本发明涉及新颖的经取代6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯化合物、其制备方法及其治疗用途，特别是作为经由雌激素受体的选择性拮抗作用和降解的抗癌剂。
背景技术
雌激素受体(er)属于类固醇/核受体超家族，其参与靶组织中真核基因表达、细胞增殖和分化的调节。er有两种形式：分别由esr1和esr2基因编码的雌激素受体α(erα)和雌激素受体β(erβ)。erα和erβ是配体激活的转录因子，其被激素雌激素激活(体内产生的最有效的雌激素是17β-雌二醇)。在没有激素的情况下，er主要位于细胞的胞质溶胶中。当雌激素与er结合时，er从细胞的胞质溶胶迁移到胞核，形成二聚体，然后与称为雌激素反应元件(ere)的特定基因组序列结合。dna/er复合物与共调节剂相互作用以调节靶基因的转录。
erα主要在生殖组织中表达，诸如子宫、卵巢、乳腺、骨和白色脂肪组织。erα信号传导异常导致多种疾病的发展，诸如癌症、代谢性疾病和心血管疾病、神经变性疾病、炎症疾病和骨质疏松症。
erα在不超过10％的正常乳腺上皮中表达，但在约50-80％的乳腺肿瘤中表达。此类具有高水平erα的乳腺肿瘤被归类为erα阳性乳腺肿瘤。雌激素在乳腺癌中的病因学作用已经确立，并且erα信号传导的调节仍然是大多数erα阳性乳腺肿瘤的主要乳腺癌治疗方法。目前，存在几种抑制乳腺癌中雌激素轴的策略，包括：1-通过芳香酶抑制剂阻断雌激素合成，所述芳香酶抑制剂用于治疗早期和晚期erα阳性乳腺癌患者；2-通过他莫昔芬拮抗与erα的雌激素配体结合，所述他莫昔芬用于治疗绝经前和绝经后背景下erα阳性乳腺癌患者；3-通过氟维司群拮抗和下调erα水平，所述氟维司群用于治疗尽管使用内分泌疗法诸如他莫昔芬或芳香酶抑制剂但仍然进展的患者的乳腺癌。
虽然此类内分泌疗法极大地有助于乳腺癌发展的减少，但是超过三分之一的erα阳性患者表现出新生抗性(de-novoresistance)或随着时间的推移对此类现有疗法产生抗性。已经描述了几种机制来解释对此类激素疗法的抗性。例如，在使用芳香酶抑制剂的治疗中erα对低雌激素水平的超敏反应，在他莫昔芬治疗或多种生长因子受体信号传导途径中他莫昔芬从拮抗剂作用向激动剂作用的转换。最近，在激素疗法开始后发生的erα的获得性突变可在治疗失败和癌症进展中起作用。erα中的某些突变，特别是在配体结合结构域(lbd)中鉴定的突变，导致在不存在配体的情况下结合dna并在携带此类突变受体的细胞中赋予激素独立性的能力。
所鉴定的大多数内分泌疗法抗性机制依赖于erα依赖性活性。抵抗此类抗性的新策略之一是通过使用选择性雌激素受体降解剂(serd)从肿瘤细胞中去除erα来关闭erα信号传导。临床和临床前数据显示，使用serd可规避大量的抗性途径。
仍然需要提供具有良好降解功效的serd。
g.m.anstead等已经描述了2,3-二芳基茚和2,3-二芳基茚酮作为雌激素受体的结合物(journalofmedicinalchemistry,1988,vol.31,no.7,p.1316-1326)。
r.mccague等已经描述了(z)-和(e)-4-羟基他莫昔芬且已经测试了它们对雌激素受体的结合亲和力(journalofmedicinalchemistry,1998,vol.31,no.7,p.1285-1290)。
本发明的目的是提供能够选择性拮抗和降解雌激素受体的新颖化合物(serd化合物)，用于癌症治疗。
技术实现要素：
本发明涉及式(i)化合物：
其中：
-r1和r2独立表示氢原子或氘原子；
-r3表示氢原子、-cooh基团、-oh基团或-opo(oh)2基团；
-r4表示氢原子或氟原子；
-r5表示氢原子或-oh基团；
-其中：
○r3或r5中至少一个不是氢原子；
○若r3表示-cooh基团、-oh基团或-opo(oh)2基团，则r5表示氢原子；
○若r5表示-oh基团，则r3和r4表示氢原子；
-r6选自：
■苯基基团或杂芳基基团，所述杂芳基基团包含3至9个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述苯基和杂芳基基团未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：
(c1-c6)-烷基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；卤素原子；-oh基团；(c1-c6)-烷氧基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；氰基基团；硫基团，其取代有5个氟原子或(c1-c6)-烷基基团，所述(c1-c6)-烷基基团取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；磺酰基-(c1-c6)-烷基基团，其中所述(c1-c6)-烷基基团未经取代或取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；硅烷基团，其取代有3个(c1-c6)-烷基基团；胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c6)-烷基基团；酰胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c6)-烷基基团；饱和或部分饱和的杂环烷基基团，其包含3至5个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子；或杂芳基基团，其包含2至4个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮或硫的杂原子且未经取代或取代有氧代基团；
■环烷基基团或杂环烷基基团其包含4至9个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子，所述环烷基或杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1至4个独立选自以下的取代基：
氟原子；-oh基团；(c1-c6)-烷基基团；-coor7基团，其中r7为(c1-c6)-烷基基团；或氧代基团。
式(i)化合物含有一个或多个不对称碳原子，更特别是吡咯烷基基团上的一个不对称碳原子。因此它们可以对映异构体的形式存在。这些对映异构体形成本发明的一部分。特别地，与式(i)的氧原子连接的吡咯烷基的碳3可以是绝对构型(r)或(s)。吡咯烷基的碳3有利地为绝对构型(s)。
式(i)化合物也可以互变异构体形式存在，并且是本发明的一部分。
式(i)化合物可以碱、酸、两性离子或与酸或碱的加成盐的形式存在。这些加成盐、碱、酸和两性离子形成本发明的一部分。因此，本发明尤其涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
这些盐可用药学上可接受的酸或碱制备，尽管可用于例如纯化或分离式(i)化合物的其它酸或碱的盐也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中，除非在本说明书中另有说明，否则以下术语具有以下定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
-氧代：“＝o”基团；
-氰基基团：“-c≡n”基团；
-胺基团：未经取代或取代有一个或多个(c1-c6)-烷基基团的氮原子；
-酰胺基团：-c(o)nh2基团，其中氮原子可未经取代或取代有一个或多个(c1-c6)-烷基基团；
-硅烷基团：取代有3个(c1-c6)-烷基基团的硅原子；
-烷基：除非另有说明，否则包含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基脂族基团(标记为“(c1-c6)-烷基”)。举例来说，可提及但不限于：甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基等；
-烷氧基：-o-烷基基团，其中烷基如前所定义。举例来说，可提及但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基或己氧基等；
-环烷基：除非另有说明，否则包含3至6个碳原子，饱和或部分不饱和且未经取代或经取代的环状烷基。举例来说，可提及但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等；
-杂环烷基：除非另有说明，否则包含3至6个碳原子且含有1或2个杂原子诸如氧、氮或硫的环状烷基。此类氮原子可被氧原子取代，以形成-n-o键。此类-n-o键可以是n-氧化物(-n+-o-)的形式。此类杂环烷基可以是饱和或部分饱和的且未经取代或经取代的，并且可以是单环或双环的。
作为单环杂环烷基的实例，可提及但不限于：四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基等。
双环杂环烷基是指：与如上定义的单环杂环烷基稠合的苯基。作为双环杂环烷基的实例，可提及但不限于：四氢喹啉基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并噁嗪基、苯并呋喃基，全部任选地如上所示被取代，等等。
-杂芳基：含有4至9个碳原子且含有1至3个杂原子诸如氮、氧或硫的环状芳族基团。此类氮原子可以被氧原子取代，以形成-n-o键。此类-n-o键可以是n-氧化物(-n+-o-)的形式。所述杂芳基可以是单环或双环的。作为杂芳基的实例，可提及但不限于：异噁唑基团、吡啶基团、嘧啶基团、苯并三唑基团、苯并噁唑基团、吡咯并[2,3-b]吡啶基团、苯并咪唑基团、苯并噁二唑基团、苯并噻唑基团、苯并噻二唑基团、苯并呋喃基团、吲哚基团、喹啉基基团、吲唑基团、苯并异噁唑基团、苯并异噻唑基团等；
-两性离子：具有正电荷和负电荷并具有酸性基团和碱性基团的总体中性分子。举例来说，可提及但不限于具有表示-cooh基团或-opo(oh)22基团的r3的本发明化合物。
在一个实施方案中，在式(i)化合物中，r1和r2表示氢原子。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r1和r2表示氘原子。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r3表示氢原子。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r3表示-cooh基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r3表示-oh基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r3表示-cooh基团或-oh基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r3表示-opo(oh)2基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r4表示氢原子。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r4表示氟原子。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r5表示氢原子。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r5表示-oh基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自苯基，其未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：(c1-c6)-烷基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；卤素原子；-oh基团；(c1-c6)-烷氧基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；氰基基团；硫基团，其取代有5个氟原子或(c1-c6)-烷基基团，所述(c1-c6)-烷基基团取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；磺酰基-(c1-c6)-烷基基团，其中所述(c1-c6)-烷基基团未经取代或取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；硅烷基团，其取代有3个(c1-c6)-烷基基团；胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c6)-烷基基团；酰胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c6)-烷基基团；饱和或部分饱和的杂环烷基基团，其包含3至5个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子；或杂芳基基团，其包含2至4个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮或硫的杂原子且未经取代或取代有氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自苯基，其未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：(c1-c6)-烷基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；卤素原子；-oh基团；(c1-c6)-烷氧基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；氰基基团；硫基团，其取代有5个氟原子或(c1-c6)-烷基基团，所述(c1-c6)-烷基基团取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；磺酰基-(c1-c6)-烷基基团，其中所述(c1-c6)-烷基基团未经取代或取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；硅烷基团，其取代有3个(c1-c6)-烷基基团；酰胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c6)-烷基基团；饱和或部分饱和的杂环烷基基团，其包含3至5个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或杂芳基基团，其包含2至4个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮或硫的杂原子且未经取代或取代有氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自苯基，其未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：(c1-c3)-烷基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；卤素原子；-oh基团；(c1-c3)-烷氧基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；氰基基团；硫基团，其取代有5个氟原子或(c1-c3)-烷基基团，所述(c1-c3)-烷基基团取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；磺酰基-(c1-c3)-烷基基团，其中所述(c1-c3)-烷基基团未经取代或取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；硅烷基团，其取代有3(c1-c3)-烷基基团；酰胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c3)-烷基基团；饱和或部分饱和的杂环烷基基团，其包含3至5个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或杂芳基基团，其包含2至4个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮或硫的杂原子且未经取代或取代有氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自苯基，其未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：甲基基团；乙基基团；异丙基基团；叔丁基基团；-chf2基团；-cf3基团；-cf2ch3基团；氯原子；氟原子；-oh基团；-och3基团；-och2ch3基团；-och2ch2f基团；-ochf2基团；-och2chf2基团；-ocf3基团；-och2cf3基团；氰基基团；-schf2基团；-scf3基团；-sf5基团；-so2ch3基团；-so2cf3基团；-si(ch3)3基团；氧杂环丁烷基团；哌啶基团；吗啉基团；吡咯烷基团或三唑酮基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自未经取代或经取代的苯基基团，所述基团选自以下列表：
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自杂芳基基团，所述杂芳基基团包含3至9个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂芳基基团未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：(c1-c6)-烷基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；卤素原子；-oh基团；n-氧化物(-n+-o-)；(c1-c6)-烷氧基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；氰基基团；硫基团，其取代有5个氟原子或(c1-c6)-烷基基团，所述(c1-c6)-烷基基团取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；磺酰基-(c1-c6)-烷基基团，其中所述(c1-c6)-烷基基团未经取代或取代有两个或更多个(诸如2或3个)氟原子；硅烷基团，其取代有3个(c1-c6)-烷基基团；胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c6)-烷基基团；酰胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c6)-烷基基团；饱和或部分饱和的杂环烷基基团，其包含3至5个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子；或杂芳基基团，其包含2至4个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮或硫的杂原子且未经取代或取代有氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自杂芳基基团，所述杂芳基基团包含3至9个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂芳基基团未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：(c1-c6)-烷基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；卤素原子；-oh基团；(c1-c6)-烷氧基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子，或胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c6)-烷基基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自杂芳基基团，所述杂芳基基团包含3至9个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂芳基基团未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：(c1-c3)-烷基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子；卤素原子；-oh基团；(c1-c3)-烷氧基基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1、2或3个)氟原子，或胺基团，其未经取代或取代有一个或多个(诸如1或2个)(c1-c3)-烷基基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自杂芳基基团，所述杂芳基基团包含3至9个碳原子且包含1至3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂芳基基团未经取代或取代有1至3个独立选自以下的取代基：甲基基团；-cf3基团；氯原子；氟原子；-oh基团；-och3基团；-och2ch3基团；-ochf2基团或-nh2基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自未经取代或经取代的杂芳基基团，所述基团选自以下列表：
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自(c1-c6)-环烷基基团，其为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1或2个独立选自以下的取代基：氟原子；-oh基团；(c1-c6)-烷基基团；-coor7基团，其中r7为(c1-c6)-烷基基团；或氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自(c1-c6)-环烷基基团，其为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1或2个独立选自以下的取代基：氟原子；-oh基团；(c1-c3)-烷基基团；-coor7基团，其中r7为(c1-c3)-烷基基团；或氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自(c1-c6)-环烷基基团，其为饱和或部分饱和的，未经取代或取代有1或2个独立选自以下的取代基：氟原子或-oh基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自经取代的(c1-c6)-环烷基基团，其选自以下列表：
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自杂环烷基基团，其包含4至9个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子，所述杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟原子；-oh基团；(c1-c6)-烷基基团；-coor7基团，其中r7为(c1-c6)-烷基基团；或氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自：
-单环-(c1-c6)-杂环烷基基团，其包含一个选自氧、氮或硫的杂原子，所述单环杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1或2个独立选自以下的取代基：(c1-c6)-烷基基团或-coor7基团，其中r7为(c1-c6)-烷基基团，或
-双环杂环烷基基团，其包含8至9个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子，所述双环杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟原子；(c1-c6)-烷基基团；-coor7基团，其中r7为(c1-c6)-烷基基团；或氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自：
-单环-(c1-c6)-杂环烷基基团，其包含一个选自氧、氮或硫的杂原子，所述单环杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1或2个独立选自以下的取代基：(c1-c3)-烷基基团或-coor7基团，其中r7为(c1-c4)-烷基基团，或
-双环杂环烷基基团其包含8至9个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子，所述双环杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟原子；(c1-c3)-烷基基团；-coor7基团，其中r7为(c1-c4)-烷基基团；或氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自：
-单环(c1-c6)-杂环烷基基团，其包含一个选自氧、氮或硫的杂原子，所述单环杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1或2个独立选自以下的取代基：甲基基团或-coo-叔丁基基团，或
-双环杂环烷基基团其包含8至9个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子，所述双环杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟原子；甲基基团；乙基基团；-coo-叔丁基基团；或氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自单环(c1-c6)-杂环烷基基团，其包含一个选自氧、氮或硫的杂原子，所述单环(c1-c6)-杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1或2个独立选自以下的取代基：甲基基团或-coo-叔丁基基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自未经取代或经取代的单环(c1-c6)-杂环烷基基团，其选自以下列表：
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自双环杂环烷基基团，其包含8至9个碳原子且包含1或2个独立选自氧、氮或硫的杂原子，所述双环杂环烷基基团为饱和或部分饱和的且未经取代或取代有1至4个独立选自以下的取代基：氟原子；甲基基团；乙基基团；-coo-叔丁基基团或氧代基团。
在另一个实施方案中，在式(i)化合物中，r6选自未经取代或经取代的二环杂环烷基基团，所述基团选自以下列表：
r1、r2、r3、r4、r5和r6的上述实施方案彼此的任何组合确实构成本发明的一部分。
在作为本发明主题的式(i)化合物中，可特别提及以下化合物：
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(3-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲哚-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇；
-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇；
-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(3-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氟-4-羟基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲哚-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(3-氟-4-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲哚-6-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲哚-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-吲哚啉-5-基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氯-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-4-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(苯并呋喃-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲基-1h-吲哚-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,3-二甲基苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氟-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(6-乙氧基-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(1,1-二氘-3-氟-丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-1-氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,4-二氯苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-6-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-6-(1,3-苯并噁唑-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-异丙基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(邻甲苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-2-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]-5-甲氧基-苯甲腈；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2(三氟甲基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-乙氧基-2,5-二氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸盐酸盐；
-6-(2,4-二甲氧基苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(6-乙氧基-2-氟-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-叔丁基苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-乙氧基苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(5-氯-6-乙氧基-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-乙基苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(6-乙氧基-2-氟-3-吡啶基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-2-氟-4-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]苯甲腈；
-6-(5-氯-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(5-甲基-3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,2-二甲基-3h-苯并呋喃-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-乙氧基-2,5-二甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
-6-(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氯-4-乙氧基-2-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(1-乙基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(6-乙氧基-5-甲基-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,4-二氟-3-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,6-二氯-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-乙氧基-3,5-二氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氯-3-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(6-乙氧基-2-甲基-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基吲哚-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(6-氯-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-2-氟-4-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]-n-甲基-苯甲酰胺；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-乙氧基-2,3-二甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-7-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-4-乙基-6-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
-6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-叔丁基苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(6-乙氧基-4-甲基-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3-氯-4-乙氧基-5-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲氧基)-2-甲基-苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
-6-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]-4h-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
-6-(2,3-二氯-4-乙氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(5-喹啉基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[2-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯；
-6-[4-(二氟甲基硫基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-磷酸二氢[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-基]酯；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(5-甲基异噁唑-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇盐酸盐；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-异噁唑-4-基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(6-乙氧基-5-氟-3-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-氟-5-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]吡啶-2-醇；
-6-(6-叔丁基-2-氟-4-吡啶基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸盐酸盐；
-6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲基-1h-苯并咪唑-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(3-甲基苯并三唑-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-叔丁基-2-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(3-甲基异噁唑-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(五氟-硫基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-吗啉代苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟-苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(1,2-苯并噁唑-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-吡咯烷-1-基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(氧杂环丁-3-基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[2,3-二氟-4-(1-哌啶基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(1,3-苯并噁唑-6-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(1,2-苯并噁唑-6-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-四氢吡喃-4-基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基环己基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(3-甲基苯并咪唑-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-4-[4-[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-6-基]苯基]-1h-1,2,4-三唑-5-酮；
-6-(4,4-二氟环己烯-1-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4,4-二氟环己基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(4-氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-6-(2-氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-6-(2,4-二氯苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-6-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-6-(2-氯-4-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸；
-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇；
-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲唑-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇；
-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸；
-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸；
-6-苯并噁唑-5-基-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸；和
-6-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸。
本发明的另一个主题是选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，尤其是作为雌激素受体的抑制剂和降解剂。
本发明的另一个主题是选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，尤其是乳腺癌。
本发明的另一个主题是治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者，特别是人，给予治疗有效量的选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个主题是药物组合物，其包含作为活性成分的有效剂量的选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明，式(i)化合物可通过以下方法制备。
使用下面描述的技术和材料或本领域技术人员已知的其他技术和材料合成具有不同取代基的式(i)化合物及其他相关化合物。另外，下面给出的溶剂、温度及其他反应条件可根据本领域技术人员认为适当而变化。
通过使用适当的试剂和条件，任选地修饰以下制备本发明化合物的通用方法，所述试剂和条件用于引入如下所述的式(i)中存在的各种部分。
使用以下缩写和经验式：
acoet乙酸乙酯
alcl3三氯化铝
boc叔丁基氧基羰基
p(ph)2-(ch2)3-p(ph)21,3-双(二苯基膦基)丙烷
ph3p＝o三苯基氧膦
cs2co3碳酸铯
co一氧化碳
dcm二氯甲烷
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲基亚砜
edci1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
et3n三乙胺
etoh乙醇
et2o乙醚
hal卤素原子
hcl氯化氢
hplc高效液相色谱
k2co3碳酸钾
lcms液相色谱/质谱
liald4氘化铝锂
lutidine2,6-二甲基-吡啶
meoh甲醇
mgso4硫酸镁
naoh氢氧化钠
nacl氯化钠
nahco3碳酸氢钠
na2so4硫酸钠
nh4h2po4磷酸二氢铵
nh4cl氯化铵
nh4oh氢氧化铵
pd(oac)2乙酸钯
pd(dppf)cl21,1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)
tf2o三氟甲磺酸酐
thf四氢呋喃
℃摄氏度
rt室温
min分钟
ml毫升
mmol毫摩尔
μmol微摩尔
μm微摩尔浓度
nm纳摩尔浓度
ppm百万分之一
scx强阳离子交换
hic疏水相互作用柱
方案1：式(i)化合物的制备–通用方法步骤2
根据方案1，其中r1、r2、r3、r4、r5和r6如上所述定义，通过在室温在碱(例如吡啶)存在下，在二氯甲烷(dcm)的溶液中用三氟甲磺酸酐(tf2o)处理，在步骤1中将经取代的5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯中间体(a)转化为相应的烯醇三氟甲磺酸酯中间体(b)。该中间体(b)在步骤2中与试剂(1)((s)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂硼杂环戊-2-基(苯氧基)吡咯烷)，使用例如与dcm络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(pd(dppf)cl2)作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中且在碱例如碳酸铯(cs2co3)存在下，在室温或通过加热至回流，进行suzuki偶联。试剂(1)的制备在下文方案2中描述。
所获得的中间体(c)在步骤3中使用例如于dcm或四氢呋喃(thf)中的吡啶鎓三溴化物在室温进行溴化。然后在步骤4中该溴衍生中间体(d)与合适的硼试剂r6b(or')2，其中-b(or')2是硼酸或频哪醇酯，r6如上所述，使用例如与dcm络合的pd(dppf)cl2作为催化剂，在作为溶剂的二噁烷和水的混合物中并在碱例如cs2co3存在下，在室温或通过加热至回流，进行第二次suzuki偶联。
在上述反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、硫基或羧基，其中在最终产物中需要这些基团，以避免它们不希望地参与反应。可根据标准实践使用常规保护基团，例如参见t.w.greene和p.g.m.wutsin"protectivegroupsinorganicchemistry",johnwileyandsons,2006。
当r3或r5表示-oh基团时，该-oh基团被保护为例如新戊酰酯。通过在室温用2n氢氧化钠(naoh)水溶液处理新戊酰酯在甲醇(meoh)中的溶液，然后用2n氯化氢(hcl)水溶液酸化，可在步骤3之后或步骤4之后进行脱保护。
当r3表示-cooh基团时，该-cooh基团被保护为例如甲酯。通过在室温用2n氢氧化钠(naoh)水溶液处理甲酯在meoh中的溶液，然后用2nhcl水溶液酸化，在步骤4之后进行脱保护。
在本发明的一个实施方案中，使用下面描述的方案1的变体(称为方案1a)可能是有利的，其包括将中间体(d)转化为与卤代衍生物r6-hal进行suzuki偶联的硼酸酯衍生物，其中r6如上所定义且hal表示选自氯、溴或碘原子的卤素原子。如上所述，可在方案1a的步骤1或步骤2之前或之后进行r3或r5的-oh基团或-cooh基团的脱保护。
方案1a：
上述方案1a的步骤1包括使中间体(d)与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)使用例如与dcm络合的pd(dppf)cl2作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中且在碱例如cs2co3存在下，在约80℃，进行反应。所获得的中间体(d')在上述方案1a的步骤2中r6-hal，其中r6和hal如上所定义，使用例如与dcm的络合的pd(dppf)cl2作为催化剂，在作为溶剂的二噁烷和水的混合物中，在碱例如cs2co3存在下，在约70℃，进行suzuki偶联。
在本发明的另一个实施方案中，若本发明化合物使得r3为-cooh基团，则使用下面描述的方案1的变体(称为方案1b)可能是有利的。
方案1b：若r3表示-cooh基团
上面的方案1b描述了通过从式(ia)化合物的r3的-oh基团产生-cooh基团合成式(ib)化合物，其中r3表示-cooh基团，其中r1、r2、r4和r6如上在式(i)中定义。在方案1b的步骤1中，在室温，用例如tf2o/dcm与碱例如吡啶，将式(ia)化合物中r3的-oh基团转化为三氟甲磺酸酯基团。
然后在方案1b的步骤2中，将所获得的中间体(k)在2至10巴的一氧化碳(co)下，在约70℃在meoh和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合物中，使用例如乙酸钯(pd(oac)2)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(p(ph)2-(ch2)3-p(ph)2)作为催化体系，进行羰基化。
然后将所获得的式(ib)甲酯脱保护，得到式(i)化合物，其中r1、r2、r4和r6如上式(i)中所定义，且r3是-cooh基团。
在本发明的另一个实施方案中，若r3表示-cooh基团，则使用下面描述的方案1的变体(称为方案1c)也可能是有利的。该方案1c是上述方案1b的替代方法。
方案1c：若r3表示-cooh基团且r6表示氢原子
上面的方案1c描述了通过从中间体(c')的-oh基团产生-coome基团合成如上定义的中间体(c″′)，其中r1、r2和r4如上式(i)中所定义。在方案1c的步骤1中，在室温，用例如tf2o/dcm与碱例如吡啶，将-oh基团转化为三氟甲磺酸酯基团。
然后在方案1c的步骤2中，将所获得的中间体(c″′)在2至10巴的co下，在约70℃，在meoh和dmf的混合物中，使用例如pd(dppf)cl2或pd(oac)2和p(ph)2-(ch2)3-p(ph)2作为催化体系，进行羰基化。
在本发明的另一个实施方案中，若r1和r2同时表示氘原子且r3不是-cooh基团，则优选的式(ic)化合物的合成方法在下面的方案1d中描述，该方法是通用方案1的变体。
方案1d：若r1和r2均为氘原子且r3不为-cooh基团。
根据方案1d，在方案1d的步骤1中，将根据方案1的步骤1获得的经取代的烯醇三氟甲磺酸酯中间体(b)与化合物(c)((3s)-3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)，使用例如与dcm络合的pd(dppf)cl2作为催化剂，在二噁烷中且在碱例如cs2co3存在下，在室温进行suzuki偶联。
然后在方案1d的步骤2中，将所获得的中间体(e)使用例如于dcm或thf中的三溴化吡啶鎓在室温进行溴化。
然后在方案1d的步骤3中，将所获得的该溴衍生物中间体(f)用合适的硼试剂r6b(or')2，其中-b(or')2基团是硼酸或频哪醇酯，且r6如上所定义，使用例如与dcm络合的pd(dppf)cl2作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中，在碱例如cs2co3存在下，在室温或通过加热回流，进行第二次suzuki偶联
在方案1d的步骤4中，使用例如4nhcl/二噁烷溶液在室温将所获得的中间体(g)进行n-脱保护。
在方案1d的步骤5中，所获得的nh-吡咯烷中间体(h)使用例如于dmf中的3-氟丙酸在室温使用例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edci)作为偶联剂进行酰胺化。
最后，在方案1d的步骤6中，在室温，通过例如在乙醚(et2o)中的氘化铝锂(liald4)，将由此获得酰胺中间体(j)的羰基还原为式(ic)的氘化胺。
当r3或r5是-oh基团，则该-oh基团被保护为例如新戊酰酯。脱保护在最后的步骤6进行，例如通过用liald4进行还原。
方案2：方案1的试剂(1)的制备
根据上述方案2，在方案2的步骤1中，市售化合物(a)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚)于thf中在室温在(r)-1-n-boc-3-羟基吡咯烷上使用n,n,n',n'-四甲基偶氮二甲酰胺作为偶联剂进行缩合。
在方案2的步骤2中，由此获得的化合物(c)于meoh中在室温使用酸性试剂例如4nhcl/二噁烷溶液进行n-脱保护。
然后在方案2的步骤3中，通过使化合物(d)与相应的1,1-二取代的1-卤代-3-氟丙烷(例如1-碘-3-氟丙烷)于乙腈中在碳酸钾(k2co3)存在下在约40℃反应，进行吡咯烷氮的烷基化。
其中r3表示-coome基团，r4表示氟原子且r5表示氢原子的新中间体(a10)可根据下面突出显示的反应方案3制备：
方案3：中间体(a10)的制备
根据方案3，在步骤1中，通过例如用三氯化铝(alcl3)于甲苯中在约90℃进行处理，将中间体(a6)(1-氟-2-甲氧基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烃)转化为相应的酚中间体(a7)。
然后在方案3的步骤2中，通过用碱例如2,6-二甲基-吡啶(卢剔啶)使用例如tf2o/dcm在室温处理，将-oh基团转化为三氟甲磺酸酯基团，以获得中间体(a9)。
然后在方案3的步骤3中，在碱例如三乙胺(et3n)和催化剂例如pd(oac)2存在下，在2至10巴的co下，于dmf和meoh的混合物中，在约70℃将所获得的中间体(a9)进行最终羰基化，以生成中间体(a10)(1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯2-甲酸甲酯)。
在上述方案1、1a、1b、1c、1d，2和3中，若它们的制备没有在本文中进行描述，则起始化合物和反应物是可商购的，例如sigma-aldrich、fluka、acrosorganics、alfaaesar等，或在文献中描述，或可通过本领域技术人员已知的方法制备。
在其另一方面，本发明还提供如下定义的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5和r6如上式(i)中所定义，其可用作合成如上定义的式(i)化合物或其盐的中间体或试剂：
在下面的表1中描述了一些本发明化合物及其结构、名称、制备方法和分析数据，这仅仅是说明性的并非限制本发明的范围。
表1中提到的制备方法a、b和c分别描述于下面的实施例1、51和48中。
下面进一步详述表1中以粗体表示的数字的实施例。
在400和500mhz的1hnmr光谱分别在brukeravancedrx-400和brukeravancedpx-500光谱仪上进行，其中参考溶剂二甲基亚砜-d6(d6-dmso)在303k的温度的化学位移(δ，以ppm计)为2.5ppm。偶合常数(j)以赫兹给出。
液相色谱/质谱(lc/ms)如下获得：在uplcacquitywaters仪器，光散射检测器sedere和sqdwaters质谱仪上，使用uv检测dad210<1<400nm和柱acquityuplccshc181.7μm，尺寸2.1x30mm，流动相h2o+0.1％hco2h/ch3cn+0.1％hco2h。
以下实施例描述了根据本发明的一些化合物的制备。以下示例的化合物的编号与上面表1中给出的编号相匹配。除非另有说明，否则所有反应均在惰性气氛下进行。
中间体：
化合物(c).(3s)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(a)(82.7g,364.51mmol)于thf(2l)中的溶液中添加(r)-1-n-boc-3-羟基吡咯烷(b)(84.43g,437.41mmol)，接着添加n,n,n',n'-四甲基偶氮二甲酰胺(99.1g,546.77mmol)。澄清的反应混合物变为橙色且添加三苯基膦(143.41g,546.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，同时形成三苯氧膦(ph3p＝o)的析出物。将反应混合物倾入水(1.5l)中并用乙酸乙酯(acoet)(3x1.5l)萃取。收集的有机相经硫酸镁(mgso4)干燥，过滤并减压浓缩。残余物吸收于二异丙基醚(1.5l)并过滤所形成的固体(ph3p＝o)。减压浓缩溶剂并通过用庚烷与acoet的混合物(90/10；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到145g(100％)的(3s)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(c)，其为无色油状物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.27(s,12h)；1.39(s,9h)；2.05(m,1h)；2.14(m,1h)；3.37(3h)；3.55(m,1h)；5.05(s,1h)；6.94(d,j＝8.4hz,2h)；7.61(d,j＝8.4hz,2h)
化合物(d).(3s)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]吡咯烷,盐酸盐
向(s)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(c)(80g,195.23mmol)于meoh(450ml)中的溶液中慢慢添加4nhcl/二噁烷(250ml)。
1.5小时后，减压浓缩反应混合物且残余物伴随搅拌吸收于et2o，得到固体，然后将其过滤且真空干燥，得到化合物(d)61.8g(95％)，其为白色粉末。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.28(s,12h)；2.10(m,1h)；2.21(m,1h)；3.31(3h)；3.48(m,1h)；5.19(m,1h)；6.97(d,j＝8.4hz,2h)；7.63(d,j＝8.4hz,2h)；9.48(s,1h)；9.71(s,1h)。
lc/ms(m/z,mh+):290
试剂(1).(3s)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]吡咯烷
在氩气下，向(s)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)吡咯烷盐酸盐(d)(20g,61.42mmol)于乙腈(100ml)中的悬浮液中添加k2co3(21.22g,153.54mmol)和1-碘-3-氟丙烷(12.15g,61.42mmol)。将反应混合物在40℃搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并用乙腈洗涤。减压浓缩滤液，残余物吸收于dcm，过滤所形成的固体并用dcm洗涤。浓缩滤液，得到试剂(1)21.5g(100％)，其为黄色泡沫状物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.27(s,12h)；1.77(m,2h)；1.84(m,1h)；2.27(m,1h)；2.41(m,1h)；2.49(2h)；2.62(dd,j＝2.6和10.4hz,1h)；2.69(m,1h)；2.83(dd,j＝6.2和10.4hz,1h)；4.47(td,j＝6.2和47hz,2h)；4.99(m,1h)；6.77(d,j＝8.4hz,2h)；7.58(d,j＝8.4hz,2h)。
lc/ms(m/z,mh+):350
中间体(a1).2,2-二甲基丙酸9-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯
向3-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(2.42g,13.73mmol)于丙酮(100ml)中的溶液中添加k2co3(1.90g,13.73mmol)和特戊酰氯(1.69ml,13.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后过滤并减压浓缩。通过用庚烷/acoet(100/0至85/15,v/v)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到2.62g(73％)的2,2-二甲基丙酸9-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a1)，其原样用于下一步骤。
中间体(b1).2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯
在氩气下，向2,2-二甲基丙酸9-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a1)(2.6g,10mmol)于dcm(100ml)中的溶液中逐滴添加吡啶(1.26ml,14.98mmol)和三氟甲磺酸酐(3.39ml,19.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时且添加冰(200g)和dcm(200ml)。分开两相，水相用dcm洗涤，收集的有机相经mgso4干燥，过滤和减压蒸发。通过用庚烷/acoet(100/0至90/10,v/v)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到3.65g(93％)的2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(b1)，其为橙色油状物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.30(s,9h)；1.98(m,2h)；2.26(m,2h)；2.72(m,2h)；6.46(t,j＝6.2hz,1h)；7.10至7.14(m,2h)；7.38(m,1h)
中间体(c1).2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯
在氩气下，向2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(b1)(600mg,1.53mmol)和(s)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)吡咯烷(1)(534mg,1.53mmol)于二噁烷(24ml)和水(6ml)中的溶液中添加cs2co3(1.05g,3.21mmol)，接着添加pd(dppf)cl2(124.87mg,0.15mmol)。将反应混合物在60℃搅拌20分钟。冷却至室温后，添加水(40ml)和dcm(200ml)。倾析后，有机相经mgso4干燥，然后过滤并减压浓缩。通过用meoh/dcm(0至4％；v/v)的梯度洗脱的柱色谱纯化所获得的残余物，得到0.7g(98％)的2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(c1)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.24(s,9h)；1.70至1.92(m,5h)；2.11(m,2h)；2.26(m,1h)；2.42(m,1h)；2.48(t,j＝7.2hz,2h)；2.52至2.74(m,4h)；2.85(dd,j＝6.2和10.4hz,1h)；4.49(td,j＝6.1和47.5hz,2h)；4.85(m,1h)；6.39(t,j＝7.4hz,1h)；6.59(d,j＝2.6hz,1h)；6.84(d,j＝8.8hz,2h)；6.97(dd,j＝2.6和8.2hz,1h)；7.11(d,j＝8.8hz,2h)；7.35(d,j＝8.2hz,1h)
中间体(d1).2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯
向2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(c1)(700mg,1.50mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(481mg,1.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。添加水(20ml)且用浓nahco3溶液调节ph至7。添加dcm(60ml)。水相用dcm洗涤3次，收集到的有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用meoh/dcm(0至5％；v/v)的梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到0.667g(82％)的2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(d1)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.21(s,9h)；1.71至1.91(m,3h)；2.18至2.33(m,3h)；2.42(m,1h)；2.48(t,j＝7.2hz,2h)；2.50(m,2h)；2.62(dd,j＝3.0和10.4hz,1h)；2.65至2.77(m,3h)；2.86(dd,j＝6.2和10.4hz,1h)；4.49(td,j＝6.1和47.5hz,2h)；4.87(m,1h)；6.44(d,j＝2.6hz,1h)；6.88(d,j＝8.8hz,2h)；6.97(dd,j＝2.6和8.2hz,1h)；7.10(d,j＝8.8hz,2h)；7.34(d,j＝8.2hz,1h)
中间体(d2).8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-醇
向2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(d1)(665mg,1.22mmol)于甲醇(30ml)中的溶液中添加naoh(5n,2ml,10.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且添加2ml的5nhcl。减压除去溶剂。残余物吸收于acoet。分开两相，水相用acoet洗涤。合并有机相且经mgso4干燥，然后过滤且减压浓缩，通过用meoh/dcm(0至3％；v/v)的梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到0.4g(72％)的8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-醇(d2)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.71至1.89(m,3h)；2.14(m,2h)；2.28(m,1h)；2.38至2.55(m,5h)；2.58至2.72(m,4h)；2.87(dd,j＝6.4和10.4hz,1h)；4.49(td,j＝6.1和47.5hz,2h)；4.85(m,1h)；6.20(d,j＝2.7hz,1h)；6.60(dd,j＝2.7和8.2hz,1h)；6.87(d,j＝8.8hz,2h)；7.18(d,j＝8.8hz,3h)；9.11(s,1h)
lc/ms(m/z,mh+):460
中间体(a2).2-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮
向2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(15g,78.85mmol)于甲苯(400ml)中的溶液中添加alcl3(25g,187.49mmol)。将反应混合物在91℃(浴温)搅拌45分钟，冷却至室温并倾倒在冰(900g)上。浆液搅拌20分钟，过滤所形成的固体，用水(200ml)和异丙醚(200ml)洗涤，然后干燥，得到14.1g(100％)的2-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a2)，其为米黄色粉末。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):10.1(s,1h)；7.53(d,1h)；6.68(dd,1h)；6.62(d,1h)；2.84(t,2h)；2.52(t,2h)；1.65(q,2h)；1.55(q,2h)。
lc/ms(m/z,mh+):177
中间体(a3).2,2-二甲基丙酸5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯
向2-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a2)(1.52g,8.63mmol)于丙酮(60ml)中的溶液中添加k2co3(1.19g,8.63mmol)和特戊酰氯(1.06ml,8.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，过滤并减压浓缩。通过用庚烷/acoet(100/0至85/15,v/v)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到1.55g(69％)的2,2-二甲基丙酸5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a3)，其为无色油状物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):7.65(d,1h)；7.10-7.04(m,2h)；2.95(t,2h)；2.68(t,2h)；1.85-1.65(m,4h)。
lc/ms(m/z,mh+):261
中间体(b2).2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯
在氩气下，向2,2-二甲基丙酸5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a3)(15g,57.62mmol)于dcm(500ml)中的溶液中逐滴添加吡啶(7.28ml,86.43mmol)和三氟甲磺酸酐(19.58ml,115.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时且添加冰(200g)。分开两相，水相用dcm洗涤，收集的有机相经mgso4干燥，过滤并减压蒸发，得到22g(97％)的2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(b2)，其为白色固体。
lc/ms(m/z,mh-):391
中间体(c2).2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯
在氩气下，向2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(b2)(22g,56.07mmol)和(3s)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]吡咯烷(1)(20.56g,58.87mmol)于二噁烷(420ml)和水(120ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(2.75g,3.36mmol)和cs2co3(36.57g,112.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时且在水和dcm之间分配。水相用dcm洗涤，收集的有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用meoh/dcm(0至5％；v/v)的梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到31g(100％)的2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(c2)。
lc/ms(m/z,mh+):466
中间体(d3).2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯
向2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(c2)(11g,22.44mmol)于thf(250ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(7.98g,22.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，添加100ml水，接着添加饱和碳酸氢钠溶液(nahco3)直至ph7。水相用dcm洗涤3次，收集的有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用meoh/dcm(0至4％；v/v)的梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到9.2g(75％)的2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(d3)。
lc/ms(m/z,mh+):545
中间体(d4).8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇
向2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(d3)(9.2g,16.90mmol)于meoh(250ml)中的溶液中添加naoh(2n,50ml,100mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟且添加22ml的5nhcl水溶液。减压除去溶剂，残余物吸收于dcm.分开两相，水相用dcm和acoet洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用meoh/dcm(0至05％；v/v)的梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到6.03g(78％)的8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.71至1.89(m,3h)；2.19(m,2h)；2.28(m,1h)；2.39至2.52(m,5h)；2.59至2.72(m,4h)；2.87(dd,j＝6.4和10.4hz,1h)；4.49(td,j＝6.1和47.5hz,2h)；4,83(m,1h)；6.52(s,2h)；6.68(s,1h)；6.83(d,j＝8.8hz,2h)；7.07(d,j＝8.8hz,2h)；9.50(s,1h)
lc/ms(m/z,mh+):461
中间体(a4).三氟甲磺酸5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯
在氩气下，向2-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a2)(18.5g,105mmol)于dcm(185ml)和卢剔啶(13.35ml,113.505mmol)中的在5℃冷却的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(20.22ml,123.29mmol)同时保持温度在10至20℃之间。将反应混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。
然后，添加冰(200g)且将浆液在水和dcm之间分配。有机相用nahco3水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤且减压浓缩。通过用庚烷/acoet(100至90/10)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到28.2g(87％)的三氟甲磺酸5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a4)，其为橙色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):309
中间体(a5).5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
向三氟甲磺酸5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a4)(5.03g,16.32mmol)于dmf(24ml)和meoh(12ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(754mg,0.98mmol)和二异丙基乙基胺(6ml)。该黑色悬浮液于高压釜中在70℃在5巴co下羰基化2.5小时。过滤反应混合物，然后在减压下部分浓缩滤液，残余物在acoet和水之间分配。有机相用水(2x75ml)和0.5nhcl水溶液洗涤，经mgso4干燥并减压浓缩。通过用庚烷/acoet(100/0至90/10)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到3.4g(95％)的5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(a5)，其为无色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):219
中间体(b3).9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
在氩气下，向冷却至5℃的5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(a5)(18.19g,83.34mmol)于dcm(500ml)和无水吡啶(11ml,130.56mmol)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(30ml,176.54mmol)。反应混合物为浓稠的悬浮液，将其在室温搅拌24小时，然后添加冰且在水和dcm之间分配。有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到29g(100％)的9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(b3)，其为黄色胶状物。
lc/ms(m/z,mh+):351
中间体(c3).9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
在氩气下，向9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(b3)(29g,82.9mmol)、(3s)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]吡咯烷(1)(28.9g,82.9mmol)于二噁烷(225ml)中的溶液中添加与dcm络合的pd(dppf)cl2(3.73g,4.57mmol)和1.5mcs2co3水溶液(111.12ml,166.68mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。
冷却至室温后，将反应混合物倾入水(500ml)和acoet(400ml)的混合物中。有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，在硅藻土上过滤并减压浓缩。通过用dcm/meoh(100/0至95/05)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到23g(65％)的9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(c3)，其为棕色胶状物。
lc/ms(m/z,mh+):424
中间体(d5).8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐
在氩气下，向9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(c3)(13.93g,32.89mmol)于dcm(150ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(15.78g,44.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。添加水(200ml)，然后有机相经mgso4干燥，且减压浓缩。通过用dcm/meoh(100/0至95/05)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到16.4g(85％)的8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐(d5)，其为黄色美凌格样物(meringue)。
lc/ms(m/z,mh+):502
中间体(c4).9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇
在氩气下，向2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(c2)(24.8g,53.26mmol)于meoh(300ml)中的溶液中添加naoh5m(23ml,115.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后通过添加6nhcl水溶液调节ph至7。减压浓缩meoh，然后添加dcm。有机相经mgso4干燥，且减压浓缩。通过用dcm/meoh(100/0至95/05)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到18.8g(93％)的9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(c4)，其为米黄色固体。
lc/ms(m/z,mh+):382
中间体(c5).三氟甲磺酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯
在氩气下，向冷却至5℃(冰浴)的9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(c4)(20.6g,54.00mmol)于dcm(200ml)和吡啶(6.55ml,81.00mmol)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(18.93ml,108.00mmol)，且保持反应温度<15℃。移开冰浴，且将棕色悬浮液在室温搅拌2小时。添加冰(200g)和dcm(200ml)，分开两相。有机相经mgso4干燥，且减压浓缩。通过用dcm/meoh(100/0至95/05)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到24.7g(89.1％)的三氟甲磺酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(c5)，其为棕色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):514
中间体(c3).9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向三氟甲磺酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(c5)(10.1g,19.67mmol)于dmf(66ml)和meoh(33ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(909mg,1.18mmol)和二异丙基乙基胺(7.21ml)。该黑色悬浮液于高压釜中在70℃在5巴co下进行羰基化5小时。过滤反应混合物，然后在减压下部分浓缩滤液。残余物在acoet和水之间分配。有机相用水(2x100ml)洗涤，经mgso4干燥，且减压浓缩。通过用dcm/meoh(100/0至95/05)的梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到7.13g(86％)的9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(c3)，其为棕色胶状物。
lc/ms(m/z,mh+):424
中间体(a6).1-氟-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮
步骤1.5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊-4-酸乙酯
在5分钟内，向冷却至-78℃的[3-(乙氧基羰基)丙基]三苯基溴化鏻(30g,65.5mmol)于thf(300ml)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(16g,80.45mmol)。将橙色悬浮液在-78℃搅拌1小时，添加2-氟-3-甲氧基苯甲醛(10g,65mmol)。在搅拌下使反应混合物达到室温过夜。减压浓缩溶剂，残余物吸收于acoet(300ml)，用10％(w/v)亚硫酸氢钠水溶液(50ml)洗涤两次。
有机相经无水mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用acoet/环己烷(10/90)的混合物洗脱的快速色谱纯化残余物，得到9g(55％)的(e)-乙基5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊-4-酸酯，其为黄色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):253e/z异构体69/31％的混合物
步骤2.5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸乙酯
向(e)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊-4-酸乙酯(9g,35.67mmol)于乙醇(100ml)中的溶液中添加pd/c10％(100mg)。将黑色悬浮液于高压釜中在室温在10巴氢气下氢化24小时。过滤浆液，然后减压浓缩滤液，得到8.9g(98％)的5-(2-氟-3-乙氧基苯基)戊酸乙酯，其为无色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):255
步骤3.5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸
向5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸乙酯(8.9g,35.00mmol)于乙醇(60ml)中的溶液中添加水(12ml)和naoh32％(6ml,72mmol)。然后将白色悬浮液在50℃搅拌2小时。冷却至室温后，添加100g冰，将反应混合物用hcl水溶液酸化至ph3。滤出所获得的固体并干燥，得到7.9g(100％)的5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸，其为白色固体。
lc/ms(m/z,mh-):225
步骤4.1-氟-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a6)
将5-(2-氟-3-甲氧基苯基)戊酸(4.8g,21.22mmol)添加至在5℃冷却的三氟甲磺酸(19ml,212mmol)中。将棕色溶液在5℃搅拌1小时。添加冰(100g)和acoet(100ml)，接着添加nahco3水溶液直至ph为7。有机相经mgso4干燥，滤出并减压浓缩，得到4.4g(99％)的1-氟-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a6)，其为棕色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):209
中间体(a7).1-氟-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮
向1-氟-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a6)(6.2g,29.8mmol)于甲苯(100ml)中的溶液中添加alcl3(4.76g,35.7mmol)。将棕色悬浮液在90℃搅拌1小时。冷却至室温后，将热混合物倾入900g冰水中。滤出所获得的固体，用水、0.1nhcl水溶液洗涤并干燥，得到5.3g(92％)的1-氟-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a7)，其为米黄色固体。
lc/ms(m/z,mh+):195
中间体(a8).2,2-二甲基丙酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯
向1-氟-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a7)(5.3g,27.3mmol)于丙酮(150ml)中的溶液中添加k2co3(3.77g,27.29mmol)和特戊酰氯(2.29g/3.36ml,27.3mmol)。将橙色悬浮液在室温搅拌2小时。滤出固体，然后用丙酮(10ml)洗涤。减压浓缩滤液。向所获得的残余物中添加acoet(100ml)和水。有机相经mgso4干燥，滤出并减压浓缩，得到7.2g(95％)的2,2-二甲基丙酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a8)，其为米黄色固体。
lc/ms(m/z,mh+):279
中间体(b4).2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯
在氩气下，向2,2-二甲基丙酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基-酯(a8)(2.05g,7.37mmol)于dcm(50ml)中的溶液中逐滴添加吡啶(0.93ml,11.05mmol)和三氟甲磺酸酐(2.5ml,14.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并添加冰(100g)。分开两相，水相用dcm洗涤，收集的有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm洗脱的快速色谱纯化残余物，得到2.5g(83％)的2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(b4)，其为黄色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):411
中间体(c6).2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯
向2,2-二甲基丙酸4-氟-9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(b4)(700mg,1.71mmol)和(s)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)吡咯烷(1)(595.72mg,1.71mmol)于二噁烷(10ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加cs2co3(1.17g,3.58mmol)和pd(dppf)cl2(139mg,0.171mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并在水和acoet之间分配。水相用acoet洗涤，收集的有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm/meoh/nh4oh(28％93/6.3/0.07)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到0.55g(67％)的2,2-二甲基丙酸(4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(c6)。
lc/ms(m/z,mh+):484
中间体(d6).2,2-二甲基丙酸(8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯
向2,2-二甲基丙酸(4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基-酯(c6)(550mg,1.14mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(404mg,1.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。添加磷酸二氢铵(nh4h2po4)的溶液和acoet。水相用acoet洗涤，收集的有机相经mgso4干燥并过滤。减压浓缩有机相，得到0.63g(98％)的2,2-二甲基丙酸8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(d6)。
lc/ms(m/z,mh+):562
中间体(d7).8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇
向2,2-二甲基丙酸8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(d6)(640mg,1.14mmol)于meoh(15ml)中的溶液中添加naoh(2n,2.84ml,5.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，添加2ml2nhcl水溶液并用氯化铵(nh4cl)水溶液调节ph至5。减压除去溶剂并将残余物吸收于acoet。分开两相，水相用acoet洗涤。合并有机相且经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm/meoh(95/05)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到0.47g(86％)的8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d7)，其为灰色固体。
1hnmr(400mhz,dmso-d6,δppm):1.71至2.00(m,3h)；2.20(m,2h)；2.25至3.15(m,11h)；4.50(td,j＝6.1和47.5hz,2h)；4.92(m,1h)；6.38(d,j＝8.5hz,1h)；6.71(t,j＝8.5hz,1h)；6.88(d,j＝8.8hz,2h)；7.10(d,j＝8.8hz,2h)；9.93(s,1h)；10.03(m,1h)
lc/ms(m/z,mh+):478
中间体(a9).三氟甲磺酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯
在氩气下，向在5℃冷却的1-氟-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(a7)(5.5g,28.32mmol)于dcm(35ml)和卢剔啶(6.66ml,56.64mmol)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(9.30ml,56.64mmol)，同时保持温度在10至20℃之间。将反应混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。
添加冰(50g)，浆液在水和dcm之间分配。有机相用nahco3水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm洗脱的快速色谱纯化残余物，得到7.05g(76％)的三氟甲磺酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a9)，其为棕色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):326
中间体(a10).1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
向三氟甲磺酸1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-基酯(a9)(7g,21.46mmol)于dmf(20ml)和meoh(40ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(991.51mg,1.29mmol)和二异丙基乙基胺(7.5ml)。在黑色悬浮液于高压釜中在70℃在5巴co下羰基化18小时。过滤反应混合物，然后在减压下部分浓缩滤液。向所获得的残余物中添加acoet和水。有机相用水和0.5nhcl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm洗脱的快速色谱纯化残余物，得到3.4g(67％)的1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(a10)，其为无色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):237
中间体(b5).4-氟-9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向在-10℃冷却的1-氟-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(a10)(1.15g,4.87mmol)于thf(25ml)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1.94g,9.74mmol)，接着添加n,n-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(1.95g,5.35mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌30分钟且在室温搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃且添加水(500ml)和acoet(200ml)。有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm洗脱的快速色谱纯化残余物，得到1.25g(69％)的4-氟-9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(b5)，其为油状物，原样用于以后步骤。
lc/ms(m/z,mh+):369
中间体(c7).4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
在氩气下，向4-氟-9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(b5)(1.53g,4.15mmol)、(s)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)吡咯烷(1)(1.60g,4.57mmol)于二噁烷(10ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加与dcm络合的pd(dppf)cl2(191.98mg,0.25mmol)和cs2co3(2.85g,8.72mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入水(20ml)和acoet(50ml)的混合物中。有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，在硅藻土上过滤并减压浓缩。通过用异丙醚/meoh(95/05)洗脱的快速色谱纯化残余物，得到0.7g(39％)的4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(c7)，其为黄色油状物。
lc/ms(m/z,mh+):442
中间体(d8).8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐
向4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(c7)(900mg,2.04mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(880.11mg,2.75mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌30分钟在。添加水(30ml)，然后有机相经mgso4干燥，且减压浓缩。通过用dcm/meoh(100/0至95/05)的梯度洗脱的快速色谱纯化所获得的美凌格样物，得到0.8g(63％)的8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐(d8)，其为橙色美凌格样物。
lc/ms(m/z,mh+):520
实施例:
实施例1.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇
方法a:
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-醇(d2)(80mg,173.8μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；4ml)中的溶液中添加4-羟基苯基-硼酸(23.97mg,173.77μmol)、cs2co3(119.02mg,364.92μmol)和pd(dppf)cl2(8.51mg,10.43μmol)。将反应混合物在90℃微波处理30分钟，且通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到58mg(71％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇。
实施例3.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲哚-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-醇(d2)(80mg,173.8μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；4ml)中的溶液中添加5-吲哚基硼酸(30.77mg,191.15μmol)、cs2co3(119.02mg,364.92μmol)和pd(dppf)cl2(8.51mg,10.43μmol)。将反应混合物在90℃微波处理30分钟，且通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到12mg(14％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲哚-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇。
实施例4.6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-2-醇(d2)(80mg,173.8μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；4ml)中的溶液中添加2-氯-4-氟苯基硼酸(23.10mg,132.50μmol)、cs2co3(119.02mg,364.92μmol)和pd(dppf)cl2(8.51mg,10.43μmol)。将反应混合物在90℃微波处理30分钟，且通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到50mg(74％)的6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-3-醇。
实施例5.6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(60mg,130.33μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；3ml)中的溶液中添加2-氯-4-氟苯基硼酸(23.43mg,130.33μmol)、cs2co3(89.26mg,273.69μmol)和pd(dppf)cl2(6.39mg,7.82μmol)。将反应混合物在90℃微波处理1小时，且通过用甲醇/二氯甲烷(0％至10％)的梯度洗脱的柱色谱纯化，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到52mg(78.2％)的6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例9.6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(60mg,130.33μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；3ml)中的溶液中添加2-氟-4-甲基苯基硼酸(22.99mg,143.36μmol)、cs2co3(89.26mg,273.69μmol)和pd(dppf)cl2(6.39mg,7.82μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时，且通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到52mg(82％)的6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例11.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(60mg,130.33μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；3ml)中的溶液中添加(4-羟基苯基)硼酸(17.98mg,130.33μmol)、cs2co3(89.26mg,273.69μmol)和pd(dppf)cl2(6.39mg,7.82μmol)。将反应混合物在90℃微波处理40分钟并倾入水中。水相用dcm/meoh溶液(95/5；v/v)洗涤，有机萃取物经mgso4干燥并减压浓缩。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到52mg(41％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例21.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-吲哚啉-5-基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-((3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(50mg,108.61μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；3ml)中的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲哚啉(26.62mg,108.61μmol)、cs2co3(74.39mg,228.07μmol)和pd(dppf)cl2(5.32mg,6.52μmol)。将反应混合物在90℃微波处理45分钟且减压浓缩。通过用meoh/dcm(0％至10％)的梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到32mg(59％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-吲哚啉-5-基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例25.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-((3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(139.3mg,302.58μmol)于二噁烷(2ml)和水(1ml)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(81.01mg,363.09μmol)、cs2co3(197.17mg,605.15μmol)和pd(dppf)cl2(13.28mg,18.15μmol)。将反应混合物在82℃加热1.5小时，在水和dcm之间分配。水相用dcm洗涤且减压浓缩有机相。通过用meoh/dcm(0％至10％)的梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到63.7mg(44.2％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-甲基-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例26.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向4-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例24,78.2mg,138.97μmol)于meoh(1.5ml)中的溶液中添加hcl(120μl,4n二噁烷溶液)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时且减压浓缩。通过强阳离子交换(scx)柱上纯化残余物，得到60.9mg(94.7％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例29.6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-((3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(125.5mg,272.60μmol)于二噁烷(2ml)和水(1ml)中的溶液中添加2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(66.73mg,384.80μmol)、cs2co3(177.64mg,545.20μmol)和pd(dppf)cl2(11.97mg,16.36μmol)。将反应混合物在90℃加热1小时且在水和dcm之间分配。水相用dcm洗涤且减压浓缩有机相。通过用meoh/异丙醚(0％至10％)的梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到78mg(56.6％)的6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例36.5-[4-[(3s)-1-(1,1-二氘-3-氟-丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
步骤1.(3s)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(e1)。
向2,2-二甲基丙酸9-(三氟甲磺酰基氧基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(b2)(6.56g,16.72mmol)于二噁烷(45ml)中的溶液中添加(3s)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(c)(6.51g,16.72mmol)、cs2co3(23ml,34.50mmol)和pd(dppf)cl2(1.44g,1.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，且在水和acoet之间分配。水相用acoet萃取且有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用庚烷和dcm的混合物(60/40；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到7.188g(85％)的(3s)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(e1).
lc/ms(m/z,mh+):507
步骤2.(3s)-3-(4-{8-溴-3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(f1)。
向(3s)-3(4-{3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(e1)(7.18g,14.20mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(5.00g,15.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，且在水和acoet之间分配。水相用acoet萃取且有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm和meoh的混合物(96/4；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到3.43g(41.3％)的(3s)-3-(4-{8-溴-3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(f1)。
lc/ms(m/z,mh+):484和486(m-boc)。
步骤3.(3s)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(g1)
向(3s)-3-(4-{8-溴-3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(f1)(500mg,855.37μmol)于二噁烷(5ml)中的溶液中添加2-氟-4-甲基苯基硼酸(150.89mg,940.91μmol)、cs2co3(2.5ml,3.75mmol)和pd(dppf)cl2(65.88mg,85.54μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时，且在水和acoet之间分配。水相用acoet萃取且有机相经干燥mgso4，过滤并减压浓缩。通过用庚烷和dcm的混合物(50/50；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到285mg(54.3％)的(3s)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(g1)。
lc/ms(m/z,mh+):614
步骤4.2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯盐酸盐(h1)。
向(3s)-3-(4-{3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(g1)(295mg,480.65μmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加盐酸(4n,1.20ml,4.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时且减压浓缩，得到固体，其用异丙醚研磨，过滤且干燥，得到221mg(59.5％)的2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯，其为盐酸盐(h1)。
lc/ms(m/z,mh+):514
步骤5.2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙酰基)吡咯烷-3-yl]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(j1)
向2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(h1)(163mg,317.34μmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加3-氟丙酸(30.76mg,317.34μmol)、4-二甲基氨基吡啶(121.15mg,952.02μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(76.84mg,380.81μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，且在水和acoet之间分配。水相用acoet萃取且有机相经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm和meoh的混合物(97/3；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到180mg(96.5％)的2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(j1)。
lc/ms(m/z,mh+):588
步骤6.5-[4-[(3s)-1-(1,1-二氘-3-氟-丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇(ic)。
向2,2-二甲基丙酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(j1)(180mg,306.28μmol)于乙醚(5ml)中的溶液中添加氘化铝锂(39.36mg,918.84μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用dcm稀释且添加酒石酸氢钠钾(sodiumpotassiumbis-tartrate)(1n)的溶液。过滤所形成的固体，滤液经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过用dcm和meoh的混合物(97/3；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到36mg(23.9％)的5-[4-[(3s)-1-(1,1-二氘-3-氟-丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇(ic)。
实施例39.6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
步骤1：9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d’)
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(2.03g,4.41mmol)于二噁烷(25ml)和水(10ml)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.34g,5.29mmol)、cs2co3(2.88g,8.82mmol)和pd(dppf)cl2(203.77mg,264.56μmol)。将反应混合物在70℃加热45分钟，且在dcm和水之间分配。分开两相且减压浓缩有机相。首先通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到粗固体，其进一步在用庚烷、乙醇和三乙胺的混合物(90/9.9/0.1；v/v/v)洗脱的chiralpakad20μm上分离，得到967mg(43％)的5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇(d’)。
lc/ms(m/z,mh+):509
步骤2：6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
向of5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇(d’)(100.3mg,197.66μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加3-氯-2-氟碘苯(60.83mg,237.19μmol)、cs2co3(128.93mg,395.31μmol)和pd(dppf)cl2(9.68mg,11.86μmol)。将反应混合物在70℃加热6小时，且在dcm和水之间分配。水相用dcm洗涤，干燥有机相且减压浓缩。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到18mg(18％)的6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例45.1-氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d7)(60mg,125.43μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加2-氟-4-甲基苯基硼酸(22.12mg,137.97μmol)、cs2co3(81.73mg,250.85μmol)和pd(dppf)cl2(6.15mg,7.53μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟，形成固体，过滤且用二噁烷洗涤。减压浓缩滤液且通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到45mg(71％)的1-氟-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例48.6-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸
方法c
步骤1.三氟甲磺酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯。
向8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(实施例9,840mg,1.60mmol),indcm(30ml)中的溶液中添加吡啶(387.4μl,4.79mmol)和三氟甲磺酸酐(839.5μl,4.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，倾到在冰上且在水和dcm之间分配。水相用dcm洗涤，收集的有机相相继用饱和nahco3溶液和盐水洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到860mg(86.6％)的粗制三氟甲磺酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯。
lc/ms(m/z,mh+):622
步骤2.8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
向三氟甲磺酸8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(860mg,1.35mmol)于dmf(10ml)和meoh(5ml)中的溶液中添加三乙胺(1ml),pd(oac)2(60.52mg,269.54μmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(115.80mg,269.54μmol)。将反应混合物在40℃在co气氛(2巴)下加热16小时，且减压浓缩。通过用环己烷和acoet的混合物(80/20；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到400mg(55.8％)的8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
lc/ms(m/z,mh+):532
步骤3.8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸
向8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(390mg,733.59μmol),meoh(20ml)中的溶液中添加naoh溶液(5n,1.5ml)。将反应混合物在60℃加热2小时，且减压浓缩。残余物吸收于水(25ml)，且用hcl水溶液(5n,1.5ml)酸化，过滤所形成的固体，用水洗涤且真空干燥。通过于异丙醚中研磨纯化残余物，得到180mg(47.4％)的8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
实施例51.6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸
方法b：
步骤1：6-(2,4-二氯-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯。
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐(d5)(150mg,298.56μmol)于二噁烷(12ml)和水(2ml)中的溶液中添加2,4-二氯苯基-硼酸(62.67mg,328.41μmol)、cs2co3(204.48mg,626.97μmol)和pd(dppf)cl2(14.63mg,17.91μmol)。将反应混合物在90℃加热3小时，且在acoet和水之间分配。分开两相，有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥且减压浓缩。通过用dcm、乙腈和meoh的混合物(96/2/2；v/v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到80mg(47％)的6-(2,4-二氯-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯。
lc/ms(m/z,mh+):568
步骤2：6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸
向6-(2,4-二氯-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯(80mg,140.72μmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加naoh的溶液(562.88μl,5m)，将反应混合物在60℃加热5小时且减压除去溶剂。将残余物吸收于水(10ml)且添加hcl水溶液(5m)至ph7。浆液用dcm萃取，经mgso4干燥且减压浓缩。通过用dcm、乙腈和meoh的混合物(90/5/5；v/v/v)洗脱的柱色谱纯化固体，得到60mg(77％)的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸。
实施例63.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸盐酸盐
步骤1：6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯。
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐(d5)(250mg,497.60μmol)于二噁烷(12ml)和水(2ml)中的溶液中添加4-甲氧基-2-甲基苯基-硼酸(90.85mg,547.36μmol)、cs2co3(340.81mg,1.04mmol)和pd(dppf)cl2(24.38mg,29.86μmol)。将反应混合物在90℃加热2小时，且在acoet和水之间分配。分开两相，有机相用盐水洗涤，经干燥mgso4且减压浓缩。通过用dcm、乙腈和meoh的混合物(96/2/2；v/v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到280mg(100％)的粗制6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯。
lc/ms(m/z,mh+):544
步骤2：5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸盐酸盐。
向6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-{4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯(280mg,543.668μmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加naoh的溶液(5m,1.5ml)，将反应混合物在60℃加热6小时且减压除去溶剂。将残余物吸收于水(25ml)且添加hcl水溶液(5m)至ph7。浆液用dcm萃取，经干燥mgso4且减压浓缩。通过用dcm、乙腈和meoh的混合物(90/5/5；v/v/v)洗脱的柱色谱纯化固体，得到固体。该固体于异丙醚中用无水hcl(2m于乙醚中)研磨，得到固体，将其过滤且干燥，得到134mg(46％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸盐酸盐。
实施例70.6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
步骤1：1-[5-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮。
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(93.8mg,203.75μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加1-(2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲哚啉-1-基)乙酮(64.72mg,205.32μmol)、cs2co3(132.90mg,407.49μmol)和pd(dppf)cl2(9.98mg,12.22μmol)。将反应混合物在72℃加热45分钟，且在dcm和水之间分配。在疏水相互作用柱上分开两相且减压浓缩有机相。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到77mg(67％)的1-[5-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮。
lc/ms(m/z,mh+):569
步骤2：6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向(s)-1-(5-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-羟基-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-8-基)-2,2-二甲基吲哚啉-1-基)乙酮(73mg,128.36μmol)于二噁烷(1.9ml)中的溶液中添加hcl水溶液(1n,1.5ml)且将反应混合物于高压釜中在120℃加热2小时。将反应混合物倾倒在饱和nahco3水溶液上，且用dcm萃取。在疏水相互作用柱上分开两相且减压浓缩有机相。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到39mg(58％)的6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例73.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
步骤1：6-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-3,4-二氢-2h-喹啉-1-甲酸叔丁酯。
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(93.4mg,202.88μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-甲酸叔丁酯(85.18mg,237.09μmol)、cs2co3(132.33mg,405.75μmol)和pd(dppf)cl2(99.94mg,12.17μmol)。将反应混合物在72℃加热45分钟，且在dcm和水之间分配。在疏水相互作用柱上分开两相且减压浓缩有机相。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到75mg(60.3％)的6-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-3,4-二氢-2h-喹啉-1-甲酸叔丁酯。
lc/ms(m/z,mh+):613
步骤2：6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向6-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-3,4-二氢-2h-喹啉-1-甲酸叔丁酯于dcm(2.4ml)中的溶液中添加hcl(1m于乙醚中,1.17ml)且将反应混合物在室温搅拌18小时。添加饱和nahco3水溶液，且水相用dcm萃取。在疏水相互作用柱上分开两相且减压浓缩有机相。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到57.3mg(95.1％)的6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例75.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(92.9mg,201.79μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(54.12mg,254.93μmol)、cs2co3(131.63mg,403.58μmol)和pd(dppf)cl2(9.89mg,12.11μmol)。将反应混合物在72℃加热45分钟，且在dcm和水之间分配。在疏水相互作用柱上分开两相且减压浓缩有机相。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到71.3mg(61.4％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例76.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(74.9mg,162.69μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加4-甲氧基苯基硼酸(34.49mg,222.45μmol)、cs2co3(131.91mg,404.45μmol)和pd(dppf)cl2(9.91mg,12.13μmol)。将反应混合物在72℃加热45分钟，且在dcm和水之间分配。在疏水相互作用柱上分开两相且减压浓缩有机相。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到63.9mg(64.8％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例82.6-(6-乙氧基-2-氟-3-吡啶基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d7)(60mg,125.43μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基硼酸(25.52mg,137.97μmol)、cs2co3(171.05mg,525.0μmol)和pd(dppf)cl2(9.66mg,12.54μmol)。将反应混合物在60℃加热1小时且在水和acoet之间分配。水相用acoet洗涤，有机萃取物经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过首先后用异丙醚/meoh的混合物(90/10；v/v)然后用dcm/meoh的混合物(98/2)洗脱的柱色谱纯化残余物两次，得到38mg(56.3％)的6-(6-乙氧基-2-氟-3-吡啶基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例107.6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(74.9mg,162.69μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加2-乙氧基嘧啶-5-基硼酸(30.06mg,178.96μmol)、cs2co3(106.12mg,325.38μmol)和pd(dppf)cl2(7.97mg,9.76μmol)。将反应混合物在72℃加热1小时，在水和dcm之间分配且在疏水分配柱上分开两相。减压浓缩有机溶剂且通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到47.3mg(57.7％)的6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例108.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(90mg,195.49μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；4ml)中的溶液中添加2-甲氧基-5-吡啶硼酸(37.77mg,234.59μmol)、cs2co3(133.89mg,410.53μmol)和pd(dppf)cl2(9.58mg,11.73μmol)。将反应混合物于微波中在90℃加热30分钟，且减压浓缩。通过用meoh/dcm的梯度(0％至4％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到59mg(61.8％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例109.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(90mg,195.49μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v；4ml)中的溶液中添加2-甲氧基吡啶-4-硼酸(36.99mg,234.59μmol)、cs2co3(133.89mg,410.53μmol)和pd(dppf)cl2(9.58mg,11.73μmol)。将反应混合物于微波中在90℃加热30分钟，且减压浓缩。通过用meoh/dcm的梯度(0％至4％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到60mg(62.8％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例114.1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d7)(60mg,125.43μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(29mg,137.97μmol)、cs2co3(81.73mg,250.85μmol)和pd(dppf)cl2(6.15mg,7.53μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟，过滤固体且用二噁烷洗涤。减压浓缩滤液且通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到45mg(71％)的1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例163.磷酸二氢[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-基]酯
步骤1：磷酸二乙基·9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯
向5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇(实施例75,312mg,576.10μmol)于乙腈(3ml)中的溶液中添加三乙胺(353.1μl,2.54mmol)和氯磷酸二乙酯(249.76μl,1.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌28小时，且减压浓缩。通过强阳离子交换(scx)柱上纯化残余物，得到256mg(65.6％)的磷酸二乙基·9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯。
lc/ms(m/z,mh+):678
步骤2：磷酸二乙基·[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-基]酯
向磷酸二乙基·9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(256mg,377.77μmol),于乙腈(6ml)中的溶液中添加三甲基碘硅烷(277.12μl,1.89mmol).将反应混合物在室温搅拌1小时，且减压浓缩。通过强阳离子交换(scx)柱和用乙腈/水的梯度(20％至80％)洗脱的反相柱色谱纯化残余物，得到167mg(70.3％)的磷酸二乙基·[5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-基]酯。
实施例174.6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸盐酸盐
步骤1：8-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐(d5)(500mg,845.91μmol)于二噁烷(12ml)和水(2ml)中的溶液中添加1-(2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲哚啉-1-基)乙酮(279.98mg,888.21μmol)、cs2co3(744.91mg,2.28mmol)和pd(dppf)cl2(41.45mg,50.75μmol)。将反应混合物于微波中在110℃加热1小时，添加dcm且用饱和nh4cl溶液洗涤有机相。有机相经干燥mgso4，过滤并减压浓缩。通过用dcm、乙腈和meoh的混合物(96/2/2；v/v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到250mg(48.4％)的8-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
lc/ms(m/z,mh+):611
步骤2：6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸盐酸盐
向8-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基)-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(240mg,392.95μmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加naoh(15.72mg,392.95μmol)，将反应混合物在回流下加热3小时且减压除去溶剂。将残余物吸收于水(15ml)，添加hcl(5m,1ml)且将反应混合物在回流下加热2小时。添加naoh溶液至ph7，且用dcm萃取水相。有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物用异丙醚研磨，过滤且干燥，得到211mg(90.8％)的6-(2,2-二甲基吲哚啉-5-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸盐酸盐。
实施例189.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
步骤1：2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯。
向2,2-二甲基丙酸8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基-酯(d3)(1g,1.84mmol)于二噁烷(10ml)和水(5ml)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(559.65mg,2.20mmol)、cs2co3(1.20g,3.67mmol)和pd(dppf)cl2(84.87mg,110.19μmol)。将反应混合物在回流下加热24小时，且在dcm和水之间分配。水相用dcm洗涤，收集的有机相经疏水分配柱干燥，且减压蒸发。通过用dcm和meoh的混合物(98/2；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到426mg(39.2％)的2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯。
lc/ms(m/z,mh+):592(m+h)。
步骤2：[9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-3-羟基-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-8-基]硼酸
向2,2-二甲基丙酸9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-基酯(426mg,720.13μmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加naoh(2n,2.16ml,4.32mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，且添加hcl(2n,2.2ml)。水相用dcm洗涤，且减压蒸发。残余物用dcm和meoh的混合物(95/5,v/v)研磨，过滤且减压浓缩，得到100mg(32.7％)的粗制[9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-3-羟基-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-8-基]硼酸。
lc/ms(m/z,mh+):426(m+h)。
步骤3：5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
向[9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-3-羟基-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-8-基]硼酸(100mg,235.12μmol)于二噁烷(8ml)和水(2ml)中的溶液中添加4-溴吡啶1-氧化物(57.28mg,329.17μmol)、cs2co3(161.04mg,493.76μmol)和pd(dppf)cl2(11.52mg,14.11μmol)。将反应混合物在90℃加热2小时，且减压浓缩。通过用meoh/dcm的梯度(0％至4％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到21mg(18.8％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例203.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-四氢吡喃-4-基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向6-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇(实施例202,110mg,237.28μmol)inacoet(3ml)和乙醇(5ml)中的溶液中添加钯/碳(10％,2.53mg,23.73μmol)。将反应混合物在50℃在氢气气氛(5巴)下搅拌2小时。在硅藻土上过滤反应混合物，用meoh洗涤，且减压浓缩滤液。通过用dcm和meoh的混合物(90/10；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到61mg(55％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-四氢吡喃-4-基-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例204.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基环己基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
步骤1：6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]辛-7-烯-8-基)-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇。
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(500mg,1.09mmol)于二噁烷/水(80/20；v/v,25ml)中的溶液中添加1,4-二氧杂-螺[4,5]辛-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(412.93mg,1.52mmol)、cs2co3(743.85mg,2.28mmol)和pd(dppf)cl2(53.22mg,65.16μmol)。将反应混合物在80℃加热30分钟，且减压浓缩。通过用meoh/dcm的梯度(0％至4％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到485mg(85.9％)的6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]辛-7-烯-8-基)-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇。
lc/ms(m/z,mh+):520
步骤2：6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]辛-8-基)-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇。
向6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]辛-7-烯-8-基)-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇(485mg,933.31μmol)于acoet(10ml)和乙醇(10ml)中的溶液中添加钯/碳(10％,9.93mg,93.33μmol)。将反应混合物在50℃在氢气气氛(5巴)下搅拌24小时。经硅藻土过滤反应混合物，用meoh淋洗且减压浓缩滤液，得到487mg(100％)的粗制6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]辛-8-基)-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇。
lc/ms(m/z,mh+):522
步骤3：4-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-环己酮。
向粗制6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]辛-8-基)-5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-醇(487mg,933.53μmol)于丙酮(2ml)中的溶液中添加浓缩hcl水溶液(1.4ml)且将反应混合物在室温搅拌4天。添加饱和nahco3水溶液和dcm且在疏水相互作用柱上分开两相。减压浓缩有机相且通过用meoh/dcm的混合物(3/97；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到390mg(87.5％)的4-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-环己酮。
lc/ms(m/z,mh+):478.
步骤4：5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基环己基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
向4-(5-{4-[(s)-1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-2-羟基-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基)-环己酮(200mg,418.74μmol)于meoh(4ml)中的溶液中添加硼氢化钠(147.3mg,3.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天，且添加水。形成固体，将其过滤，用水淋洗且通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化，得到28mg(14％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(4-羟基环己基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例207.6-(4,4-二氟环己烯-1-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8，9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(200mg,434.42μmol)于二噁烷/水(80/20；v/v,10ml)中的溶液中添加2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(127.24mg,521.30μmol)、cs2co3(297.53mg,912.28μmol)和pd(dppf)cl2(20.08mg,26.07μmol)。将反应混合物在90℃加热30分钟，且减压浓缩溶剂。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到95mg(44％)的6-(4,4-二氟环己烯-1-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例208.6-(4,4-二氟环己基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向6-(4,4-二氟环己烯-1-基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇(95mg,190.92μmol),inacoet(3ml)和乙醇(5ml)中的溶液中添加钯/碳(10％,2.03mg,19.09μmol)。将反应混合物在50℃在氢气气氛(5巴)下搅拌2小时且在硅藻土上过滤，用meoh淋洗且减压浓缩滤液。通过用meoh/dcm的混合物(3/97；v/v)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到70mg(73.4％)的6-(4,4-二氟环己基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
实施例213.6-(2-氯-4-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸
步骤1：8-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
向8-溴-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯,氢溴酸盐(d8)(200mg,332.60μmol)于二噁烷(15ml)中的溶液中添加2-氯-4-氟苯基硼酸(69.59mg,399.12μmol)、cs2co3(465.64μl,698.46μmol)和pd(dppf)cl2(15.37mg,19.96μmol)。将反应混合物在70℃加热1小时，且减压浓缩。通过用meoh/dcm的梯度(0％至5％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到固体，其在强阳离子交换(scx)柱上进一步纯化，得到170mg(89.7％)的8-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
lc/ms(m/z,mh+):570
步骤2：6-(2-氯-4-氟-苯基)-1-氟-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸。
向8-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-9-(4-{[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(170mg,298.22μmol)于meoh(
实施例215.5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲唑-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇
向8-溴-9-(4-((3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-3-醇(d4)(306.6mg,665.97μmol)于二噁烷(4ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1h-吲唑(201mg,823.43μmol)、cs2co3(557mg,1.71mmol)和pd(dppf)cl2(70mg,85.72μmol)。将反应混合物在72℃加热4小时且在水和dcm之间分配。在疏水相互作用柱上分开两相且减压浓缩有机相。通过用meoh/dcm的梯度(0％至10％)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到26mg(8％)的5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-6-(1h-吲唑-5-基)-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-醇。
对一些本发明化合物进行药理学测试以确定它们对雌激素受体的拮抗和降解作用。
测试a：对野生型(wt)和突变体雌激素受体的生物化学拮抗活性
测试a涉及测量本发明化合物对雌激素受体的体外拮抗活性。
使用如下所述的雌激素受体共激活因子测定法进行拮抗活性的测量。
使用具有修饰的
该测试中对雌激素受体的拮抗活性由抑制50％雌激素受体活性(或ic50)的浓度给出。
下表2表示本发明化合物对wt和突变体雌激素受体的拮抗活性的生化结果，且表明所测试的化合物对雌激素受体具有拮抗活性。
表2:
n/a*：未得到。实施例75的前药
测试b：mcf7(乳腺肿瘤细胞)wt和突变体细胞系的细胞增殖/活力测定
测试b涉及通过分析肿瘤细胞的活力测量本发明化合物的体外增殖活性。
使用如下所述的乳腺癌细胞活力测定法进行活力的测量。
通过用编码雌激素受体tyr537ser或asp538gly的不同突变体的表达载体转染mcf7亲本细胞(atcc)，产生表达(和依赖于)突变体雌激素受体tyr537ser或asp538gly的mcf7细胞。首先通过抗生素(与载体表达相关)选择细胞，然后基于它们在不存在雌二醇情况下体外生长的能力选择它们对雌激素受体的生长依赖性(亲代细胞系在不存在雌二醇的情况下死亡)。
在含有5％活性炭葡聚糖处理的fbs的无酚红mem培养基中，将表达(和依赖于)突变体雌激素受体tyr537ser或asp538gly的mcf7细胞(atcc)或mcf7细胞以1000个细胞/30μl/孔的浓度接种于384孔微孔板中。翌日，将20μl每种化合物的9点连续1:5稀释液以3-0.000001μm的终浓度范围添加到细胞中。在化合物暴露7天后，向细胞中添加50μl的celltiter-glo(promega)且在发光板读数器(envision装置)中确定相对发光任意单位(rlu)。将celltiter-glo添加至不含细胞的50μl培养基中以确定背景信号。
如下确定每个样品的活力百分比：(rlu样品–rlu背景/rlu未处理–rlu背景)*100＝％活力。
该测定中对雌激素受体的活力活性由抑制50％活力活性的浓度(或ic50)(以nm为单位)给出。
下表3表示本发明化合物对mcf7(乳腺肿瘤细胞)wt和突变体细胞系的细胞增殖/活力测定结果，且表明所测试的化合物对雌激素受体具有显著的抗增殖活性。
表3:
n/a*：未得到。实施例75的前药
测试c：雌激素受体降解活性
测试c涉及测量本发明化合物的体外降解活性。
在如下所述的细胞western测试中使用乳腺癌细胞erα进行降解活性的测量。
在含有5％活性炭葡聚糖处理fbs的无酚红memα培养基(invitrogen)中，将mcf7细胞(atcc)以10000个细胞/30μl/孔的浓度接种于384孔(胶原包覆的)微量培养板中。翌日，将2.5μl每种化合物的9点连续1:5稀释液以3-0.000018μm的终浓度范围或0.1μm氟维司群(用作阳性对照)添加至细胞中。在加入化合物后4小时，通过在室温添加25μl福尔马林(含有0.1％triton的终浓度为5％福尔马林)将细胞固定10分钟，然后用pbs洗涤两次。然后，历时30分钟在室温将25μl含有0.1％triton的li-cor封闭缓冲液添加至板中。除去li-cor封闭缓冲液，且将细胞在冷室中与在含有0.1％吐温-20的li-cor封闭缓冲液中以1:1000稀释的50μl抗-er兔单克隆抗体(thermoscientificma1-39540)温育过夜。将以封闭液但不以抗体处理的孔用作背景对照。将孔用pbs(0.1％吐温-20)洗涤两次且在含有山羊抗-兔抗体alexa488(1:1000)和syto-64dna染料(终浓度2μm)的li-cor(0.1％吐温-20)中于37℃温育60分钟。然后将细胞在pbs中洗涤3次并在acumenexplorer(ttp-labtech)中扫描。测量绿色荧光和红色荧光的积分强度以分别确定erα和dna的水平。
在该测定中对雌激素受体的降解活性由降解50％雌激素受体的浓度(或ic50)(以nm为单位)给出。
如下确定erα水平降低的％：％抑制＝100*(1–(样品–氟维司群:dmso–氟维司群))。
下表4表示本发明化合物的雌激素受体降解活性结果，且表明所测试的化合物对雌激素受体具有显著的降解活性。
表4:
n/a*：未得到。实施例75的前药
因此，显而易见的是，本发明化合物对雌激素受体具有拮抗和降解活性，以及抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于制备药物，尤其是作为雌激素受体的拮抗剂和降解剂的药物。
因此，在其另一方面，本发明提供了包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物。
本发明还涉及上述定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，尤其是作为雌激素受体的抑制剂和降解剂。
本发明还涉及上述定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗排卵功能障碍、癌症、子宫内膜异位症、骨质疏松症、良性前列腺肥大或炎症。
具体地，本发明涉及上述定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
在一个实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症，具体地，所述癌症是雌激素受体α依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是具有野生型雌激素受体的癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是具有雌激素受体失调功能的癌症，其涉及但不限于雌激素受体的至少一种表观遗传和遗传改变，诸如突变、扩增、剪接变体。
在另一个实施方案中，所述癌症是具有突变的雌激素受体的癌症。
在另一个实施方案中，雌激素受体的突变可包括但不限于新的或已知的突变，诸如leu536arg、tyr537ser、tyr537asn、asp538gly。
在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素敏感性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌和肺癌，或其转移。
在另一个实施方案中，所述转移是脑转移。
在另一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。具体地，所述乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌(erα阳性乳腺癌)。
在另一个实施方案中，所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
在进一步的实施方案中，所述抗激素治疗是作为单一药剂或与其他药剂诸如cdk4/6或pi3k抑制剂组合。
在进一步的实施方案中，所述抗激素治疗包括用至少一种选自他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂的药剂治疗。
根据本发明的另一方面，本发明还涉及治疗上述病理状况的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在该治疗方法的一个实施方案中，受试者是人。
本发明还涉及本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述任何病理状况，更具体而言可用于治疗癌症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明涉及包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据所需的药物形式和给药方法，从本领域技术人员已知的常规赋形剂中选择所述赋形剂。
在本发明的药物组合物中，上述式(i)的活性成分或其碱、酸、两性离子或其盐可以单位施用形式，与常规药物赋形剂的混合物，经口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠施用于动物和人类，用于治疗上述障碍或疾病。
适当的单位施用形式包括口服形式，诸如片剂，软或硬凝胶胶囊，粉末，颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内施用形式，用于吸入、局部、透皮、皮下、肌内或静脉内施用的形式，直肠施用形式和植入物。对于局部施用，本发明化合物可用于乳膏、凝胶、软膏或洗剂中。
作为实例，片剂形式的本发明化合物的单位施用形式可包含以下组分：
可能存在更高或更低剂量的特定情况；这些剂量不脱离本发明的范围。根据通常的实践，适合于每个患者的剂量由医生根据施用模式和所述患者的体重和响应确定。