-苯胺酒石酰胺酸、(2s,3s)-2'-甲氧基-苯胺酒石酰胺酸、(r)-(-)-2-氯扁桃酸、(r)-(-)-2-苯基丙酸、(r)-4-甲基-扁桃酸、(r)-α-甲氧基-苯基乙酸、(r)-anisyphos、(r)-binap磷酸盐、(r)-chlocyphos、(r)-phencyphos水合物、(r)-苯基琥珀酸、(s)-(α-甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、(s)-'o-乙酰扁桃酸、(s)-4-溴-扁桃酸、(s)-扁桃酸、(s)-萘普生、boc-d-高苯丙氨酸、boc-d-苯丙氨酸、d-(+)-3-苯基乳酸、d-樟脑酸、二苯甲酰基-l-酒石酸水合物、d-焦谷氨酸、l-(-)-二对茴香酰基酒石酸、l-(-)-二甲苯酰基酒石酸、l-苹果酸、l-α-羟基异戊酸、n-乙酰基-d-亮氨酸、n-乙酰基-l-苯丙氨酸、n-乙酰基-l-脯氨酸。以下缩写分别指如下定义：ac(乙酰基)、aq(含水的)、h(小时)、g(克)、l(升)、mg(毫克)、mhz(兆赫)、μm(微摩尔/升)、min(分钟)、mm(毫米)、mmol(毫摩尔)、mm(毫摩尔/升)、m.p.(熔点)、equiv(当量)、ml(毫升)、μl(微升)、acn(乙腈)、acoh(乙酸)、binap(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)、boc(叔丁氧基羰基)、cbz(苄氧羰基)、cdcl3(氘代氯仿)、cd3od(氘代甲醇)、ch3cn(乙腈)、c-hex(环己烷)、dcc(二环己基碳二亚胺)、dcm(二氯甲烷)、dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、dic(二异丙基碳二亚胺)、diea(二异丙基乙基胺)、dmf(二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亚砜)、dmso-d6(氘代二甲基亚砜)、edc(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)、esi(电喷雾电离)、etoac(乙酸乙酯)、et2o(乙醚)、etoh(乙醇)、fmoc(芴基甲氧基羰基)、hatu(二甲氨基-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵)、hobt(羟基苯并三唑)、hplc(高效液相色谱法)、i-proh(2-丙醇)、k2co3(碳酸钾)、lc(液相色谱法)、mdautoprep(质量指导的自动制备(autoprep))、meoh(甲醇)、mgso4(硫酸镁)、ms(质谱)、mtbe(甲基叔丁基醚)、mtr.(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基)、mw(微波)、nbs(n-溴琥珀酰亚胺)、nahco3(碳酸氢钠)、nabh4(硼氢化钠)、nmm(n-甲基吗啉)、nmr(核磁共振)、poa(苯氧基乙酸酯)、py(吡啶)、(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)、rt(室温)、rt(保留时间)、sfc(超临界流体色谱法)、spe(固相萃取)、t3p(丙基膦酸酐)、tbaf(四正丁基氟化铵)、tbtu(2-(1-h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)、tea(三乙胺)、tfa(三氟乙酸)、thf(四氢呋喃)、tlc(薄层色谱法)、uv(紫外线)。实施例使用溶液相和固相化学方案或混合的溶液和固相方案，可以通过几种合成途径由容易获得的起始原料制备根据通式(i)的化合物。合成途径的实例描述于下面的实施例中。所有的报告的收率均为未优化的收率。除非另有说明，否则以下实验描述中使用的可商购的原料购自aldrich、sigma、acros、abcr、combi-blocks、matrix、apolloscientific、alfaaesar等。下面描述的实施例中提供的hplc、ms和nmr数据如下获得：使用brukernmr,型号av-ii和av-iii400mhzft-nmr或variannmr,型号mercury-300进行1hnmr分析。氘代溶剂的残留信号用作内标。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号的ppm表示(对于dmso-d6中的1hnmr，δ＝2.50，以及在cdcl3中δ＝7.26)。s(单重峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、br(宽峰)、quint(五重峰)。下面描述的实施例中提供的ms数据如下获得：质谱：lc/msagilent(esi/apci)，chemstration，1200系列。下面描述的实施例中提供的ms数据如下获得：质谱：lc/msagilent(esi/apci)，chemstration，1200系列。lcms方法：方法a方法：a-0.1％tfa于h2o中，b-0.1％tfa于acn中：流速-2.0ml/min.柱：xbridgec8(50x4.6mm，3.5μm+ve模式方法b方法：a-10mmnh4hco3于h2o中，b-acn：流速–1.0ml/min.柱：xbridgec8(50x4.6mm，3.5μm),+ve模式使用agilent1200系列仪器获得hplc分析，如下所示使用％和uv检测(maxplot)。方法a方法：a-0.1％tfa于h2o中，b-0.1％tfa于can中：流速–2.0ml/min.柱：xbridgec8(50x4.6mm，3.5μm).手性hplc方法：手性hplc方法a：仪器：具有pda检测器和qda质量检测器的watersacquityupc2系统.柱：acquityupc2trefoilcel2(3.0x150mm；2.5μm)流动相a：co2流动相b：乙醇/乙腈/三氟乙酸50/50/0.2泵流速：2.5ml/minuv检测：240nm进样体积：1μl运行时间：6min泵程序：梯度：时间％a％b0.09825.070305.19826982柱温：40℃abpr：2500psi质量检测：msscanespositiveandnegative(ms扫描es正和负)手性hplc方法b：仪器：tharsfcamds柱：chiralpakadh(250x4.6)mm，5μm)流动相a：co2流动相b：20mm的氨的甲醇溶液泵流速：2.1ml/minuv检测：220nm进样体积：5μl运行时间：10min柱温:35℃泵程序：梯度：时间％a％b0.07030107030下文描述的手性hplc方法可以优选地在agilent1260dad仪器上进行。手性hplc：(方法d)流动相：0.1％dea于己烷中:etoh：80:20；流速：1.0ml\min；柱：chiralcelloj-h柱(250x4.6)mm，5μm手性hplc：(方法f)流动相：0.1％dea于己烷中:etoh：70:30；流速：1.0ml\min；柱：chiralpakia(250x4.6)mm，5μm手性hplc：(方法g)流动相：0.1％dea于己烷中:etoh：60:40；流速：1.0ml\min；柱：chiralcelod-h(250x4.6)mm，5μmmdautoprep条件采用来自waters的质量导向的自动纯化fractionlynx进行质量导向的制备型hplc纯化。方法a0.1％hcooh于h2o中，b-meoh或acn，柱：symmetryc8(300mmx19mm)，7μm方法b0.1％tfa于h2o中，b-meoh或acn，柱：symmetryc8(300mmx19mm)，7μm方法c10mmnh4hco3于h2o中，b-meoh或acn，柱：symmetryc8(300mmx19mm)，7μm方法d10mmnh4oac于h2o中，b-meoh或acn，柱：symmetryc8(300mmx19mm)，7μm制备型hplc条件手性制备方法pd:流动相：正己烷，ipa；柱：chiralpakad-h(20x250)mm，5微米，流速：12ml/min手性制备方法pf:流动相：0.1％dea于己烷中:etoh：80:20；流速：12.0ml\min；柱：chiralcelloj-h柱(250x20)mm，5μm采用prepsfc,thar-sfc80和thar-sfc200进行sfc纯化。sfc制备型手性方法pa:柱：ymccellulosesb(250x30)mm，5μm；共溶剂：0.5％dea于甲醇40％；流速：60ml/min；用于杂环醇的氯化的通用程序：程序a在0℃下，向搅拌的醇(1当量)的无水dcm(10至20ml)溶液中缓慢加入亚硫酰氯(1.7至3当量)。将反应混合物升温至室温并回流1小时。将反应混合物真空浓缩，并将所得到的残余物用dcm(20至50ml)稀释。将dcm层用水(5至10ml)、盐水溶液(5至10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩，得到氯代化合物。用于n-烷基化的通用程序：程序b在室温下，向搅拌的胺(1mmol/0.8至1当量)的无水dmf(5至10ml)溶液中加入氯化合物(1.0至1.2当量)和碳酸钾(2当量)。将所得混合物在90℃下加热16小时。将其在真空下浓缩，并将所得到的残余物用dcm(20至50ml)稀释。将dcm层用水(5至10ml)、盐水溶液(5至10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到所需产物。实施例1：6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英步骤1：1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙-1-醇使用1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙-1-酮(2.0g，11.2mmol)和nabh4(0.49g，13mmol)，用与实施例4，步骤1所述方案相同的方案合成标题化合物。所得粗醇照原样用于下一步中。收率：99％(2.0g，无色液体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ6.80(s,1h),6.79-6.76(m,2h),4.59(q,j＝5.6hz,1h),4.20(s,4h),1.26(d,j＝5.6hz,3h)。lcms：(方法b)163.0(消除羟基的质量)，rt.2.51min，99.4％(max)。步骤2:6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英根据通用程序a合成标题化合物。其不经进一步纯化直接用于下一步。收率：90％(2.2g，棕色液体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ6.97(s,1h),6.96-6.92(m,1h),6.84-6.82(m,1h),5.26(t,j＝6.7hz,1h),4.23(s,4h),1.75(d,j＝6.7hz,3h)。lcms：(方法a)163.0(消除cl的质量)，rt.3.66min，95.3％(max)。实施例2：1-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪的盐酸盐步骤1：4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯用实施例1的6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(5g，25.2mmol)和n-boc哌嗪(3.96g，21.2mmol)开始，根据通用程序b合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：52％(4.6g，棕色液体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ6.80-6.71(m,3h),4.21(s,5h),3.34-3.26(m,4h),2.27-2.24(m,4h),1.37(s,9h),1.23(d,j＝6.7hz,3h)。lcms：(方法a)349.2(m+h)，rt.3.19min，80.9％(max)。通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件，可以从外消旋体中获得该化合物的s-对映体。步骤2：1-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪的盐酸盐在0℃下，向搅拌的4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.6g，13.20mmol)的无水二噁烷(5.0ml)溶液中加入hcl的二噁烷溶液(10.0ml，4m，spectrochem)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应的完成。浓缩反应混合物。加入乙醚并再次蒸发溶剂，得到标题化合物。收率：89％(3.8g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.08(br.s,1h),9.48-9.18(m,2h),7.18(s,1h),7.03(s,1h),6.92(d,j＝10.6hz,1h),4.49(s,1h),4.24(s,4h),3.41-3.15(m,4h),2.91-2.71(m,4h),1.64(s,3h)。lcms：(方法a)249.2(m+h)，rt.1.64min，92.6％(max)。实施例3：1-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪将20g的1-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪的盐酸盐悬浮于naoh溶液(1m，150ml)中，并用etoac(150ml)萃取。水层进一步用etoac(50ml)萃取两次。将合并的有机层用mgso4干燥并过滤。蒸发溶剂后，分离出标题化合物，为油状物。实施例4：5-(1-氯乙基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯步骤1：1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙-1-醇在0℃下，向搅拌的3,4-亚甲二氧基苯乙酮(4.5g，27mmol，alfaaesar)的无水meoh(50ml)溶液中缓慢加入nabh4(1.08g，42mmol，lobachemie)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩并用dcm稀释。dcm层用水、盐水洗涤，并用无水na2so4干燥。减压除去溶剂，并将所得到的粗醇照原样用于下一步中。收率:90％(4.0g，无色液体)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.89(s,1h),6.89-6.75(m,2h),5.95(s,2h),4.81(t,j＝8.0hz,1h),1.46(d,j＝8.0hz,3h)。lcms：(方法b)149.0(消除羟基的质量)，rt.2.51min，98.6％(max)。hplc：(方法a)rt.2.499min，99.5％(max)。步骤2:5-(1-氯乙基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯按照通用程序a合成标题化合物。其不经进一步纯化就用于下一步中。收率:72％(1.2g，无色液体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.06(d,j＝4.0hz,1h),6.93(d,j＝8.0hz.1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.01(s,2h),2.49(q,j＝8.0hz,1h),1.74(d,j＝8.0hz,3h)。lcms：(方法b)149.0(消除cl的质量)，rt.3.71min，80.15％(max)。实施例5：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪的盐酸盐步骤1：4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯用实施例4的5-(1-氯乙基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯和n-boc哌嗪开始，按照通用程序b合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ6.85-6.82(m,2h),6.74-6.71(m,1h),5.98(m,2h),3.37-3.36(m,1h),3.27(br.s,4h),2.28-2.21(m,4h),1.37(s,9h),1.25(d,3h,j＝6.8hz)。lcms：(方法a)335.2(m+h)，rt.3.10min，93.15％(max)。hplc：(方法a)rt.3.12min，95.01％(max)。步骤2：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪的盐酸盐在室温下，向搅拌的4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g，5.38mmol)的无水二噁烷(10ml)溶液中加入hcl的二噁烷溶液(10ml，4m，spectrochem)，并在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，将所得到的粗产物用乙醚洗涤，得到标题产物，为盐酸盐。收率：82％(1.2g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.29(s,1h),7.34(s,1h),7.08(d,1h,j＝7.7hz),7.00(d,1h,j＝7.9hz),6.07(s,2h),4.54(br.s,1h),3.81(br.s,1h),3.49-3.42(m,3h),3.33(br.s,2h),3.12(br.s,1h),2.99(br.s,1h),1.67(d,3h,j＝5.7hz)。lcms：(方法a)235.0(m+h)，rt.1.65min，98.08％(max)。hplc：(方法a)rt.1.56min，99.86％(max)。实施例6：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪将1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪的盐酸盐(20g)悬浮于naoh溶液(1m，150ml)中，用etoac(150ml)萃取。用etoac(50ml)进一步萃取水层两次。将合并的有机层用mgso4干燥并过滤。蒸发溶剂后，分离出标题化合物，为油状物(10g)。通过加入2mnaoh溶液，将水层进一步碱化至ph12(萃取后的ph值约为7-8)，并进一步用etoac萃取。分离第二批次的标题化合物(5g)。实施例7：6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃方法1：步骤1：1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-酮使用6-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃(1g，5.03mmol)为起始原料，根据文献中报道的程序和本领域技术人员已知的程序制备标题化合物。在优选的方法中，将6-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃(1g，5.03mmol)的甲苯(10ml)溶液脱气30分钟。在室温下，向此溶液中加入1-乙氧基乙烯基三丁基锡(2.012g，5.53mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(0.35g，0.50mmol)，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。蒸发溶剂后，加入6n的hcl水溶液(10ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将其浓缩并用饱和nahco3中和。用dcm(50ml)萃取所需产物，用na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率:73.7％(0.6g，淡黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.48(d,j＝7.64hz,1h),7.37-7.35(d,j＝7.68hz,1h),7.26(s,1h),4.58(t,j＝8.76hz,2h),3.24(t,j＝8.76hz,2h),2.53(s,3h)。lcms：(方法a)163.2(m+h)，rt.3.01min，97.60％(max)。步骤2：1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-醇使用1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-酮(0.6g，3.7mmol)作为起始原料，根据文献中报道的程序和本领域技术人员已知的程序制备标题化合物。在优选的方法中，在0℃下，向搅拌的1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-酮(0.6g，3.7mmol)的甲醇(10ml)溶液中缓慢加入硼氢化钠(281mg，7.4mmol)，并搅拌1.5小时。通过tlc监测反应的完成，将溶剂在45℃下在真空中蒸发。将残余物用etoac(25ml)稀释，用水(25ml)、盐水溶液(25ml)洗涤，并用na2so4干燥。蒸发溶剂后，分离出标题化合物，其无需进一步纯化就使用。收率：88.30％(0.53g，无色液体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.11(d,j＝7.6hz,1h),6.77-6.75(m,1h),6.71(s,1h),5.04(d,j＝4.4hz,1h),4.63-4.61(m,1h),4.48(t,j＝8.8hz,2h),3.11(t,j＝8.8hz,2h),1.25(d,j＝6.4hz,3h)。lcms：(方法a)147.0(m-17h)，rt.2.64min，89.95％(max)。步骤3:6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃根据通用程序b，由1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-醇(0.53g，3.23mmol)合成标题化合物。粗产物未经进一步纯化就用于下一步中。收率：定量的(0.58g，棕色油)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.20(d,j＝7.56hz,1h),6.93-6.91(m,1h),6.87(s,1h),5.29-5.24(m,1h),4.53(t,j＝8.72hz,2h),3.15(t,j＝8.76hz,2h),1.75(d,j＝6.76hz,3h)。lcms：(方法a)147.0(m-35h)，rt.3.76min，83.62％(max)。方法2：步骤1：2-(2,5-二溴苯氧基)乙-1-醇:在室温下，在氮气气氛中向搅拌的1,4-二溴-2-氟苯(combi-blocks，1000g，3938mmol)的乙二醇(5100ml)溶液中加入nmp(500ml)。然后在5℃下，经45分钟分批加入叔丁醇钾(1547g，1378mmol)，并将所得混合物加热至90℃，保持16小时。通过hplc监测反应的完成。将反应混合物冷却至室温，并用水(2000ml)稀释，并在室温下搅拌15分钟。过滤所得固体并用乙二醇(300ml×2)洗涤。向滤液中加入水(16000ml)。将混合物冷却至10℃并在相同温度下搅拌1小时以得到固体。过滤固体，用水(1000ml×2)、石油醚(3×1000ml)洗涤并干燥。将该固体与甲苯混合，并蒸发甲苯。将该过程重复3次(3×500ml)，得到标题化合物。收率：78％(910g，白色固体)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δδ7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.06-7.00(m,2h),4.14(t,j＝4.0hz,2h),4.01(q,j＝3.6hz,2h)。lcms：(方法a)296.0(m+h)，rt.3.97min，98.16％(max)。hplc：(方法a)rt.3.67min，99.53％(max)，99.38％(220nm)。步骤2：1,4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯:在0℃下，在氮气气氛中，经15分钟向搅拌的2-(2,5-二溴苯氧基)乙-1-醇(910.0g，3074.0mmol)的甲苯(6370ml)溶液中加入pbr3(aldrich，145ml，1541mmol)，将所得混合物加热至90℃并保持4小时。然后将其冷却至0℃，并缓慢加入pbr3(13.57ml，142.92mmol)。然后经20分钟缓慢加入水(20ml)。将所得混合物在90℃下加热3小时。通过tlc监测反应的完成。将反应混合物冷却至10℃并用1nnaoh溶液(2200ml)淬灭。形成乳状固体并通过硅藻土垫滤出。分离有机层并用水(1820ml)、盐水溶液(1820ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在45℃下真空蒸发。将所得到的粗产物溶解在乙酸乙酯(3185ml)中，用水(1820ml)、盐水溶液(1820ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下于40℃下蒸发，得到标题化合物。收率：86％(946g，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.54(d,j＝8.4hz,1h),7.36(d,j＝1.6hz,1h),7.13-7.10(m,1h),4.45(t,j＝1.2hz,2h),3.82(t,j＝1.6hz,2h)。hplc：(方法a)rt.4.72min，93.03％(max)，92.82％(220nm)。步骤3：2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛在氮气气氛中，在-78℃下，经30分钟向搅拌的1,4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(946g，2635.0mmol)的无水thf(9.5l)溶液中缓慢加入正丁基锂(1812ml，2899.0mmol，1.6m的己烷溶液)。在相同温度下搅拌1小时后，在-78℃下，经30分钟缓慢加入第二批正丁基锂(1812ml，2899.0mmol，1.6m的己烷溶液)，并将所得混合物再搅拌1小时。在相同温度下缓慢加入dmf(408ml，5271mmol)，并将混合物搅拌45分钟。将反应物质升温至10℃，并缓慢加入饱和nh4cl溶液(3784ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(2838ml×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用水(2838ml)、盐水溶液(2838ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下于40℃下蒸发溶剂，得到标题化合物。收率：96％粗产物(404g，棕色胶状物)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)::δ9.90(s,1h),7.45(t,j＝5.2hz,2h),7.19(s,1h),4.60(t,j＝8.7hz,2h),3.27(t,j＝8.7hz,2h)。hplc：(方法a)rt.2.88min，84.34％(max)，79.35％(220nm)。步骤4：1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-醇:在氮气气氛中，在0℃下，经30分钟向搅拌的2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛(404g，2726.0mmol)的无水thf(4040ml)溶液中缓慢加入甲基氯化镁溶液(1819ml，5452.0mmol，3m的thf溶液)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应的完成。加入饱和nh4cl溶液(1616ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×2828ml)萃取反应混合物。将合并的有机层用水(1616ml)、盐水溶液(1616ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下于45℃下蒸发溶剂。通过快速色谱法(硅胶：60-120，洗脱剂：18％乙酸乙酯于石油醚中)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物。收率：46％(210g，棕色胶状物)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.12(d,j＝7.2hz,1h),6.77(dd,j＝0.8,7.6hz,1h),6.72(s,1h),5.05(d,j＝4.4hz,1h),4.66-4.60(m,1h),4.48(t,j＝8.4hz,2h),3.12(t,j＝8.4hz,2h),1.28(t,j＝6.8hz,3h)。lcms：(方法a)147.0(m+h)(烯烃)，rt.2.65min，90.72％(max)。hplc：(方法a)rt.2.62min，91.67％(max)，91.31％(220nm)。步骤5：6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃:向冷却至0℃的搅拌的1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-醇(200g，1.2195mmol)的dcm(1600ml)溶液中加入草酰氯(155ml，3.6585mmol)和催化量的dmf(2ml)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将其在真空下浓缩并与干燥的dcm(3×500ml)共蒸馏，得到标题化合物。收率：97％(粗产物)(220g，棕色胶状物)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.32(d,j＝7.6hz,1h),6.92(d,j＝9.6hz,2h),5.28(q,j＝13.2hz,1h),4.52(t,j＝8.4hz,2h),3.15(t,j＝8.8hz,2h),1.75(d,j＝8.4hz,3h)。lcms：(方法a)147.2(m+h-cl)，rt.4.19min，77.18％(max)。实施例8：1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪，盐酸盐步骤1：4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室温下，向搅拌的n-boc哌嗪(5.5g，29.5mmol)、tea(11.9g，11.8mmol)的dmf(55ml)溶液中加入实施例7(7.5g，41.3mmol)，并将所得到的混合物在70℃下加热过夜。通过tlc监测反应的完成。减压浓缩反应混合物，将所得到的粗混合物溶于etoac(100ml)中。将有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱法(12％etoac的石油醚溶液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到标题化合物。收率：52％(58％纯度)(5.1g，棕色胶状物)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.19-7.12(m,1h),6.88-6.77(m,2h),4.62-4.59(m,2h),3.42-3.39(m,4h),3.36-3.31(m,1h),3.23-3.18(m,2h),2.44-2.34(m,4h),1.46(s,9h),1.35(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:(方法a)333.3(m+h),rt.3.12min,58.09％(max)。通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件，可以从外消旋体中获得该化合物的s-对映异构体。步骤2：1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪，盐酸盐在0℃下，向搅拌的4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.1g，15.3mmol)的1,4-二噁烷(25ml)溶液中加入hcl的二噁烷溶液(4m，25ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc监测反应的完成。将反应混合物在40℃下减压蒸发。将所得产物用正己烷(2×100ml)研磨并倾析两次。然后将其在40℃下减压干燥，得到标题化合物。收率：66.2％(3.1g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.15(d,j＝7.2hz,1h),6.76-6.71(m,2h),4.36-4.30(m,2h),3.55-3.53(m,4h),3.43-3.41(m,1h),3.15-3.11(m,2h),2.53-2.43(m,4h),1.31-1.29(m,3h)。lcms:(方法a)233.2(m+h),rt.1.67min,90.31％(max)。实施例9：1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪方法1将20g的1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪，盐酸盐的盐酸盐悬浮在naoh溶液(1m，150ml)中，并用etoac(150ml)萃取。用etoac(50ml)进一步萃取水层两次。将合并的有机层用mgso4干燥并过滤。蒸发溶剂后，分离出标题化合物，为油状物。通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件，可以从外消旋体中获得该化合物的s-对映体。方法2步骤1：4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向搅拌的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(562g，30219mmol)的dmf(2000ml)溶液中加入实施例7(220g，120879mmol)的dmf(400ml)溶液，并将混合物在50℃下搅拌20小时。将反应混合物用水(500ml)稀释，并用etoac(2×1000ml)萃取。将有机层用盐水(500ml)洗涤并经na2so4干燥。通过快速色谱法(洗脱剂：22％etoac的石油醚溶液)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物。收率：35％(210g，黄色胶状固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.13(d,j＝8.0hz,1h),6.73-6.67(m,2h),4.49(t,j＝8.8hz,2h),3.33-3.26(m,5h),3.14-3.06(m,2h),2.33-2.22(m,4h),1.45(s,9h),1.25(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:(方法a)333.0(m+h),rt.3.17min,71.80％(max)。通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件，可以从外消旋体中获得该化合物的s-对映异构体。步骤2：1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪：在0℃下，向搅拌的4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(202g，608.4mmol)的1,4-二噁烷(300ml)溶液中加入hcl的二噁烷溶液(4m，1000ml)。将所得到的混合物在室温下搅拌19小时。通过hplc监测反应完成。然后过滤所得的沉淀物并用1,4-二噁烷(200ml)、etoac(200ml)、乙腈(200ml)和乙醚(200ml)洗涤。将固体溶于水(350ml)中并用etoac(300ml×3)萃取。然后将水层用5nnaoh溶液(300ml)碱化直至ph＝13，并用etoac(300ml×2)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥并浓缩，得到粗产物。将其在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化，用10％meoh的dcm溶液洗脱，得到标题化合物。收率：73％(103g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.12(d,j＝7.2hz,1h),6.72-6.66(m,2h),4.52-4.46(m,2h),3.19-3.01(m,5h),2.64-2.61(m,4h),2.26-2.11(m,4h),1.21(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:(方法a)233.0(m+h),rt.1.66min,92.06％(max)。通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件，可以从外消旋体中获得该化合物的s-对映体。实施例10：采用(s)-苯基琥珀酸的1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪的拆分：(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪(s)-苯基琥珀酸的制备在含有5％水的乙醇(40ml)中，将实施例6的1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪(5.0g，21.34mmol，1.0当量)与(s)-苯基琥珀酸(3.3g，17.04mmol，0.8当量)混合，并加热混合物直至完全溶解。将混合物冷却至室温并搅拌过夜，然后通过过滤收集固体并用乙醇洗涤。固体和滤液的光学纯度分别为87％e.e.和70％e.e.。将固体溶于回流的含有5％水的乙醇(40ml)中。将混合物冷却至室温并搅拌过夜，然后通过过滤收集固体并用乙醇洗涤。固体的光学纯度为98％e.e.。将后者真空干燥，得到标题产物(2.79g，30％收率)。1hnmr显示所述盐具有1:1的比例。mp＝170.4-172.2℃1hnmr(300mhz,cd3od):δ7.42-7.12(m,5h),8.85(s,1h),6.75(s,2h),5.91(s,2h),4.02-3.83(m,1h),3.52-3.37(m,1h),3.36-3.25(m,2h),3.07-2.92(m,2h),2.77-2.43(m,6h),1.35(d,j＝5.7hz,3h)。手性hplc方法a：e.e.＝98.08％(对映体纯度＝99.04％)实施例11：(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪根据实施例6处理实施例10中获得的固体盐，以获得游离碱(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪(淡黄色油)。手性hplc方法a：e.e.＝97.64％(对映体纯度＝98.82％)实施例12：采用(s)-4-氯扁桃酸的1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪的拆分：(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪(s)-4-氯扁桃酸的制备在含有5％水的乙腈(160ml)中，将实施例6的1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪(9.63g，41.10mmol，1.0当量)与(s)-4-氯扁桃酸(6.2g，32.88mmol，0.8当量)混合，并加热混合物直至完全溶解。将混合物冷却至室温并搅拌过夜，然后通过过滤收集固体并用乙腈洗涤。固体和滤液的光学纯度分别为80％e.e.和15％e.e.。将固体溶于回流的含有5％水的乙腈中。将混合物冷却至室温并搅拌过夜，然后通过过滤收集固体并用乙腈洗涤。固体的光学纯度为99％e.e.。将后者真空干燥，得到标题产物(2.66g，15％收率)。1hnmr显示所述盐具有1:1的比例。mp＝164.8-166.8℃1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.48-7.35(m,2h),7.34-7.27(m,2h),6.84-6.59(m,3h),5.95(s,2h),4.82(s,1h),3.25-3.11(m,1h),2.94-2.69(m,4h),2.56-2.19(m,4h),1.33-1.21(m,3h)。手性hplc方法a：e.e.＝98.78％(对映体纯度＝99.39％)实施例13：(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪根据实施例6处理实施例12中得到的固体盐，以获得游离碱(s)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪。实施例14：采用d-二-对茴香酰基酒石酸的1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪的拆分：(s)-1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪d-二-对茴香酰基酒石酸的制备在室温下，向实施例9(102g，439.7mmol)在含有5％水的meoh(1236ml，12v)中的搅拌溶液中加入d-二-对-茴香酰基酒石酸(92.86g，219.8mmol)。将混合物回流30分钟。所有材料最初都溶解了。当形成盐时，其沉淀为白色固体。将混合物在室温下搅拌过夜，并通过过滤收集固体，用含有5％水的甲醇(2×1.0l)洗涤两次。固体和滤液的光学纯度分别为87％e.e.和68％e.e.(手性hplc方法b)。将固体在含有5％水的甲醇12v(1.2l)中回流20分钟。将悬浮液冷却至室温并搅拌过夜，然后通过过滤收集固体，并用含有5％水的甲醇(2×1.0l)洗涤两次。固体的光学纯度为94％e.e.(手性hplc方法b)。将固体在含有5％水的甲醇(1.2l)中第二次回流。将悬浮液冷却至室温并搅拌过夜，然后通过过滤收集固体，并用含有5％水的甲醇(1.2l)洗涤。固体的光学纯度为97.94％e.e.(手性hplc方法b)。将固体物质真空干燥，得到非对映体盐，为白色固体(65g，33％收率)。手性hplc方法b：e.e.＝98.2％(对映体纯度＝99.1％)实施例15：(s)-1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪：将实施例14溶于水(100ml)中，并使用5nnaoh溶液(200ml)碱化所得溶液。用etoac(2×500ml)萃取化合物。将合并的有机层用盐水溶液(500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物。收率：89％(30.5g，淡黄色胶状物)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.12(d,j＝7.2hz,1h),6.73-6.66(m,2h),4.52-4.46(m,2h),3.18-3.11(m,4h),2.70-2.61(m,4h),2.39-2.11(m,5h),1.30-1.12(m,3h)。lcms:(方法a)233.0(m+h),rt.1.63min,84.15％(max)。hplc:(方法a)rt.1.64min,85.83％(max)。手性hplc方法b：97.94％(对映体纯度＝98.9％)中间体14：2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5h)-酮二盐酸盐步骤1：3-溴-2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在10℃下，向搅拌的2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.69mmol)的无水ccl4(10ml)溶液中加入n-溴代琥珀酰亚胺(0.83g，4.69mmol)。将反应混合物在10-15℃下搅拌2小时。然后将其在减压下蒸发。加入水(10ml)，并用etoac(2×30ml)萃取所需产物。将合并的有机层用na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题产物。收率：99％(1.4g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ5.50(s,1h),3.74-3.71(m,2h),2.69-2.66(m,2h),1.46(s,9h)。lcms:(方法a)193.8(m-boc+h),rt.2.93min,81.51％(max)。步骤2：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯在室温下，向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.31g，5.36mmol)的异丙醇(15ml)溶液中加入在第一步中得到3-溴-2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，4.46mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将其冷却至室温并减压蒸发。加入水(10ml)，并用乙醚(2×30ml)萃取所需产物，用na2so4干燥并浓缩，得到标题产物。收率：74％(1.42g，黄色固体)。lcms:(方法a)239.0(m-boc+h),rt.0.70min,48.39％(max)。步骤3：2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5h)-酮二盐酸盐在0℃下，向搅拌的在先前步骤中获得的(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯(1.3g，2.96mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入hcl的二噁烷溶液(4m溶液，13ml，10v)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其蒸发并将所得固体用etoac(3×20ml)研磨，得到标题化合物，将其不经进一步纯化就使用。收率：99％(粗品)(2.25g，白色固体)。lcms:(方法a)239.0(m+h),rt.0.663min,82.012％(max)。实施例12：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5h)-酮在室温下，向搅拌的中间体14(0.5g，1.61mmol)的dmf(5ml，10v)溶液中加入tea(0.89ml，6.4mmol)和实施例7(0.44g，2.41mmol)，并将混合物在80℃下搅拌12小时。将其在真空下浓缩，并通过mdautoprephplc(方法c)纯化所得到的粗混合物，得到标题化合物(灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.29(s,1h),7.16(d,j＝7.2hz,1h),6.76(d,j＝7.6hz,1h),6.72(s,1h),4.51(t,j＝8.8hz,2h),3.46-3.42(m,4h),3.38-3.36(m,4h),3.14(t,j＝8.8hz,2h),2.69(t,j＝7.2hz,2h),2.44-2.43(m,2h),1.28(d,j＝6.80hz,3h)。lcms:(方法a)358.0(m+h),rt.2.324min,97.963％(max)。hplc:(方法a)rt.2.279min,99.224％(max)。该化合物的s-对映体可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例117：5-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯在室温下，向搅拌的5-氯-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(0.25g，1.29mmol)的无水dmf(2.5ml)溶液中加入k2co3(0.54g，3.89mmol)和实施例8(0.59g，1.93mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后将其在真空下浓缩。加入etoac(10ml)并将所得溶液用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：51％(0.26g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.15(d,j＝7.60hz,1h),6.75(d,j＝7.60hz,1h),6.71(s,1h),4.50(t,j＝8.80hz,2h),4.33(q,j＝6.80hz,2h),3.54(t,j＝5.20hz,4h),3.43-3.41(m,1h),3.13(t,j＝8.40hz,2h),2.45-2.32(m,4h),1.31-1.27(m,6h)。lcms:(方法a)389.2(m+h),rt.2.88min,95.7％(max)。hplc:(方法a)rt2.81min,96.5％(max)。该化合物的s-对映体可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例118：5-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺根据实施例98，步骤4和5所述的程序，从实施例117开始合成标题化合物(棕色的稠油)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.74(q,j＝4.8hz,1h),7.16(d,j＝7.2hz,1h),6.76(d,j＝1.2hz,1h),6.72(s,1h),4.51(t,j＝8.40hz,2h),3.49(t,j＝4.80hz,4h),3.43-3.41(m,1h),3.14(t,j＝8.80hz,2h),2.75(d,j＝4.8hz,3h),2.53-2.51(m,2h),2.46-2.42(m,2h),1.28(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:(方法a)374.0(m+h),rt.2.35min,96.4％(max)。hplc:(方法a)rt2.30min,98.2％(max)。该化合物的s-对映体可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例41：5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺按照实施例117所述的程序，用实施例2和2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑合成标题化合物。通过重结晶纯化粗产物。收率：81％(2.0g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ6.88-6.87(m,1h),6.85-6.83(m,1h),6.76-6.73(m,1h),6.47(s,2h)5.99(s,2h),3.40-3.34(m,1h),3.19-3.17(m,4h),2.47-2.43(m,2h),2.40-2.36(m,2h),1.27(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:(方法a)334.0(m+h),rt.1.84min,96.5％(max)。hplc:(方法a)rt.1.83min,98.2％(max)。该化合物的s-对映体可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例44：n-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺：在0℃下，向搅拌的实施例41(0.06g，0.7mmol)、二异丙基乙胺(0.4ml，0.32mmol)的无水dcm(4.0ml)溶液中加入乙酸酐(0.96ml，1.05mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌5小时。通过tlc监测反应的完成。浓缩反应混合物，并通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(无色油)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.03(m,1h),δ6.89(m,1h),6.86-6.84(m,1h),6.77-6.75(m,1h),5.99(m,2h),3.41-3.40(m,5h),2.51-2.50(m,2h),2.43-2.40(m,2h),2.10(s,3h),1.28(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:(方法a)376.0(m+h),rt.2.512min,96.77％(max)。hplc:(方法a)rt.2.262min,98.69％(max)。该化合物的s-对映体可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例68和实施例69：(r)-n-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺和(s)-n-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺使用制备型手性方法pa，通过sfc分离实施例44的两个对映体。收集第一级分，为实施例68(灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.66(brs,1h),6.89(s,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.99(m,2h),3.42-3.34(m,5h),2.51-2.50(m,2h),2.43-2.33(m,2h),2.09(s,3h),1.27(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:(方法a)376.0(m+h),rt.2.27min,97.4％(max)。hplc:(方法a)rt.2.29min,98.2％(max)。手性hplc:(方法d)rt.24.02min,99.3％(max)。收集第二级分，为实施例69(灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.66(brs,1h),6.89(s,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.76(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),5.99(m,2h),3.41-3.34(m,5h),2.55-2.47(m,2h),2.43-2.39(m,2h),2.09(s,3h),1.27(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:(方法a)376.0(m+h),rt.2.28min,95.8％(max)。hplc:(方法a)rt.2.29min,97.1％(max)。手性hplc:(方法d)rt.26.57min,97.5％(max)。该化合物的s-对映异构体也可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例65和实施例66：(r)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基噻唑-5-甲酰胺和(s)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基噻唑-5-甲酰胺从实施例2和2-溴噻唑-5-甲酸乙酯开始，根据文献中报道的程序和本领域技术人员已知的程序合成标题化合物。下文给出优选的制备方法。步骤1：2-溴噻唑-5-甲酸乙酯在0℃下，向2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(10.0g，46.45mmol，combiblock)在48％hbr(75ml)中的搅拌溶液中滴加亚硝酸钠(4.80g，69.68mmol)的水(50ml)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下，滴加在48％hbr(75ml)中的溴化铜(i)(6.66g，46.45mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用dcm(200ml)稀释，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(100％chcl3)纯化粗产物，得到标题化合物。收率：50.18％(5.5g，黄色液体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.16(s,1h),4.38(q,j＝7.16hz,2h),1.40(t,j＝7.12hz,3h)。lcms:(方法a)235.9(m+h),rt.3.85min,98.6％(max)。步骤2：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯在室温下，向搅拌的实施例5(1.5g，6.40mmol)的无水dmf(15ml)溶液中加入2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(1.96g，8.32mmol)和tea(3.5ml，25.6mmol)，并将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用etoac稀释。将有机层用盐水(10ml)、水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.83(s,1h),6.89(s,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h).6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.99(s,2h),4.19(q,j＝6.8hz,2h),3.50-3.42(m,5h),2.51-2.46(m,2h),2.44-2.33(m,2h),1.30-1.22(m,6h)。lcms:(方法a)247.2(m+h),rt.3.17min,78.6％(max)。步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.8g，2.05mmol)的二噁烷(24ml)溶液中缓慢加入naoh(2m水溶液，3ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其在真空下浓缩并用hcl(1.5n)中和至ph＝6，并用dcm(25ml)萃取。将有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(灰白色固体)。lcms:(方法a)362.0(m+h),rt.2.30min,77.6％(max)。步骤4：(r)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基噻唑-5-甲酰胺和(s)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基噻唑-5-甲酰胺在0℃下，向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸(500mg，1.33mmol)的dmf(10ml)溶液中加入dipea(0.7ml，3.99mmol)、甲胺(2m的thf溶液，1ml，2.00mmol)和hatu(607mg，1.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并用dcm稀释。将其用水、盐水洗涤并经无水na2so4干燥。通过快速色谱法纯化粗混合物，然后通过手性制备型hplc(方法pf)纯化以分离对映体。浓缩第一级分，得到实施例65(白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.16(d,j＝4.4hz,1h),7.72(s,1h),6.89(s,1h),6.85(d,j＝7.6hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.99(brs,2h),3.43-3.42(m,5h),2.69(d,j＝4.4hz,3h),2.47-2.33(m,4h),1.28(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:(方法a)375.0(m+h),rt.2.23min,99.0％(max)。hplc:(方法a)rt.2.19min,99.6％(max)。手性hplc:(方法d)rt.15.48min,98.91％。浓缩第二级分，得到实施例66(白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.16(q,j＝4.8hz,1h),7.72(s,1h),6.90(s,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.99(brs,2h),3.43-3.41(m,5h),2.69(d,j＝4.8hz,3h),2.48-2.39(m,4h),1.28(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:(方法a)375.0(m+h),rt.2.23min,97.4％(max)。hplc:(方法a)rt.2.19min,96.9％(max)。手性hplc:(方法d)rt.18.44min,100.00％。该化合物的s-对映异构体也可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例70：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺步骤1：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基嘧啶在室温下，向搅拌的实施例2(1g，4.2mmol)的无水dmf(10ml)溶液中加入et3n(2.3ml，16.8mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(0.74g，4.6mmol)，并将所得混合物在120℃下搅拌20小时。将其用水稀释并用etoac萃取。将有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.08(s,2h),6.92(s,1h),6.85-6.83(m,1h),6.77(s,1h),5.98(m,2h),3.89(s,4h),3.50(s,1h),2.45-2.44(m,4h),1.30(brs,3h)。lcms:(方法a)358.0(m+h),rt.3.00min,94.23％(max)。步骤2：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺在室温下，向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基嘧啶(0.70g，1.9mmol)的甲醇(14ml)溶液中加入pd/c(0.07g，10％w/w)，并将所得混合物在氢气氛(5kg/cm2)下在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.86(s,2h),6.88(s,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),6.46(s,2h),5.98(m,2h),3.48-3.45(m,4h),2.43-2.42(m,2h),2.34-2.31(m,2h),1.27(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:(方法a)328.2(m+h),rt.1.91min,96.83％(max)。hplc:(方法a)rt.1.88min,95.85％(max)。该化合物的s-对映体可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例72：n-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酰胺在室温下，向搅拌的实施例70(180mg，0.54mmol)的无水吡啶(1.35ml)溶液中加入乙酸酐(0.06ml，0.65mmol)，并将所得到的混合物在50℃下搅拌过夜。将其用乙酸乙酯(100ml)稀释，用hcl(1.5n)、水、盐水洗涤，并用na2so4干燥。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.82(s,1h),8.46(d,j＝0.4hz,2h),6.89(s,1h),6.84(d,j＝7.6hz,1h,),6.76(d,j＝7.6hz,1h),5.98(m,2h),3.64-3.62(m,4h),3.36-3.34(m,1h),2.45-2.32(m,4h),2.00(s,3h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:(方法a)370.2(m+h),rt.2.30min,94.42％(max)。hplc:(方法a)rt.2.22min,95.29％(max)。该化合物的s-对映体可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例77和实施例78：(r)-n-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酰胺和(s)-n-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酰胺向实施例72施用手性制备型hplc(方法pd)。浓缩第一洗脱级分，得到实施例77(浅黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.81(s,1h),8.46(s,2h),6.89(s,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.98(m,2h),3.63(t,j＝4.8hz,4h),3.31(s,1h),2.44-2.33(m,4h),2.00(s,3h),1.26(d,j＝6.0hz,3h)。lcms:(方法a)370.2(m+h),rt.2.33min,99.5％(max)。hplc:(方法a)rt.2.24min,99.7％(max)。手性hplc:(方法f)rt.31.24min,99.05％。浓缩第二洗脱级分，得到实施例78(浅黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6:δ9.81(s,1h),8.46(s,2h),6.89(s,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.98(m,2h),3.63(t,j＝4.8hz,4h),3.31(s,1h),2.41-2.32(m,4h),2.00(s,3h),1.26(d,j＝6.0hz,3h)。lcms:(方法a)370.2(m+h),rt.2.31min,99.5％(max)。hplc:(方法a)rt.2.25min,99.8％(max)。手性hplc:(方法f)rt.21.26min,100.00％。该化合物的s-对映异构体也可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例98：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺步骤1：2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯向搅拌的4-氯-(2-甲硫基嘧啶)-5-甲酸乙酯(10g，42.9mmol)的thf/水(8:2,100ml)溶液中加入锌粉(14.0g，0.21mmol)，然后加入t-buoh(2ml)，并将所得到的混合物在90℃下加热过夜。通过lcms监测反应完成。将混合物通过硅藻土过滤并真空蒸发。将粗产物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水(50ml)洗涤并经na2so4干燥。蒸发溶剂后，通过mdautoprep(方法b)纯化粗产物(无色液体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):9.03(s,2h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),2.58(s,3h),1.33(t,j＝7.08hz,3h)。lcms:(方法a)199.0(m+h),rt.3.50min,99.7％(max)。步骤2：2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯在0℃下，向搅拌的2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.8g，14.2mmol)的四氢呋喃溶液中加入3-氯过苯甲酸(7.8g，60.7mmol，spectrochem)，并将所得到的溶液在室温下搅拌3小时。将其浓缩。加入dcm，用水(25ml)和10％碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，并用na2so4干燥。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题产物。收率：50.7％(1.65g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):9.48(s,2h),4.43(q,j＝7.0hz,2h),3.48(s,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)。lcms:(方法a)230.9(m+h),rt.2.33min,97.48％(max)。步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯向搅拌的实施例2(1.87g，6.94mmol)的无水乙腈溶液中加入碳酸钾(2.87g，20.8mmol，spectrochem)和2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯，并将所得到的混合物在室温下反应12小时。将其通过硅藻土过滤并浓缩。加入二氯甲烷(25ml)，将溶液用水、盐水洗涤，并用na2so4干燥。蒸发溶剂后，通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.74(s,2h),6.85(t,j＝7.8hz,2h),6.75(d,j＝7.8hz,1h),5.98(s,2h),4.25(q,j＝6.8hz,2h),3.81(s,4h),3.32(s,1h),2.37-2.42(m,4h),1.28(d,j＝6.6hz,6h)。lcms:(方法a)385.2(m+h),rt.3.22min,98.88％(max)。步骤4：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂在0℃下，向2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.9g，2.34mmol)在meoh(2ml)、thf(7ml)和水(1ml)混合物中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(0.24g，5.85mmol，spectrochem)。将所得到的混合物在室温下搅拌12小时。将其浓缩，并且粗产物未经进一步纯化就使用。收率：90％(0.52g，灰白色固体)。lcms:(方法a)357.0(m+h),rt.2.38min,99.21％(max)。步骤5：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂(300mg，0.82mmol)的无水dmf(5ml)溶液中加入甲胺(0.09ml，0.988mmol，2m的thf溶液)、dipea(0.45ml，2.47mmol)和hatu(471mg，1.29mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将其在真空下浓缩，并将粗产物用dcm(20ml)稀释，用水(15ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。蒸发溶剂后，通过mdautoprep(方法b)纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.71(s,2h),8.29(q,j＝4.4hz,1h),6.90(d,j＝1.6hz,1h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),6.75(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),5.98(m,2h),3.78-3.76(m,4h),3.39(q,j＝6.4hz,1h),2.74(d,j＝4.8hz,3h),2.45-2.42(m,2h),2.37-2.32(m,2h),1.28(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:(方法a)370.2(m+h),rt.2.24min,97.69％(max)。hplc:(方法a)rt.2.19min,99.52％(max)。该化合物的s-对映体可以通过使用相应的s-中间体来获得，或者通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件从其外消旋体中获得。实施例134：(s)2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺步骤1：(s)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯向搅拌的实施例13(1.87g，6.94mmol)的无水乙腈(10ml)溶液中加入碳酸钾(2.87g，20.8mmol，spectrochem)和2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.6g，6.94mmol，在实施例98，步骤1和2中所述的合成)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将其通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物用二氯甲烷(25ml)稀释，用水洗涤并经无水na2so4干燥。蒸发溶剂后，通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.74(s,1h),6.78-6.72(m,2h),5.97(s,1h),4.38-4.36(m,1h),3.81(s,2h),2.37-2.47(m,9h),1.26(d,j＝2.84hz,3h)。lcms:(方法a)385.2(m+h),rt.3.22min,98.6％(max)。步骤2：(s)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂在0℃下，向(s)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.6g，17.5mmol)在meoh(2ml)、thf(7ml)和水(1ml)的混合物中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(0.431g，5.20mmol，spectrochem)，并在室温下将所得混合物搅拌12小时。将其浓缩，所得到的产物不经任何进一步纯化就用于下一步中。收率：96％(0.61g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.61(s,1h),6.81-6.88(m,4h),5.97(d,j＝1.8hz,2h),3.68(d,j＝6.2hz,2h),3.22-3.21(m,1h),2.28-2.35(m,6h),1.26(d,j＝8.9hz,3h)。lcms:(方法a)357.0(m+h),rt.2.41min,97.1％(max)。步骤3：(s)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺在0℃下，向搅拌的(s)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂(0.3g，0.82mmol)的无水dcm(10ml)溶液中加入三乙胺(0.34ml)和甲胺的thf溶液(2m，1.6ml，3.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。反应完成后，将混合物用10％碳酸氢钠溶液(10ml)稀释，并用dcm(20ml)萃取。将有机层用na2so4干燥并蒸发至干。通过快速柱色谱法纯化粗产物。收率：56％(0.17g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.71(s,2h),8.28(d,j＝4.8hz,1h),6.90-6.83(m,2h),6.77-6.75(m,1h),5.98(d,j＝2.0hz,2h),3.77(t,j＝4.8hz,4h),3.41-3.38(m,1h),2.74(d,j＝4.4hz,3h),2.38-2.33(m,4h),1.28(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:(方法a)370.2(m+h),rt.2.21min,98.9％(max)。hplc:(方法a)rt.2.18min,99.3％(max)。手性hplc:(方法g)rt.5.51min,100.00％。通过应用实施例10、11、12、13、14和15中所述的方法和条件，也可以从该化合物的外消旋体中获得该化合物的s-对映异构体。当前第1页12