通过施用PD-1抑制剂治疗皮肤癌的方法与流程
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发明领域
本发明涉及治疗皮肤癌的方法，包括向需要其的受试者施用治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(pd-1)受体的抗体。
背景技术：
皮肤癌是美国最常见的癌症(guyetal2015,am.j.prev.med.48:183–7)。在2012年在美国诊断出估计540万例非黑素瘤皮肤癌，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌(rogersetal2015,jamadermatol.,2015年4月30日在线发表)。在基底细胞癌(bcc)后，皮肤鳞状细胞癌(cscc)是美国第二最常见的恶性肿瘤(kariaetal2013,j.am.acad.dermatol.68:957-966)。cscc的风险因素包括uv暴露，高龄和免疫抑制(alametal2001,newengl.j.med.344(975-983)；madan2010,lancet375:673-685)。虽然绝大多数诊断为cscc或bcc的个体预后非常良好，但cscc比bcc更容易发生侵袭性复发。不像诊断为bcc的个体，被诊断患有cscc的个体与年龄匹配的对照相比具有增加的死亡率(reesetal2015,int.j.cancer137:878-84)。
手术切除是cscc临床管理的核心。主要目标是完全切除癌症，可接受的美容结果是次要目标。与cscc预后不良相关的因素包括肿瘤大小>2cm，肿瘤深度>2mm，神经周围侵袭，宿主免疫抑制和复发病变。对于发生不可切除的局部复发或转移性疾病的小百分比患者，治疗选择是有限的。患者可以在术后施用放射疗法。由于安全性和耐受性问题，化疗对许多患者来说不是一个有吸引力的选择。
最常见的临床亚型是结节性bcc。较不常见的临床亚型是浅表的，形态的(纤维化)和纤维上皮的。大多数患者通过手术治愈，但是一小部分患者患有不可切除的局部晚期或转移性疾病。几乎所有bcc的特征在于hedgehog信号途径的异常信号传导，最常见的原因是编码蛋白质修补同源物(ptch)(一种肿瘤抑制因子)的基因中的零星的功能丧失突变。ptch突变导致失去修补介导的g蛋白偶联受体smoothened(smo)的抑制，从而增强导致不受控制的细胞增殖的下游信号传导(sekulicetal2016,cell164:831)。认识到smo在bcc中的致癌作用导致了vismodegib和sonidegib(口服可用的smo抑制剂)的开发，它们通常被称为hedgehog抑制剂(hhi)。除了hhi的不良副作用外，还发现对于用一种hhi(vismodegib)进展的患者，随后用另一种hhi(sonedegib)治疗不会导致肿瘤抑制(danialetal2016,clin.cancerres.22:1325-29)。对于在hhi治疗中经历疾病进展或不能耐受先前hhi治疗的患者，没有批准的bcc药物。
因此，需要皮肤癌，包括cscc和bcc的安全有效的系统性疗法。
技术实现要素：
根据某些实施方案，本发明提供了治疗或改善受试者中至少一种症状或适应症或抑制癌症生长的方法。根据本发明该方面的方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(pd-1)的抗体或其抗原结合片段，任选地与放射疗法联合。
根据某些实施方案，本发明包括治疗包括实体瘤的癌症的方法，所述方法包括选择患有癌症的受试者和施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体联合一个或多个剂量的放射疗法。在某些实施方案中，与单独施用抗体或放射相比，联合施用导致增强的治疗功效或抗肿瘤功效。
在本发明的某些实施方案中，提供了用于治疗或改善受试者中至少一种症状或适应症或抑制癌症生长的方法。在本发明的某些实施方案中，提供了延迟肿瘤生长或预防肿瘤复发的方法。在本发明的某些实施方案中，提供了用于增加患有癌症的患者的总体或无进展生存的方法。根据本发明该方面的方法包括顺序施用一个或多个剂量的治疗有效量的特异性结合pd-1的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗pd-1抗体与放射疗法联合施用。
在某些实施方案中，癌症或肿瘤是实体瘤或恶性肿瘤。在某些实施方案中，实体瘤选自结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、头颈癌、唾液腺癌和骨髓瘤。
在某些实施方案中，抗pd-1抗体作为“一线”治疗施用于患有癌症的患者，其中患者尚未接受癌症的先前全身治疗。在某些实施方案中，抗pd-1抗体作为“二线”治疗施用于患有癌症的患者(例如，转移性癌症)，其中患者先前已经用“标准护理”疗法治疗，包括，但不限于化疗、手术和放射。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗皮肤癌的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，皮肤癌是非黑素瘤皮肤癌，包括但不限于皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌。如本文所述，抗pd-1抗体可以施用于患有转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌的患者。在某些实施方案中，如本文所述，将抗pd-1抗体施用于患有晚期基底细胞癌的患者，其中患者对hedgehog途径抑制剂(例如，vismodegib，sonedegib)不耐受或已经用hedgehog途径抑制剂治疗并显示进行性疾病。
在某些实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含0.1-20mg/kg受试者的体重。在某些实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含0.3，1，3，5或10mg/kg受试者的体重。在某些实施方案中，每个剂量抗pd-1抗体包含20-600mg。在一个实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含约200mg。在一个实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含约250mg。在一个实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含约350mg。
在某些实施方案中，放射疗法以一个或多个剂量施用。在某些实施方案中，每个剂量的放射疗法包括2-100戈瑞(gy)。在某些实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法(hypofractionatedradiationtherapy)。在某些实施方案中，放射疗法包含2-12分次。
在某些实施方案中，本发明的方法包括在放射疗法之前、同时或之后施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在一个实施方案中，本发明的方法包括在一剂量的放射疗法之前施用抗pd-1抗体。
在某些实施方案中，本发明的方法包括施用0-50个治疗剂量的抗pd-1抗体，其中每个剂量在紧接在前的剂量后0.5-12周施用。在一个实施方案中，每个剂量在紧接在前的剂量后1周施用。在一个实施方案中，每个剂量在紧接在前的剂量后2周施用。在一个实施方案中，每个剂量在紧接在前的剂量后3周施用。
在某些实施方案中，一个或多个剂量的抗pd-1抗体和任选的放射疗法包含在治疗周期中。根据本发明该方面的方法包括向需要其的受试者施用至少一个治疗周期，其中所述至少一个治疗周期包含一个或多个剂量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，向需要其的受试者施用多达12个治疗周期。在某些实施方案中，至少一个治疗周期还包括一个或多个剂量的放射疗法。在某些实施方案中，仅在一个治疗周期中施用放射疗法。在某些实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法。在某些实施方案中，在放射疗法之前施用抗pd-1抗体。
在某些实施方案中，抗pd-1抗体和放射疗法与另外的治疗剂或疗法(例如环磷酰胺，或本文公开的任何药剂或疗法)联合施用。
在某些实施方案中，所述治疗产生一种或多种治功效果，所述治功效果选自肿瘤消退、肿瘤转移的伴随远隔效应抑制、转移性病变随时间的减少、化学治疗剂或细胞毒性剂的使用减少、肿瘤负荷的减轻、无进展生存期增加、总生存期增加、完全反应、部分反应和稳定的疾病。
根据某些实施方案，抗pd-1抗体或抗原结合蛋白包含：包含seqidno：1的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)的重链互补决定区(hcdr)和包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)的轻链cdr。可用于本发明方法的一种这样类型的抗原结合蛋白是抗pd-1抗体如regn2810。
在某些实施方案中，本发明提供抗pd-1抗体或其抗原结合片段在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或抑制受试者(包括人)的癌症生长。在某些实施方案中，癌症是实体瘤。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌症、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、头颈癌、唾液腺癌或骨髓瘤。
在某些实施方案中，本发明提供抗pd-1抗体或其抗原结合片段在制备药物中的用途，所述药物与放射疗法联合以治疗或抑制受试者(包括人)中癌症的生长。在某些实施方案中，癌症是实体瘤。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、头颈癌、唾液腺癌或骨髓瘤。
在一个方面，本发明提供用于治疗患有癌症的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)特异性结合并抑制pd-1的抗体或其抗原结合部分的剂量；和(b)根据本文公开的方法使用抗pd-1抗体治疗受试者的说明书。在某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、头颈癌、唾液腺癌和骨髓瘤。
通过阅读随后的详细描述，本发明的其他实施方案将变得显而易见。
附图说明
图1显示研究设计，包括在植入mc38肿瘤的小鼠中给予抗pd-1抗体和放射(xrt)(本文实施例1中描述的研究)。
图2显示在本文实施例1中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，同种型对照+放射(xrt)(▲)或抗pd-1抗体+xrt(▼)治疗的小鼠中的平均肿瘤生长。
图3显示在本文实施例1中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，同种型对照+放射(xrt)(▲)或抗pd-1抗体+xrt(▼)治疗的小鼠的总生存率。
图4显示研究设计，包括在植入b16f10.9肿瘤的小鼠中给予抗pd-1抗体和放射(xrt)(本文实施例2中描述的研究)。
图5显示在本文实施例2中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，同种型对照+放射(xrt)(◆)或抗pd-1抗体+xrt(○)治疗的小鼠中的平均肿瘤生长。
图6显示在本文实施例2中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，同种型对照+放射(xrt)(◆)或抗pd-1抗体+xrt(○)治疗的小鼠的总生存率。
图7显示研究设计，包括在植入mc38肿瘤的小鼠中给予抗pd-1抗体和放射(xrt)(本文实施例4中描述的研究)。
图8显示在本文实施例4中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，同种型对照+放射(xrt)(▲)或抗pd-1抗体+xrt(▼)治疗的小鼠中的平均原发性肿瘤生长。
图9显示在本文实施例4中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，同种型对照+放射(xrt)(▲)或抗pd-1抗体+xrt(▼)治疗的小鼠的总生存率。
图10显示在本文实施例4中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，同种型对照+放射(xrt)(▲)或抗pd-1抗体+xrt(▼)治疗的小鼠中的继发性肿瘤生长。
图11显示研究设计，包括在植入mc38肿瘤的小鼠中给予抗pd-1抗体，抗gitr抗体和放射(xrt)(本文实施例5中描述的研究)。
图12显示在本文实施例5中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，抗gitr抗体(▲)，抗pd-1抗体和抗gitr抗体(▼)，同种型对照+放射(xrt)(◆)，抗pd-1抗体+xrt(○)，抗gitr抗体+xrt(□)的组合，或抗pd-1抗体，抗gitr抗体+xrt(△)的组合治疗的小鼠中的平均肿瘤生长。
图13显示在本文实施例5中描述的研究中用同种型对照抗体(●)，抗pd-1抗体(■)，抗gitr抗体(▲)，抗pd-1抗体和抗gitr抗体(▼)，同种型对照+放射(xrt)(◆)，抗pd-1抗体+xrt(○)，抗gitr抗体+xrt(□)的组合，或抗pd-1抗体，抗gitr抗体+xrt(△)的组合治疗的小鼠的总生存率。
图14a显示基底细胞癌(bcc)患者中肺转移的放射照相图像，所述肺转移在基线(左侧)和第24周(右侧)用箭头指示。
图14b显示在基线(左侧)和第16周(右侧)皮肤鳞状细胞癌(cscc)患者的颈部质量的放射照相图像。
详细说明
在描述本发明之前，应理解本发明不限于所述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求的限制。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如本文所用，术语“约”，当用于提及具体列举的数值时，意指该值可以与所述值相差不超过1％。例如，如本文所用，表达“约100”包括99和101以及它们之间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于实施本发明，但现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文以完整描述它们。
治疗或抑制癌症生长的方法
本发明包括用于治疗、改善或减轻至少一种症状或适应症的严重性，或抑制受试者中癌症的生长的方法。根据本发明该方面的方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的特异性结合pd-1的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗pd-1抗体与抗肿瘤疗法(本文其他地方描述)联合施用。在一个实施方案中，抗肿瘤疗法是放射疗法。如本文所用，术语“治疗”等意指缓解症状，暂时或永久消除症状的原因，延迟或抑制肿瘤生长，减少肿瘤细胞负荷或肿瘤负担，促进肿瘤消退，引起肿瘤缩小，坏死和/或消失，防止肿瘤复发，预防或抑制转移，抑制转移性肿瘤生长，和/或增加受试者的生存期。
如本文所用，表述“需要其的受试者”是指表现出一种或多种癌症症状或适应症和/或已被诊断患有癌症(包括实体瘤)和需要治疗它的人或非人哺乳动物。在许多实施方案中，术语“受试者”可与术语“患者”互换使用。例如，人类受试者可被诊断患有原发性或转移性肿瘤和/或具有一种或多种症状或适应症，包括但不限于不明原因的体重减轻，全身无力，持续疲劳，食欲不振，发烧，夜晚出汗，骨痛，呼吸短促，腹部肿胀，胸痛/压力，脾脏肿大，癌症相关生物标志物(如ca125)水平升高。该表述包括具有原发或确定肿瘤的受试者。在具体的实施方案中，该表述包括具有和/或需要治疗实体瘤，例如结肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，皮肤癌，肝癌，骨癌，卵巢癌，宫颈癌，胰腺癌，头颈癌和脑癌的人受试者。该术语包括患有原发性或转移性肿瘤(晚期恶性肿瘤)的受试者。在某些实施方案中，表述“需要其的受试者”包括具有对先前疗法(例如，用抗癌剂治疗)具有抗性或顽固或不充分控制的实体瘤的患者。例如，该表述包括已经用一种或多种先前疗法治疗的受试者，例如用化疗(例如卡铂或多西他赛)治疗。在某些实施方案中，表述“需要其的受试者”包括患有实体瘤的患者，所述实体瘤已用一种或多种先前疗法治疗但随后复发或转移。例如，用本发明的方法治疗患有实体瘤的患者，该患者可能已接受一种或多种抗癌剂治疗，导致肿瘤消退；然而，随后复发了对一种或多种抗癌剂具有抗性的癌症(例如，化疗抗性癌症)。该表述还包括具有实体瘤的受试者，例如，由于毒副作用，常规抗癌疗法是不可取的。例如，该表述包括已经接受一个或多个具有毒副作用的化疗周期的患者。
在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗显示一种或多种癌症相关生物标志物[例如，程序性死亡配体1(pd-l1)，ca125，ca19-9，前列腺特异性抗原(psa)，乳酸脱氢酶，kit，癌胚抗原，表皮生长因子受体(egfr)，alk基因重排]水平升高的患者。例如，本发明的方法包括将治疗有效量的抗pd-1抗体与放射疗法联合给予pd-l1和/或egfr水平升高的患者。在一个优选的实施方案中，本发明的方法用于癌症患者，其基于癌组织中的pd-l1表达进行选择。在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗患有癌症的患者，其中患者基于癌组织和/或免疫细胞中的至少1％，至少2％，至少5％，至少10％，至少20％，至少30％，至少40％或至少50％的pd-l1表达来选择。确定癌组织和/或免疫细胞中pd-l1表达的方法是本领域熟知的。在某些实施方案中，肿瘤组织中pd-l1的表达通过本领域已知的任何测定来确定，例如，通过elisa测定或通过免疫组织化学(ihc)测定，如pct公开wo2016124558或wo2016191751或美国专利申请公开us20160305947中所述。在某些实施方案中，pd-l1的表达通过定量rna表达来确定，例如通过原位杂交或通过rt-pcr。在某些实施方案中，pd-l1的表达通过用标记的抗pd-l1抗体成像来确定，例如通过免疫-正电子发射断层扫描或ipet[参见，例如theoncologist，12：1379(2007)；journalofnuclearmedicine，52(8)：1171(2011)；2016年12月1日提交的美国临时专利申请号62/428,672]。
在某些实施方案中，本发明的方法用于患有实体瘤的受试者。术语“肿瘤”、“癌症”和“恶性肿瘤”在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“实体瘤”是指通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可以是良性的(不是癌症)或恶性的(癌症)。出于本发明的目的，术语“实体瘤”是指恶性实体瘤。该术语包括以形成它们的细胞类型命名的不同类型的实体瘤，即肉瘤、癌和淋巴瘤。然而，该术语不包括白血病。在各种实施方案中，术语“实体瘤”包括源自结缔组织或支持组织(例如，骨或肌肉)(称为肉瘤)的癌症，源自身体腺体细胞和排列身体组织的上皮细胞(称为癌症)的癌症和淋巴器官的癌症，如淋巴结，脾脏和胸腺(称为淋巴瘤)。淋巴细胞几乎存在于身体的所有组织中，因此，淋巴瘤可在多种器官中发生。在某些实施方案中，术语“实体瘤”包括癌症，包括但不限于结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、头颈癌、唾液腺癌和骨髓瘤。在某些实施方案中，术语“实体瘤”包括癌症，包括但不限于肝细胞癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、血管肉瘤、胆管上皮癌、软组织肉瘤、结肠直肠癌、黑色素瘤、merkel细胞癌和多形性胶质母细胞瘤。在某些实施方案中，术语“实体瘤”包括在需要治疗的受试者中的一个以上彼此分开的实体肿瘤病变，例如，2个，多于2个，多于5个，多于10个，多于15个，多于20个，或多于25个病变。在某些实施方案中，一个以上的病变在同一器官中彼此远侧定位。在某些其他实施方案中，肿瘤病变可位于不同器官中。
在某些实施方案中，本发明包括治疗或抑制癌症生长的方法，包括但不限于结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、头颈癌、唾液腺癌和骨髓瘤。在某些实施方案中，本发明包括治疗或抑制癌症生长的方法，包括但不限于肝细胞癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、血管肉瘤、胆管上皮癌、软组织肉瘤、结肠直肠癌、黑色素瘤、merkel细胞癌和多形性胶质母细胞瘤。在某些实施方案中，本发明包括治疗晚期实体瘤的方法，包括但不限于转移性皮肤鳞状细胞癌(cscc)、无法切除的局部晚期cscc、转移性结肠直肠癌、晚期或转移性肝细胞癌、晚期非小细胞肺癌、基底细胞癌、复发性多形性胶质母细胞瘤、阉割复发性前列腺癌和任何一线治疗顽固性的晚期实体瘤。根据该方面，所述方法包括施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，该方法包括联合给予治疗有效量的抗pd-1抗体和抗肿瘤疗法。抗肿瘤疗法包括但不限于常规抗肿瘤疗法，例如化疗、放射、手术。其他抗肿瘤疗法在本文其他地方描述。在一个实施方案中，抗肿瘤疗法包括放射疗法。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于需要其的受试者，其中每个前一剂量后0.5、1、2、3、4,、5、6、7、8、9或10周施用每个剂量。在某些实施方案中，每个剂量包含0.1-10mg/kg(例如，0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg或10mg/kg)受试者的体重。在某些其他实施方案中，每个剂量包含20-600mg的抗pd-1抗体，例如50mg，100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，400mg或500mg的抗-pd-1抗体。
在某些实施方案中，本发明包括治疗癌症或抑制具有微卫星不稳定性(msi)的癌症生长的方法。如本文所用，术语“微卫星不稳定性”，也称为“msi”，是指由于dna错配修复缺陷引起的肿瘤细胞中微卫星重复的变化或遗传超突变性。微卫星，也称为简单序列重复，是重复的dna序列，包括长度为1-6个碱基对的重复单元。虽然微卫星的长度在人与人之间变化很大并且有助于dna指纹，但每个人都有一组长度的微卫星。msi是由于错配修复(mmr)蛋白不能修复dna复制错误所致。msi包含dna多态性，其中复制错误是因长度而不是序列变化。msi包括移码突变，通过插入或缺失，或超甲基化，导致基因沉默。本领域已知微卫星不稳定性可导致结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿道癌、脑癌和皮肤癌。本发明包括治疗具有msi癌症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的抗pd-1抗体，任选地与放射疗法联合。
本发明的一个实施方案涉及抗pd-1抗体(例如，regn2810)，用于治疗患有msi的晚期实体瘤，包括但不限于具有msi的转移性结肠直肠癌、具有msi的转移性子宫内膜癌、具有msi的阉割复发性前列腺癌。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有msi的晚期实体瘤的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量是在前一次施用后0.5至4周施用。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有msi的晚期实体瘤的受试者，其中每个剂量包含20-600mg的抗pd-1抗体，并且其中每个剂量在前一次施用后0.5至4周施用。
如本文所用，术语“放射疗法”，也称为“xrt”，意指使用电离放射来杀死癌细胞，通常作为抗癌疗法的一部分。x射线、γ射线或带电粒子(例如，质子或电子)用于产生电离放射。放射疗法可以通过放置在患者体外的机器(外部束放射疗法)，或放置在患者体内的源(内部放射疗法或近距离放射疗法)，或通过静脉内或口服递送的系统放射性同位素(全身放射性同位素治疗)来提供。可以结合基于成像的技术(例如计算机断层扫描(ct)，磁共振成像(mri))来计划和施用放射疗法，以准确地确定待施用的放射的剂量和位置。在各种实施方案中，放射疗法选自全部全身放射疗法，常规外光束放射疗法，立体定向放射外科手术，体部立体定向放射疗法，3-d适形放射疗法，强度调制放射疗法，图像引导放射疗法，螺旋断层放射疗法(tomotherapy)，近距离放射疗法和全身放射疗法。根据意图，在某些实施方案中，放射疗法是治愈性的、辅助性的或姑息性的。在具体的实施方案中，术语“放射疗法”是指低分次放射疗法。低分次放射疗法是指这样的放射疗法，其中放射剂量包含2分次或更多分次中。在各种实施方案中，每分次包含2-20gy。例如，50gy的放射剂量可以分成10分次，每分次包括5gy。在某些实施方案中，2分次或更多分次在连续或顺序的日子施用。在某些其他实施方案中，2分次或更多分次在2天内施用一次，在3天内施用一次，在4天内施用一次，在5天内施用一次，在6天内施用一次，在7天内施用一次，或以其组合施用。
根据某些实施方案，本发明包括用于治疗或延迟或抑制肿瘤生长的方法。在某些实施方案中，本发明包括促进肿瘤消退的方法。在某些实施方案中，本发明包括减少肿瘤细胞负荷或减少肿瘤负担的方法。在某些实施方案中，本发明包括预防肿瘤复发的方法。根据本发明该方面的方法包括将治疗有效量的抗pd-1抗体与放射疗法联合给予需要其的受试者，其中将抗体以多剂量给予受试者，例如，作为特定治疗剂量方案的一部分。例如，治疗剂量给药方案可以包括以约一天一次，每两天一次，每三天一次，每四天一次，每五天一次，每六天一次，每周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每月一次，每两个月一次，每三个月一次，每四个月一次或更少的频率向受试者施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，一个或多个剂量的抗pd-1抗体与一个或多个剂量的放射疗法联合施用，其中一个或多个剂量的量的放射以约一天一次，每两天一次，每三天一次，每四天一次，每五天一次，每六天一次，每周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每月一次，每两个月一次，每三个月一次，每四个月一次或更少的频率向受试者施用。
在某些实施方案中，一个或多个剂量包含在治疗周期中。根据该方面，所述方法包括向需要其的受试者施用至少一个治疗周期，其中所述至少一个治疗周期包含1-10个剂量的抗pd-1抗体和任选的一个或多个剂量的放射疗法。在某些实施方案中，将2-12个治疗周期给予需要其的受试者。
在具体的实施方案中，本发明提供了增加的抗肿瘤功效或增加的肿瘤抑制的方法。根据本发明该方面的方法包括在施用放射剂量之前向患有实体瘤的受试者施用治疗有效量的抗pd-1抗体，其中可以在放射疗法前约1天，多于1天，多于2天，多于3天，多于4天，多于5天，多于6天，多于7天，或多于8天施用抗pd-1抗体。在某些实施方案中，与在抗pd-1抗体之前施用放射剂量的受试者相比，所述方法提供增加的肿瘤抑制，例如，大约20％，大于20％，大于30％，大于40％，大于50％，大于60％，大于70％或大于80％。在某些实施方案中，放射疗法包括低分次放射疗法。
在某些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括选择具有第一肿瘤病变和至少第二肿瘤病变的受试者并施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体联合放射疗法使得两个病变都得到治疗。在具体的实施方案中，所述方法包括对第一肿瘤病变但不对第二肿瘤病变施用放射疗法，其中施用导致两个肿瘤病变中的肿瘤消退(伴随远隔效应)。在某些实施方案中，所述方法包括选择具有第一肿瘤病变和至少第二肿瘤病变的受试者并施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体联合低分次放射疗法，其中低分次放射疗法施用于第一病变但不是第二病变，并且其中两种病变在这种给药时进行治疗。在某些实施方案中，在放射疗法之前施用抗pd-1抗体。
在某些实施方案中，本发明包括用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用一种或多种亚治疗剂量的抗pd-1抗体联合一种或多种抗肿瘤疗法，例如放射疗法。如本文其他地方所定义，术语“亚治疗剂量”是指小于治疗剂量的剂量，并且可用于降低所施用疗法的毒性。在某些实施方案中，与单独施用亚治疗剂量的抗pd-1抗体相比，施用亚治疗剂量的抗pd-1抗体联合放射疗法产生治疗性抗肿瘤功效。在某些其他实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的抗pd-1抗体与亚治疗剂量的抗肿瘤疗法如化疗或放射。例如，治疗有效量的抗pd-1抗体可以与亚治疗剂量的环磷酰胺联合施用，与单一疗法相比，增加功效。
在某些实施方案中，本发明包括抑制、延缓或阻止肿瘤转移或肿瘤浸润到外周器官中的方法。根据该方面，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，抗pd-1抗体与放射联合施用。在一个实施方案中，放射是低分割放射低分次放射。在一个实施方案中，在施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体后施用放射。
在某些实施方案中，本发明的方法包括向患有晚期实体瘤的受试者施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在具体的实施方案中，晚期实体瘤是转移性肺癌、头颈癌、肝细胞癌或乳腺癌。在某些其他实施方案中，晚期实体瘤是皮肤鳞状细胞癌。在某些实施方案中，晚期实体瘤是无痛的或侵袭性的。在某些实施方案中，受试者对先前疗法没有反应或在先前疗法(例如，用卡铂)后复发。在某些实施方案中，受试者具有对一线化疗顽固的晚期实体瘤。在某些另外的实施方案中，本发明的方法还包括向患有晚期实体瘤的受试者施用放射和/或环磷酰胺。
在某些实施方案中，本发明包括治疗或抑制癌症生长的方法，包括但不限于结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、头颈癌、唾液腺癌和骨髓瘤。在某些实施方案中，本发明包括治疗或抑制癌症生长的方法，包括但不限于肝细胞癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、血管肉瘤、胆管上皮癌、软组织肉瘤、结肠直肠癌、黑色素瘤、merkel细胞癌和多形性胶质母细胞瘤。在某些实施方案中，本发明包括治疗晚期实体瘤的方法，包括但不限于转移性皮肤鳞状细胞癌(cscc)，无法切除的局部晚期cscc、转移性结肠直肠癌、晚期或转移性肝细胞癌、晚期非小细胞肺癌、复发性多形性胶质母细胞瘤、新诊断的多形性胶质母细胞瘤、阉割复发性前列腺癌和对任何一线治疗顽固的晚期实体瘤。
根据一个方面，本发明包括治疗或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括：(a)选择患有皮肤鳞状细胞癌(cscc)的患者，其中基于选自下组的属性选择患者：(i)患者具有局部晚期cscc；(ii)患者具有转移性cscc；(iii)肿瘤是无法切除的；(iv)患者先前已接受过至少一次抗肿瘤疗法；(v)患者患有被认为无法手术的疾病；(vi)禁止手术和/或放射；(vii)患者早期接受过放射疗法并且肿瘤对放射有抵抗力或无反应；(viii)患者有局部晚期cscc并且不适合进行治愈性手术；(ix)肿瘤包含紫外线诱导的dna损伤；和(x)患者显示出肿瘤细胞中≥1％，≥5％或≥10％的pd-l1表达；和(b)给予患者需要的治疗有效量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，在前一剂量后1-12周，例如，在前一次剂量后1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12周施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含患者体重的0.1，1，0.3，3，4，5，6，7，8，9或10mg/kg。在某些实施方案中，每个剂量包含50-500mg的抗pd-1抗体，例如200mg，250mg或350mg的抗pd-1抗体，其中每个剂量在前一剂量后0.5，1，2，3或4周施用。在一个实施方案中，抗pd-1抗体是regn2810。
根据一个方面，本发明包括治疗或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括：(a)选择患有基底细胞癌(bcc)的患者，其中基于所选自下组的属性选择患者：(i)患者具有局部晚期bcc；(ii)患者有转移性bcc；(iii)肿瘤是无法切除的；(iv)患者早已接受过至少一次抗肿瘤疗法；(v)患者已经早期治疗并且在用hedgehog途径抑制剂(例如，vismodegib，sonedegib)治疗后进展；(vi)患者对hedgehog途径抑制剂不耐受；(vii)患者患有被认为不能手术或不适合治愈性手术的疾病；(viii)禁止手术和/或放射；(ix)患者早期接受过放射疗法并且肿瘤对放射有抵抗力或无反应；(viii)患者显示出肿瘤细胞中≥1％，≥5％或≥10％的pd-l1表达；和(ix)肿瘤包含紫外线诱导的dna损伤；和(b)给予有需要的患者治疗有效量的抗pd-1抗体。在一些实施方案中，在前一剂量后1-12周，例如，在前一次剂量后1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12周施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含患者体重的0.1，1，0.3，3，4，5，6，7，8，9或10mg/kg。在某些实施方案中，每个剂量包含50-500mg的抗pd-1抗体，例如200mg，250mg或350mg的抗pd-1抗体，其中每个剂量在前一剂量后0.5，1，2，3或4周施用。在一个实施方案中，抗pd-1抗体是regn2810。
在某些实施方案中，在前一剂量后1周，2周，3周或4周施用每个剂量的抗pd-1抗体，其中每个剂量包含50-600mg的抗pd-1抗体。在一个实施方案中，每个剂量包含200，250，300或350mg的抗pd-1抗体。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗胆管上皮癌的抗pd-1抗体(例如，regn2810)。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有胆管上皮癌的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。在某些实施方案中，每个剂量包含50-500mg的抗pd-1抗体，例如200mg，250mg或350mg的抗pd-1抗体，其中每个剂量在前一剂量后0.5，1，2，3或4周施用。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗晚期肝细胞癌(hcc)的抗pd-1抗体(例如，regn2810)。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有hcc的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。在某些实施方案中，每个剂量包含50-500mg的抗pd-1抗体，例如200mg，250mg或350mg的抗pd-1抗体，其中每个剂量在前一剂量后0.5，1，2，3或4周施用。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗软组织肉瘤的抗pd-1抗体(例如，regn2810)。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有软组织肉瘤的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。在某些实施方案中，每个剂量包含50-500mg的抗pd-1抗体，例如200mg，250mg或350mg的抗pd-1抗体，其中每个剂量在前一剂量后0.5，1，2，3或4周施用。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)的抗pd-1抗体(例如，regn2810)。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有nsclc的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有nsclc的受试者，其中每个剂量包含50-600mg的抗pd-1抗体，其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。
根据一个方面，本发明包括治疗或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括选择患有脑癌的受试者并向需要其的受试者施用治疗有效量的抗pd-1抗体或其抗原-结合片段。在某些实施方案中，脑癌是多形性胶质母细胞瘤。在一个实施方案中，受试者具有新诊断的多形性胶质母细胞瘤。在一个实施方案中，受试者≥65岁。在一个实施方案中，抗pd-1抗体作为一个或多个剂量施用，其中每个剂量在紧接在前的剂量后0.5至4周施用。在一个实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含1，3或10mg/kg受试者的体重。在某些实施方案中，抗pd-1抗体与放射疗法联合施用。在一个实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法。在一个实施方案中，受试者以2-20分次施用20-60gy。在某些实施方案中，一个或多个剂量的抗pd-1抗体包含在一个或多个治疗周期中，其中每个治疗周期包含1-6个剂量的抗pd-1抗体。在一个实施方案中，至少一个治疗周期还包括放射疗法。在进一步的实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法。在某些实施方案中，在第一治疗周期中向受试者施用低分次放射疗法，其中低分次放射疗法包含在2-20分次中的20-60gy。在一个实施方案中，在第一治疗周期中施用抗pd-1抗体一周后，向受试者施用低分次放射疗法。在某些实施方案中，本发明的方法还包括如果受试者在施用抗pd-1抗体后发生颅内水肿，则向受试者施用抗血管生成剂。在一个实施方案中，抗血管生成剂是血管内皮生长因子(vegf)抑制剂。在一个实施方案中，抗血管生成剂是血管生成素-2(ang-2)抑制剂(例如抗-eng-2抗体，例如nesvacumab)。在某些实施方案中，vegf抑制剂选自vegf抑制性融合蛋白(例如，“vegf-trap”，例如aflibercept或其他vegf抑制性融合蛋白，如us7,087,411中所述)，抗vegf抗体(例如，贝伐单抗)和vegf受体的小分子激酶抑制剂(例如舒尼替尼、索拉非尼或帕唑帕尼)。
在某些实施方案中，本发明的方法包括将抗pd-1抗体与放射疗法联合给予需要其的受试者作为“一线”治疗(例如，初始治疗)。在其他实施方案中，将抗pd-1抗体与放射疗法作为“二线”治疗(例如，在先前治疗后)联合施用。例如，将抗pd-1抗体联合放射疗法作为“二线”治疗施用于在先前用例如化疗疗法后复发的受试者。
根据某些实施方案，本发明的方法包括向受试者施用治疗有效量的抗pd-1抗体和放射以及另外的治疗剂或治疗方案或程序。可施用另外的治疗剂或治疗方案或程序以增加抗肿瘤功效，降低一种或多种疗法的毒性作用和/或减少一种或多种疗法的剂量。在各种实施方案中，另外的治疗剂或治疗方案或程序选自例如化疗，环磷酰胺，外科手术，癌症疫苗，程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂(例如，抗-pd-l1抗体)，淋巴细胞活化基因3(lag3)抑制剂(例如，抗lag3抗体)，细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂(例如，伊匹木单抗)，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)抑制剂(如抗gitr抗体)，含有t细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3(tim3)抑制剂，b细胞和t淋巴细胞减毒剂(btla)抑制剂，具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)抑制剂，cd47抑制剂，吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂，血管内皮生长因子(vegf)拮抗剂，血管生成素-2(ang2)抑制剂，转化生长因子β(tgfβ)抑制剂，表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，针对肿瘤特异性抗原[例如，ca9，ca125，黑色素瘤相关抗原3(mage3)，癌胚抗原(cea)，波形蛋白，肿瘤-m2-pk，前列腺特异性抗原(psa)，粘蛋白-1，mart-1，ca19-9]的抗体，抗cd3/抗cd20双特异性抗体，疫苗(例如卡介苗)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，细胞毒素，化学治疗剂，il-6r抑制剂，il-4r抑制剂，il-10抑制剂，细胞因子如il-2，il-7，il-21和il-15，抗炎药如皮质类固醇和非甾体炎药物和膳食补充剂如抗氧化剂。在某些实施方案中，抗pd-1抗体可以与包括化学治疗剂和手术的疗法联合施用。如本文所用，短语“联合”是指抗pd-1抗体在施用放射疗法和另外的治疗剂的同时、就在其之前或之后施用于受试者。在某些实施方案中，另外的治疗剂作为与抗pd-1抗体的共同制剂施用。
本发明的一个实施方案涉及抗pd-1抗体(例如regn2810)，放射疗法，环磷酰胺和gm-csf的组合，用于治疗头颈部鳞状细胞癌(hnscc)。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有hnscc的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。在某些实施方案中，每个剂量包含50-500mg的抗pd-1抗体，例如200mg，250mg或350mg的抗pd-1抗体，其中每个剂量在前一剂量后0.5，1，2，3或4周施用。
本发明的一个实施方案涉及抗pd-1抗体(例如，regn2810)，放射疗法和环磷酰胺的组合，用于治疗乳腺癌。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于患有乳腺癌的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。
本发明的一个实施方案涉及抗pd-1抗体(例如，regn2810)，放射疗法，环磷酰胺和gm-csf的组合，用于治疗先前已经用抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体治疗的患者的晚期实体瘤。。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于需要其的患者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。
本发明的一个实施方案涉及抗pd-1抗体(例如，regn2810)，多西他赛和任选的卡铂的组合，用于治疗对一线化疗顽固的晚期实体瘤。在某些实施方案中，多西他赛以低剂量施用。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于需要其的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。
本发明的一个实施方案涉及抗pd-1抗体(例如，regn2810)和放射疗法的组合，用于治疗新诊断的或复发的多形性胶质母细胞瘤(gbm)。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于需要其的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。在某些实施方案中，放射是如本文所述的低分次放射疗法。
本发明的某些实施方案涉及抗pd-1抗体(例如，regn2810)和放射疗法的组合用于治疗子宫颈鳞状细胞癌，肛门鳞状细胞癌，merkel细胞癌，小肠腺癌或卵巢浆液性癌。在某些实施方案中，将一个或多个剂量的抗pd-1抗体施用于需要其的受试者，其中每个剂量包含0.1至20mg/kg受试者的体重，并且其中每个剂量在前一剂量后0.5至4周施用。在某些实施方案中，放射是如本文所述的低分次放射疗法。
在某些实施方案中，本发明包括用于治疗大肿瘤或晚期恶性肿瘤的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用抗pd-1抗体联合放射疗法和另外的治疗剂，其中施用另外的治疗剂以克服调节性t细胞(treg)介导的免疫抑制。在某些实施方案中，另外的治疗剂选自抗gitr抗体、抗lag3抗体、环磷酰胺和gm-csf。
如本文所用，术语“大肿瘤”是指肿瘤的大小。它通常与较高的肿瘤负担或肿瘤负荷相关。在某些实施方案中，它与疾病的阶段相关，例如晚期恶性肿瘤。在某些实施方案中，它与增加的转移概率相关。
在某些实施方案中，本发明包括方法，所述方法包括联合施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体与放射疗法和亚治疗剂量的环磷酰胺。如本文所用，亚治疗剂量的环磷酰胺(在本文中也称为“低剂量环磷酰胺”)是指环磷酰胺的量，其本身不赋予治功效果并且优选不引起毒性。在本发明的上下文中被认为是“亚治疗性”的环磷酰胺的示例性剂量包括100mg/m2，90mg/m2，80mg/m2或更少。
在一个方面，本发明包括方法，包括将治疗有效量的抗pd-1抗体联合放射施用于处于背景抗癌治疗方案的受试者。背景抗癌治疗方案可包括例如化学治疗剂的给药过程。可以在背景抗癌治疗方案之上添加抗pd-1抗体联合放射疗法。在一些实施方案中，抗pd-1抗体作为“背景降低”方案的一部分加入，其中背景抗癌疗法随时间逐渐从受试者中撤出(例如，以逐步方式)，同时抗pd-1抗体以恒定剂量，或以递增剂量或以递减剂量随时间施用于受试者。例如，背景抗癌疗法可包括化学治疗剂，其可以低剂量或亚治疗剂量给药。在某些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，该方法包括将一个或多个剂量的抗pd-1抗体联合放射疗法和一个或多个剂量的化学治疗剂施用，其中施用亚治疗剂量的化学治疗剂。
在某些实施方案中，将放射疗法施用于第一肿瘤病变，但不施用于第二肿瘤病变，其中与抗pd-1抗体联合施用导致第一和第二肿瘤病变中的肿瘤消退(伴随远隔效应)。在某些实施方案中，本发明的方法包括将抗pd-1抗体与放射疗法联合施用以产生延长的伴随远隔效应。
在某些实施方案中，本发明的方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗pd-1抗体，任选地联合放射疗法，其中所述联合的施用导致增加的肿瘤生长抑制。在某些实施方案中，与未治疗的受试者或利用抗体或放射作为单一疗法施用的受试者相比，肿瘤生长被抑制至少约10％，约20％，约30％，约40％，约50％，约60％，约70％或约80％。在某些实施方案中，抗pd-1抗体和/或放射疗法的施用导致增加的肿瘤消退、肿瘤缩小和/或消失。在某些实施方案中，抗pd-1抗体和/或放射疗法的施用导致肿瘤生长和发展的延迟，例如，与未经治疗的受试者或利用抗体或放射作为单一疗法治疗的受试者相比，肿瘤生长可延迟约3天，大于3天，约7天，大于7天，大于15天，大于1个月，大于3个月，大于6个月，大于1年，大于2年，或大于3年。在某些实施方案中，抗pd-1抗体与放射疗法联合施用可防止肿瘤复发和/或增加受试者的生存持续时间，例如，与未经治疗的受试者或利用抗体或放射作为单一疗法治疗的受试者相比，增加生存持续时间大于15天，大于1个月，大于3个月，大于6个月，大于12个月，大于18个月，大于24个月，大于36个月，或大于48个月。在某些实施方案中，抗pd-1抗体与放射疗法的联合施用增加无进展生存或总体生存。在某些实施方案中，抗pd-1抗体与放射疗法的联合施用增加受试者的反应和反应持续时间，例如，与未经治疗的受试者或利用抗体或放射作为单一疗法治疗的受试者相比，大于2％，大于3％，大于4％，大于5％，大于6％，大于7％，大于8％，大于9％，大于10％，大于20％，大于30％，大于40％或大于50％。在某些实施方案中，向患有癌症的受试者施用抗pd-1抗体和/或放射疗法导致肿瘤细胞的所有证据的完全消失(“完全应答”)。在某些实施方案中，向患有癌症的受试者施用抗pd-1抗体和/或放射疗法导致肿瘤细胞或肿瘤大小减少至少30％或更多(“部分反应”)。在某些实施方案中，向患有癌症的受试者施用抗pd-1抗体和/或放射疗法导致肿瘤细胞/损伤(包括新的可测量的病变)的完全或部分消失。可以通过本领域已知的任何方法测量肿瘤减少，例如x射线，正电子发射断层扫描(pet)，计算机断层扫描(ct)，磁共振成像(mri)，细胞学，组织学或分子遗传学分析。
在某些实施方案中，本发明的方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗pd-1抗体，其中与施用“标准护理”(soc)疗法(例如，化疗，手术或放射)的患者相比，施用抗pd-1抗体导致患者的增加的总体生存率(os)或无进展生存(pfs)。在某些实施方案中，与施用任何一种或多种soc疗法的患者相比，pfs增加至少一个月，至少2个月，至少3个月，至少4个月，至少5个月，至少6个月，至少7个月，至少8个月，至少9个月，至少10个月，至少11个月，至少1年，至少2年或至少3年。在某些实施方案中，与施用任何一种或多种soc疗法的患者相比，os增加至少一个月，至少2个月，至少3个月，至少4个月，至少5个月，至少6个月，至少7个月，至少8个月，至少9个月，至少10个月，至少11个月，至少1年，至少2年或至少3年。
本发明还提供了包含用于治疗用途的抗pd-1抗体的药盒。药盒通常包括标签，指示药盒内容物的预期用途和使用说明书。术语标签包括在药盒上或与药盒一起提供的任何书写或记录材料，或者药盒附带的任何书写或记录材料。因此，本公开内容提供了用于治疗患有癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：(a)特异性结合pd-1并抑制pd-1活性的抗体或其抗原结合部分的剂量；(b)在本文公开的任何治疗方法中使用抗pd-1抗体的说明书。在用于治疗人类患者的某些实施方案中，药盒包含本文公开的抗人pd-1抗体，例如regn2810。在其他实施方案中，抗pd-1抗体可以是nivolumab，pembrolizumab或本文公开的任何抗pd-1抗体中的任一种。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的剂量范围为0.1至10mg/kg体重。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的剂量包含50至600mg。
抑制t调节细胞的方法
根据某些方面，本发明提供了遏制或抑制t调节(treg)细胞的活化和/或增殖的方法。在某些实施方案中，本发明提供了抑制treg细胞活性的方法。根据这些方面，所述方法包括选择具有实体瘤的受试者并向所述受试者施用抗pd-1抗体或其抗原结合片段以及(i)放射疗法和(ii)糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)拮抗剂中的至少一种。在某些实施方案中，所述方法包括向需要其的受试者施用抗pd-1抗体或其抗原结合片段以及放射疗法和gitr拮抗剂的联合。
在某些实施方案中，gitr拮抗剂是抗gitr抗体或其抗原结合片段。根据本发明的某些示例性实施方案，抗gitr抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(hcvr)，轻链可变区(lcvr)和/或互补决定区(cdr)，其包含如ussn62/256,922(2015年11月18日提交)中所述的任何抗gitr抗体的氨基酸序列，其内容以其整体并入本文。可以在本发明方法的上下文中使用的其他抗gitr抗体包括如美国专利号9228016，8709424，8591886，7812135或美国专利公开号20150368349中所述的任何抗gitr抗体。
在某些实施方案中，本发明提供遏制或消除treg活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用抗pd-1抗体或其抗原结合片段联合一个或多个剂量的放射和细胞毒性t淋巴细胞抗原-4(ctla)拮抗剂。在某些实施方案中，ctla拮抗剂是抗-ctla抗体(例如，伊匹木单抗)。
在某些实施方案中，本发明提供遏制或消除treg活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用抗pd-1抗体或其抗原结合片段联合一个或多个剂量的放射和淋巴细胞活化基因3(lag-3)拮抗剂。在某些实施方案中，lag-3拮抗剂是抗lag-3抗体。可以在本发明方法的上下文中使用的抗lag-3抗体公开在ussn15/289,032(2016年10月7日提交)中，其内容通过整体并入本文。
在某些实施方案中，本发明提供遏制或消除treg活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用抗pd-1抗体或其抗原结合片段联合一个或多个剂量的放射和环磷酰胺。
在一个方面，本发明的方法包括向具有实体瘤的受试者施用抗pd-1抗体联合放射疗法和选自gitr拮抗剂、抗lag-3抗体和环磷酰胺的另外的治疗剂，其中施用导致选自下组的作用：肿瘤生长抑制，肿瘤大小减小，肿瘤生长延迟，肿瘤转移抑制，转移病变随时间减少，化疗或细胞毒性药物的减少的使用，生存率增加，完全反应，部分反应和疾病稳定。在某些实施方案中，施用导致受试者的肿瘤负荷减轻。在某些实施方案中，受试者具有大肿瘤。如本文其他地方所定义，术语“大肿瘤”是指肿瘤的大小，并且与肿瘤负荷增加和转移发生概率增加相关。在某些实施方案中，该术语是指晚期恶性肿瘤。
抗pd-1抗体及其抗原结合片段
根据本发明的某些示例性实施方案，该方法包括施用治疗有效量的抗pd-1抗体或其抗原结合片段。如本文所用，术语“抗体”包括免疫球蛋白分子，其包含四条多肽链，通过二硫键相互连接的两条重(h)链和两条轻(l)链，以及其多聚体(例如igm)。在典型的抗体中，每条重链包含重链可变区(本文缩写为hcvr或vh)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，ch1，ch2和ch3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为lcvr或vl)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(cl1)。vh和vl区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(cdr)，散布有更保守的区域，称为构架区(fr)。每个vh和vl由三个cdr和四个fr组成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：fr1，cdr1，fr2，cdr2，fr3，cdr3，fr4。在本发明的不同实施方案中，抗il-4r抗体(或其抗原结合部分)的fr可以与人种系序列相同，或者可以是天然的或人工修饰的。可以基于两个或更多个cdr的并列分析来定义氨基酸共有序列。
如本文所用的术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”，抗体的“抗原结合片段”等包括任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原形成复合物。抗体的抗原结合片段可以例如使用任何合适的标准技术从完整抗体分子衍生，所述技术例如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变和任选恒定结构域的dna的重组基因工程技术。这种dna是已知的和/或容易获自例如商业来源，dna文库(包括例如噬菌体-抗体文库)，或可以合成。可以化学地或者通过使用分子生物学技术对dna进行测序和操作，例如，将一个或多个可变和/或恒定结构域排列成合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰，添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)fab片段；(ii)f(ab')2片段；(iii)fd片段；(iv)fv片段；(v)单链fv(scfv)分子；(vi)dab片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(cdr)，例如cdr3肽)，或受约束的fr3-cdr3-fr4肽。其他工程化分子，如结构域特异性抗体，单结构域抗体，结构域缺失抗体，嵌合抗体，cdr移植抗体，双抗体，三抗体，四抗体，微抗体，纳米抗体(例如单价纳米抗体，二价纳米抗体等)，小模块化免疫药物(smip)和鲨鱼可变ignar结构域也包括在本文所用的表达“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段通常包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常包含至少一个与一个或多个构架序列相邻或在框内的cdr。在具有与vl结构域相缔合的vh结构域的抗原结合片段中，vh和vl结构域可以以任何合适的排列相对于彼此定位。例如，可变区可以是二聚体并含有vh-vh，vh-vl或vl-vl二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可含有单体vh或vl结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可含有至少一个与至少一个恒定结构域共价连接的可变结构域。可以在本发明的抗体的抗原结合片段中发现的可变区和恒定区的非限制性示例性构型包括：(i)vh-ch1；(ii)vh-ch2；(iii)vh-ch3；(iv)vh-ch1-ch2；(v)vh-ch1-ch2-ch3；(vi)vh-ch2-ch3；(vii)vh-cl；(viii)vl-ch1；(ix)vl-ch2；(x)vl-ch3；(xi)vl-ch1-ch2；(xii)vl-ch1-ch2-ch3；(xiii)vl-ch2-ch3；和(xiv)vl-cl。在可变和恒定结构域的任何构型中，包括上文列出的任何示例性构型，可变区和恒定区可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如，5，10，15，20，40，60或更多个)氨基酸组成，其导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本发明的抗体的抗原结合片段可以包含上文列出的任何可变和恒定结构域的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，彼此和/或与一个或多个单体vh或vl结构域(例如，通过二硫键)非共价缔合。
如本文所用的术语“抗体”还包括多特异性(例如，双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段通常包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。使用本领域可获得的常规技术，任何多特异性抗体形式可以适用于本发明抗体的抗体或抗原结合片段。例如，本发明包括方法，其包括使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一个臂对pd-1或其片段是特异的，并且免疫球蛋白的另一个臂对第二个治疗靶特异或缀合至治疗部分。可以在本发明的上下文中使用的示例性双特异性形式包括但不限于例如基于scfv或双抗体双特异性形式，igg-scfv融合，双可变结构域(dvd)-ig，quadroma，旋钮入孔，常见的轻链(例如，带有旋钮入孔的常见轻链等)，crossmab，crossfab，(seed)体，亮氨酸拉链，duobody，igg1/igg2，双作用fab(daf)-igg和mab2双特异性形式(参见，例如，klein等人，2012，mabs4：6，1-11，以及其中引用的参考文献，用于回顾前述形式)。还可以使用肽/核酸缀合来构建双特异性抗体，例如，其中使用具有正交化学反应性的非天然氨基酸来产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，然后将其自组装成具有确定组成、化合价和几何形状的多聚体复合物。(参见，例如，kazane等人，j.am.chem.soc.[epub：2012年12月4日])。
本发明方法中使用的抗体可以是人抗体。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，本发明的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在cdr中，特别是cdr3中。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的cdr序列已经植入到人构架序列上的抗体。
本发明方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，例如使用转染到宿主细胞(下文进一步描述)中的重组表达载体表达的抗体，从重组、组合的人抗体文库(下文进一步描述)分离的抗体，从作为人免疫球蛋白基因的转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体[参见例如，taylor等人，j.biol.chem.(1992)nucl.acidsres.20：6287-6295]或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他dna序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，对这种重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用对人ig序列转基因的动物时，体内体细胞诱变)，因此重组抗体的vh和vl区的氨基酸序列是衍生自人种系vh和vl序列并与之相关的序列，其在体内可能不天然存在于人抗体种系库中。
根据某些实施方案，本发明方法中使用的抗体特异性结合pd-1。术语“特异性结合”等是指抗体或其抗原结合片段与在生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域公知的，包括例如平衡透析、表面等离振子共振等。例如，如在本发明的上下文中使用的，“特异性结合”pd-1的抗体包括如在表面等离振子共振测定中测量的，以小于约500nm，小于约300nm，小于约200nm，小于约100nm，小于约90nm，小于约80nm，小于约70nm，小于约60nm，小于约50nm，小于约40nm，小于约30nm，小于约20nm，小于约10nm，小于约5nm，小于约4nm，小于约3nm，小于约2nm，小于约1nm或小于约0.5nm的kd结合pd-1或其部分的抗体。然而，特异性结合人pd-1的分离的抗体可能与其他抗原(例如来自其他(非人)物种的pd-1分子)具有交叉反应性。
根据本发明的某些示例性实施方案，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含：包含美国专利公开号20150203579(其全部内容并入本文)中所述的任何抗pd-1抗体的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)，轻链可变区(lcvr)和/或互补决定区域(cdr)。在某些示例性实施方案中，可用于本发明方法的上下文中的抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含：包含seqidno：1的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)的重链互补决定区(hcdr)和包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)的轻链互补决定区(lcdr)。根据某些实施方案，抗-pd-1抗体或其抗原结合片段包含三个hcdr(hcdr1，hcdr2和hcdr3)和三个lcdr(lcdr1，lcdr2和lcdr3)，其中hcdr1包含seqidno：3的氨基酸序列；hcdr2包含seqidno：4的氨基酸序列；hcdr3包含seqidno：5的氨基酸序列；lcdr1包含seqidno：6的氨基酸序列；lcdr2包含seqidno：7的氨基酸序列；并且lcdr3包含seqidno：8的氨基酸序列。在另一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含含有seqidno：1的hcvr和含有seqidno：2的lcvr。在某些实施方案中，本发明的方法包括使用抗pd-1抗体，其中所述抗体包含重链，所述重链包含seqidno：9的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体包含含有seqidno：10的氨基酸序列的轻链。包含含有seqidno：9的氨基酸序列的重链和含有seqidno：10的氨基酸序列的轻链的示例性抗体是完全人抗pd-1抗体，称为regn2810，也称为emplumab。根据某些示例性实施方案，本发明的方法包括regn2810或其生物等效物的用途。如本文所用，术语“生物等效”是指为药物等同物或药物替代物的抗pd-1抗体或pd-1结合蛋白或其片段，其当在相似的实验条件下以相同的摩尔剂量，单剂量或多剂量地施用时，吸收速率和/或程度未显示出与regn2810的显著差异。在本发明的上下文中，该术语是指与pd-1结合的抗原结合蛋白，其与regn2810在安全性，纯度和/或效力方面没有临床上有意义的差异。
根据本发明的某些实施方案，抗人pd-1或其抗原结合片段包含与seqidno：1具有90％，95％，98％或99％序列同一性的hcvr。
根据本发明的某些实施方案，抗人pd-1或其抗原结合片段包含与seqidno：2具有90％，95％，98％或99％序列同一性的lcvr。
根据本发明的某些实施方案，抗人pd-1或其抗原结合片段包含hcvr，其包含具有不超过5个氨基酸取代的seqidno：1的氨基酸序列。根据本发明的某些实施方案，抗人pd-1或其抗原结合片段包含lcvr，其包含具有不超过2个氨基酸取代的seqidno：2的氨基酸序列。
可以通过本领域已知的任何方法(例如，gap、bestfit和blast)测量序列同一性。
本发明还包括抗pd-1抗体在治疗癌症的方法中的用途，其中抗pd-1抗体包含本文公开的任何hcvr、lcvr和/或cdr氨基酸序列的具有一个或多个保守的氨基酸取代的变体。例如，本发明包括具有hcvr，lcvr和/或cdr氨基酸序列的抗pd-1抗体的用途，所述氨基酸序列相对于本文公开的任何hcvr，lcvr和/或cdr氨基酸序列，具有例如10个或更少，8个或更少，6个或更少，4个或更少等保守氨基酸取代。
可以在本发明方法的上下文中使用的其他抗pd-1抗体包括，例如，本领域中提到并已知的抗体，如nivolumab(美国专利号8008449)，pembrolizumab(美国专利号8354509)，medi0608(美国专利号8609089)，pidilizumab(美国专利号8686119)，或美国专利号6808710，7488802，8168757，8354509，8779105或8900587中所述的任何抗pd-1抗体。
在本发明方法的上下文中使用的抗pd-1抗体可具有ph依赖性结合特征。例如，与中性ph相比，用于本发明方法的抗pd-1抗体在酸性ph下可显示出与pd-1的降低的结合。或者，与中性ph相比，本发明的抗pd-1抗体在酸性ph下可显示出与其抗原的增强的结合。表述“酸性ph”包括小于约6.2的ph值，例如，约6.0，5.95，5.9，5.85，5.8，5.75，5.7，5.65，5.6，5.55，5.5，5.45，5.4，5.35，5.3，5.25，5.2，5.15，5.1，5.05，5.0或更少。如本文所用，表述“中性ph”是指ph为约7.0至约7.4。表述“中性ph”包括约7.0，7.05，7.1，7.15，7.2，7.25，7.3，7.35和7.4的ph值。
在某些情况下，“与中性ph相比，在酸性ph下与pd-1的降低的结合”是以在酸性ph下结合pd-1的抗体的kd值与在中性ph下与pd-1结合的抗体的kd值的比值(或反之亦然)表示。例如，如果抗体或其抗原结合片段呈现约为3.0或更高的酸性/中性kd比，为了本发明的目的则可以认为抗体或其抗原结合片段表现出“与中性ph相比在酸性ph下与pd-1的降低的结合”。在某些示例性实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段的酸性/中性kd比可为约3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0，9.5，10.0，10.5，11.0，11.5，12.0，12.5，13.0，13.5，14.0，14.5，15.0，20.0，25.0，30.0，40.0，50.0，60.0，70.0，100.0或更大。
具有ph依赖性结合特征的抗体可以例如通过筛选抗体群在酸性ph下相比于在中性ph下与特定抗原的降低(或增强)的结合而获得。另外，氨基酸水平上的抗原结合结构域的修饰可产生具有ph依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域的一个或多个氨基酸(例如，在cdr内)，可以获得相对于中性ph在酸性ph下具有降低的抗原结合的抗体。如本文所用，表述“酸性ph”意指ph为6.0或更低。
联合疗法
根据某些实施方案，本发明的方法包括向受试者施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，本发明的方法包括将放射疗法与抗pd-1抗体联合施用于治疗癌症的增加或协同活性。如本文所用，表述“联合”是指在抗pd-1抗体之前、之后或同时施用放射疗法。术语“联合”还包括顺序或伴随施用抗pd-1抗体和放射疗法。例如，当在“放射疗法前”施用时，抗pd-1抗体可以在施用放射疗法之前大于150小时，约150小时，约100小时，约72小时，约60小时，约48小时，约36小时，约24小时，约12小时，约10小时，约8小时，约6小时，约4小时，约2小时，约1小时，或约30分钟，约15分钟或约10分钟施用。当在放射疗法“后”施用时，抗pd-1抗体可以在放射疗法施用后约10分钟，约15分钟，约30分钟，约1小时，约2小时，约4小时，约6小时，约8小时，约10小时，约12小时，约24小时，约36小时，约48小时，约60小时，约72小时或大于72小时施用。与放射疗法“同时”施用意指抗pd-1抗体在放射疗法施用的不到10分钟内(之前、之后或同时)施用于受试者。
在某些实施方案中，本发明的方法包括施用另外的治疗剂，其中另外的治疗剂是抗癌药物。如本文所用，“抗癌药物”是指可用于治疗癌症的任何药剂，包括但不限于细胞毒素和诸如抗代谢物，烷化剂，蒽环类抗生素，抗生素，抗有丝分裂剂，丙卡巴肼，羟基脲，天冬酰胺酶，皮质类固醇，mytotane(o,p'-(ddd))，生物制剂(例如抗体和干扰素)和放射性试剂。如本文所用，“细胞毒素或细胞毒性剂”也指化学治疗剂并且是指对细胞有害的任何试剂。实例包括但不限于
在某些实施方案中，本发明的方法包括施用另外的治疗剂或治疗方案或程序，其选自手术，放射，程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂(例如，美国专利公开2015/0203580中公开的抗pd-l1抗体或atezolizumab)，淋巴细胞活化基因3(lag-3)抑制剂(例如，抗lag-3抗体)，细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂(例如ipilimumab)，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)抑制剂(例如抗gitr抗体)，含有t细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3(tim3)抑制剂，b及t淋巴细胞弱化因子(btla)抑制剂，具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)抑制剂，cd47抑制剂，另一种t细胞共抑制剂或配体的拮抗剂(例如cd-28，2b4，ly108，lair1，icos，cd160或vista的抗体)，cd20抑制剂(例如抗cd-20抗体，或双特异性cd3/cd20抗体)吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂，血管内皮生长因子(vegf)拮抗剂[例如，“vegf-trap”如阿柏西普或us7,087,411中所述的其他vegf抑制融合蛋白，或抗vegf抗体或其抗原结合片段(例如贝伐珠单抗或雷珠单抗)或vegf受体的小分子激酶抑制剂(例如舒尼替尼，索拉非尼或帕唑帕尼)]，血管生成素2(ang2)抑制剂(例如，nesvacumab)，转化生长因子β(tgfβ)抑制剂，cd38抑制剂，表皮生长因子受体(egfr)抑制剂(例如厄洛替尼，西妥昔单抗)，共刺激受体的激动剂(例如，糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白的激动剂)，肿瘤特异性抗原的抗体[例如，ca9，ca125，黑素瘤相关抗原3(mage3)，癌胚抗原(cea)，波形蛋白，肿瘤-m2-pk，前列腺特异性抗原(psa)，粘蛋白-1，mart-1和ca19-9]，疫苗(例如，卡介苗(bacilluscalmette-guerin)，癌症疫苗)，环磷酰胺，增加抗原呈递的佐剂(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)，细胞毒素，化学治疗剂(例如达卡巴嗪，替莫唑胺，多西他赛，多柔比星，柔红霉素，顺铂，卡铂，吉西他滨，甲氨蝶呤，米托蒽醌，奥沙利铂，紫杉醇和长春新碱)，白细胞介素-6受体(il-6r)抑制剂(如sarilumab)，il-4r抑制剂(如dupilumab)，il-10抑制剂，细胞因子如il-2，il-7，il-21和il-15，抗体-药物缀合物(adc)(例如，抗cd19-dm4adc和抗ds6-dm4adc)，嵌合抗原受体t细胞(例如，cd19靶向t细胞)，抗炎药(例如皮质类固醇和非甾体抗炎药)和膳食补充剂例如抗氧化剂。
在某些实施方案中，本发明的方法包括将抗pd-1抗体与放射疗法和任选的抗gitr抗体联合施用以产生长期持久的抗肿瘤反应和/或增强癌症患者生存率。在一些实施方案中，本发明的方法包括在向癌症患者施用抗pd-1抗体和抗gitr抗体之前、同时或之后施用放射疗法。例如，在施用一个或多个剂量的抗体后，可以以一个或多个剂量向肿瘤病变施用放射疗法。在一些实施方案中，放射疗法可局部施用于肿瘤病变，以在全身施用抗pd-1抗体和/或抗gitr抗体后增强患者肿瘤的局部免疫原性(辅助放射)和/或杀死肿瘤细胞(消融放射)。在某些实施方案中，将放射疗法施用于第一肿瘤病变，但不施用于第二肿瘤病变，其中与抗pd-1抗体联合施用导致第一和第二肿瘤病变中的肿瘤消退(伴随远隔效应)。在某些实施方案中，本发明的方法包括联合施用抗pd-1抗体与放射疗法和任选的抗gitr抗体以产生延长的伴随远隔效应。
在某些实施方案中，抗pd-1抗体可以与放射疗法和化疗剂(例如，替莫唑胺或环磷酰胺)，vegf拮抗剂(例如，阿柏西普)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子联合施用。
药物组合物和给药
本发明包括方法，其包括将抗pd-1抗体联合放射施用于受试者，其中抗pd-1抗体包含在药物组合物中。本发明的药物组合物可以与合适的载体，赋形剂以及提供合适的转移、递送、耐受性等的其他试剂一起配制。在所有药物化学家都知道的配方中可以找到许多合适的制剂：remington'spharmaceuticalsciences，mackpublishingcompany，easton，pa。这些制剂包括例如粉剂，糊剂，软膏，凝胶，蜡，油，脂质，含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(例如lipofectintm)，dna缀合物，无水吸收糊剂，水包油和油包水乳剂，乳剂碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)，含有碳蜡的半固体凝胶和半固体混合物。另参见powell等人，“compendiumofexcipientsforparenteralformulations”pda(1998)jpharmscitechnol52：238-311。
各种递送系统是已知的并且可用于施用本发明的药物组合物，例如在脂质体中的包封，微粒，微胶囊，能够表达突变病毒的重组细胞，受体介导的内吞作用(参见例如wu等人，1987，j.biol.chem.262：4429-4432)。给药方法包括但不限于皮内，肌肉内，腹膜内，静脉内，皮下，鼻内，硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径给药，例如通过输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤衬里(例如口腔粘膜，直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起给药。
可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送本发明的药物组合物。另外，就皮下递送而言，笔递送装置易于应用于递送本发明的药物组合物。这种笔递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔递送装置通常使用含有药物组合物的可更换药筒。一旦施用了药筒内的所有药物组合物并且药筒是空的，就可以容易地丢弃空药筒并用含有药物组合物的新药筒替换。然后可以重复使用笔递送装置。在一次性笔递送装置中，没有可更换的盒。相反，一次性笔递送装置预装有保持在装置内的贮存器中的药物组合物。一旦储存器的药物组合物清空，就丢弃整个装置。
在某些情况下，药物组合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见，medicalapplicationsofcontrolledrelease,langerandwise(eds.),1974,crcpres.,bocaraton,florida。在另一个实施方案中，控释系统可以放置在组合物靶标附近，因此仅需要全身剂量的一小部分(参见，例如，goodson，1984，在medicalapplicationsofcontrolledrelease，上文，vol.2，第115-138页)。其他控释系统在langer，1990，science249：1527-1533的综述中讨论。
可注射制剂可包括用于静脉内，皮下，皮内和肌内注射，滴注输注等的剂型。这些可注射制剂可通过已知方法制备。例如，可注射制剂可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在无菌水性介质或常规用于注射的油性介质中来制备。作为注射用水性介质，有例如生理盐水，含有葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，它们可以与适当的增溶剂如醇(如乙醇)，多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非离子表面活性剂[例如聚山梨醇酯80，hco-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等联合使用。作为油性介质，使用例如芝麻油，大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯，苯甲醇等组合使用。这样制备的注射剂优选填充在适当的安瓿中。
有利地，将上述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适于配合一定剂量活性成分的单位剂量的剂型。单位剂量的这种剂型包括例如片剂，丸剂，胶囊剂，注射剂(安瓿剂)，栓剂等。
在某些实施方案中，本发明提供药物制剂，其包含治疗量的抗pd-1抗体和药物载体。在某些实施方案中，本发明提供配制在药物组合物中的抗pd-1抗体，用于静脉内施用。
给药方案
本发明包括方法，其包括以每周约四次，每周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每五周一次，每六周一次，每八周一次，每十二周一次或更低频率的给药频率向受试者施用抗pd-1抗体只要达到治疗反应。在某些实施方案中，本发明包括方法，其包括以每周约7次，每周约4次，每周两次，每周一次，每二周一次，每三周一次，每四周一次，每五周一次，每六周一次，每八周一次，每十二周一次，或者更低频率的给药频率向受试者施用放射疗法只要达到治疗反应。在某些实施方案中，所述方法包括以每周约7次，每周约4次，每周两次，每周一次，每二周一次，每三周一次，每四周一次，每五周一次，每六周一次，每八周一次，每九周一次，每十二周一次，或者更低频率的给药频率向受试者施用抗pd-1抗体联合放射疗法只要达到治疗反应。
在某些实施方案中，本发明的方法包括施用放射疗法，其中放射疗法是低分次放射疗法。在某些实施方案中，低分次放射疗法包含2-12个分次。在某些实施方案中，连续两天施用2-12个分次。在某些实施方案中，在施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体后施用放射疗法。在某些实施方案中，在施用一个或多个分次的放射疗法之前0.5-2周施用抗pd-1抗体。
根据本发明的某些实施方案，可以在限定的时间进程中向受试者施用多剂量的抗pd-1抗体联合放射疗法。根据本发明该方面的方法包括顺序向受试者施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体联合一个或多个剂量的放射。如本文所用，“顺序施用”是指每个剂量的抗体在不同的时间点施用于受试者，例如在隔开预定间隔(例如，数小时、数天、数周或数月)的不同天数。在某些实施方案中，本发明的方法包括顺序施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体，其中每个剂量在紧接在前的剂量后0.5-12周施用。在某些其他实施方案中，该方法还包括施用放射疗法。放射疗法可以是低分次放射疗法。在某些实施方案中，放射疗法包含2-12个分次。在一些实施方案中，放射分次在连续天或隔天施用。在某些实施方案中，放射分次在3天内施用一次，在4天内施用一次，在5天内施用一次，在6天内施用一次，在7天内施用一次，或其组合。
在某些实施方案中，本发明包括方法，所述方法包括向患者顺序施用单一初始剂量的抗pd-1抗体，然后施用一个或多个二次剂量的抗pd-1抗体，并任选地然后是一个或多个三次剂量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，所述方法还包括向患者顺序施用单一初始剂量的放射疗法，然后施用一个或多个二次剂量的放射疗法，并且任选地随后施用一个或多个三次剂量的放射疗法。在备选实施方案中，所述方法还包括顺序施用一个或多个分次的低分次放射疗法。
根据本发明的某些实施方案，可以在限定的时间进程中向受试者施用多剂量的抗pd-1抗体和放射疗法。根据本发明该方面的方法包括向受试者顺序施用多个剂量的抗pd-1抗体和放射。如本文所用，“顺序施用”是指每个剂量的抗pd-1抗体与放射疗法组合在不同的时间点施用于受试者，例如，在以预定间隔隔开的不同天(例如，小时、天、周或月)施用于受试者。
术语“初始剂量”，“二次剂量”和“三次剂量”是指给药的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时给药的剂量(也称为“基线剂量”)；“二次剂量”是初始剂量后给药的剂量；“三次剂量”是在二次剂量后给药的剂量。初始、二次和三次剂量可以全部含有相同量的抗体(抗pd-1抗体)。然而，在某些实施方案中，初始、二次和/或三次剂量中包含的量在治疗过程中彼此不同(例如，在适当时向上或向下调整)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用一个或多个(例如，1、2、3、4或5)剂量作为“负荷剂量”，随后是较不频繁施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。例如，可以以约1-3mg/kg的负荷剂量向患有癌症的患者施用抗pd-1抗体，然后施用约0.1至约20mg/kg患者体重的一种或多种维持剂量。
在本发明的一个示例性实施方案中，每个二次和/或三次剂量在紧跟前一剂量后1/2至14(例如，1/2，1，11/2，2，21/2，3，31/2，4，41/2，5，51/2，6，61/2，7，71/2，8，81/2，9，91/2，10，101/2，11，111/2，12，121/2，13，131/2，14，141/2,或更多)周施用。如本文所用，短语“紧跟前一剂量”是指在多次给药的顺序中，在向患者给予该顺序中的下一剂量(没有中间剂量)之前给予患者的抗pd-1抗体(和/或放射)的剂量。
根据本发明该方面的方法可以包括向患者施用任何数量的二次和/或三次剂量的抗pd-1抗体(和/或放射疗法)。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个二次剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2，3，4，5，6，7，8或更多个)二次剂量。同样地，在某些实施方案中，仅向患者施用单个三次剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2，3，4，5，6，7，8或更多个)三次剂量。
在涉及多个二次剂量的实施方案中，每个二次剂量可以与其他二次剂量相同的频率施用。例如，可以在紧接在前的剂量后1至2周向患者施用每个二次剂量。类似地，在涉及多个三次剂量的实施方案中，每个三次剂量可以与其他三次剂量相同的频率施用。例如，可以在紧接在前的剂量后2至4周向患者施用每个三次剂量。或者，向患者施用二次和/或三次剂量的频率可在治疗方案的过程中变化。施用频率也可以在医生的治疗过程中根据临床检查后个体患者的需要进行调整。
在某些实施方案中，一个或多个剂量的抗pd-1抗体和/或放射在治疗方案开始时作为“诱导剂量”更频繁地施用(每周两次，每周一次或每2周一次)接着是以较低频率施用的后续剂量(“巩固剂量”或“维持剂量”)(例如，在2-12周内施用一次)。在某些实施方案中，一个或多个剂量的抗pd-1抗体和/或放射在治疗方案开始时作为“诱导剂量”更频繁地施用(每周两次，每周一次或每2周一次)后接着是后续剂量的抗pd-1抗体。
本发明包括方法，其包括顺序施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体联合一个或多个剂量的放射疗法，其中所述一个或多个剂量包含在一个或多个治疗周期中。
根据本发明的某些实施方案，所述方法包括施用至少一个治疗周期，其中所述至少一个治疗周期包括施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体，和任选的一个或多个剂量的放射疗法。在某些实施方案中，治疗周期包含1-10个剂量的抗pd-1抗体，其中每个剂量的抗pd-1抗体在紧接在前的剂量后0.5-8周施用。在某些实施方案中，本发明的方法包括施用多达6或8个治疗周期。在某些其他实施方案中，本发明的方法包括根据治功效果的需要施用多达12个或更多个治疗周期。在某些实施方案中，至少一个治疗周期还包括放射疗法。在一些实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法，其中低分次放射疗法包含2-12个分次。在某些实施方案中，在连续多日施用2-12个分次。
本发明包括方法，其包括将抗pd-1抗体与放射疗法联合施用于患者以治疗癌症(例如，实体瘤)。在一些实施方案中，本方法包括施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体，然后施用放射疗法。在某些进一步的实施方案中，放射疗法以分次(低分次放射)施用。在某些实施方案中，本方法包括施用单剂量的抗pd-1抗体，然后施用2-10个分次的放射疗法，接着施用一个或多个剂量的抗pd-1抗体。在一些实施方案中，可以施用一个或多个剂量的约0.1mg/kg至约20mg/kg的抗pd-1抗体，然后进行放射疗法以抑制癌症受试者(例如，实体瘤)中的肿瘤生长和/或预防肿瘤复发。在一些实施方案中，抗pd-1抗体以一个或多个剂量施用，然后进行放射疗法，导致增加的抗肿瘤功效(例如，与未治疗的受试者或作为单一疗法施用抗体或放射的受试者相比，更大的肿瘤生长抑制，增加的肿瘤复发预防)。本发明的备选实施方案涉及抗pd-1抗体和放射的伴随施用，其相对于抗pd-1抗体以相似或不同的频率施用。在一些实施方案中，在抗pd-1抗体之前、之后或同时施用放射疗法。
剂量
根据本发明的方法施用于受试者的抗pd-1抗体的量通常是治疗有效量。如本文所用，短语“治疗有效量”是指导致以下一种或多种的抗体(抗-pd-1抗体)的量：(a)症状的严重性或持续时间或癌症(例如，实体肿瘤)的适应证的减少；(b)肿瘤生长抑制，或肿瘤坏死增加，肿瘤缩小和/或肿瘤消失；(c)肿瘤生长和发展延迟；(d)肿瘤转移抑制；(e)肿瘤生长复发预防；(f)癌症受试者的生存率增加；和/或(g)与未治疗的受试者或作为单一疗法施用抗体的受试者相比,常规抗癌疗法的使用或需要减少(例如，减少或消除化疗或细胞毒性剂的使用)。
在抗pd-1抗体的情况下，治疗有效量可以为约0.05mg至约600mg，约1mg至约500mg，约10mg至约450mg，约50mg至约400mg，约75mg至约350mg，或约100mg至约300mg的抗体。例如，在各种实施方案中，抗pd-1抗体的量为约0.05mg，约0.1mg，约1.0mg，约1.5mg，约2.0mg，约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约110mg，约120mg，约130mg，约140mg，约150mg，约160mgmg，约170mg，约180mg，约190mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约310mg，约320mg，约330mg，约340mg，约350mg，约360mg，约370mg，约380mg，约390mg，约400mg，约410mgmg，约420mg，约430mg，约440mg，约450mg，约460mg，约470mg，约480mg，约490mg，约500mg，约510mg，约520mg，约530mg，约540mg，约550mg，约560mg，约570mg，约580mg，约590mg或约600mg的抗pd-1抗体。在一个实施方案中，根据本发明的方法施用250mg抗pd-1抗体。在一个实施方案中，根据本发明的方法施用200mg的抗pd-1抗体。在一个实施方案中，根据本发明的方法施用350mg的抗pd-1抗体。
各个剂量中包含的抗pd-1抗体的量可以以每千克受试者体重的抗体毫克数(即mg/kg)表示。在某些实施方案中，用于本发明方法的抗pd-1抗体可以约0.0001至约100mg/kg受试者体重的剂量施用于受试者。在某些实施方案中，抗pd-1抗体可以以约0.1mg/kg至约20mg/kg患者体重的剂量施用。在某些实施方案中，本发明的方法包括以约1mg/kg，3mg/kg，5mg/kg或10mg/kg患者体重的剂量施用抗pd-1抗体。
在某些实施方案中，施用于患者的抗pd-1抗体的量可小于治疗有效量，即亚治疗剂量。例如，如果抗pd-1抗体的治疗有效量包含3mg/kg，则亚治疗剂量包含小于3mg/kg的量，例如2mg/kg，1.5mg/kg，1mg/kg，0.5mg/kg或0.3mg/kg。如本文所定义的，“亚治疗剂量”是指本身不会导致治功效果的抗pd-1抗体的量。然而，在某些实施方案中，亚治疗剂量的抗pd-1抗体与第二种和任选的第三种治疗剂一起施用以促进治疗效果。
在某些实施方案中，对需要其的受试者施用的放射疗法包括2-100戈瑞(gy)。在某些实施方案中，放射疗法包括5，7，8，9，10，11，12，15，20，23，25，27，30，35，40或45gy。在某些其他实施方案中，放射疗法包括50-100，60-90或70-80gy。在某些实施方案中，放射疗法以2-12个分次(低分次放射疗法)施用，其中每个分次包含2-10gy。例如，施用包含在5个分次中的30gy放射，每个分次包含6gy。
所选实施方案
本发明的所选实施方案包括以下内容：
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或抑制受试者中肿瘤生长的方法，包括：
(a)选择患有癌症的受试者；和
(b)向需要其的受试者施用一个或多个剂量的放射疗法联合一个或多个剂量的治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(pd-1)的抗体或其抗原结合片段，其中与单独施用抗体或放射相比，联合施用导致增强的治疗功效。
在一个实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含0.1-20mg/kg受试者的体重。
在另一个实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含0.3，1，3，5或10mg/kg受试者的体重。
在其他实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含20-400mg。
在一些实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含200mg。
在一个实施方案中，每个剂量的放射包含2-80戈瑞(gy)。
在另一个实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含1，3或10mg/kg受试者的体重，并且每个剂量的放射疗法包含20-50gy。
在其他实施方案中，放射疗法是分次的放射疗法。
在一些实施方案中，分次放射疗法包含2-10个分次。
在一个实施方案中，分次放射疗法包含在5个分次中的30gy。
在另一个实施方案中，分次放射疗法包括在3个分次中的27gy。
在其他实施方案中，施用4-50剂量的抗pd-1抗体，并且其中每个剂量在紧接在前的剂量后0.5-4周施用。
在一些实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体在紧接在前的剂量后2周施用。
在一个实施方案中，在放射疗法之前、同时或之后施用抗pd-1抗体。
在另一个实施方案中，在放射疗法之前施用抗pd-1抗体。
在其他实施方案中，在放射疗法前1周施用抗pd-1抗体。
在一些实施方案中，增强的治疗功效包括选自下组的作用：肿瘤消退，伴随远隔效应，肿瘤转移的抑制，转移性病变随时间的减少，化学治疗剂或细胞毒性剂的使用减少，肿瘤负荷的减少，无进展生存期增加，总生存期增加，完全反应，部分反应和稳定的疾病。
在一个实施方案中，增强的治疗功效包括在受照射的肿瘤远端的肿瘤中的肿瘤消退。
在另一个实施方案中，与仅施用抗体或放射的受试者相比，肿瘤生长被抑制至少50％。
在其他实施方案中，与在抗pd-1抗体之前施用一定剂量放射的受试者相比，肿瘤生长被抑制至少50％。
在一些实施方案中，本公开提供治疗肿瘤的方法，包括：(a)选择患有癌症的受试者；(b)向受试者施用至少一个治疗周期，其中所述至少一个治疗周期包含1-6剂量的抗pd-1抗体，并且其中每个剂量在紧接在前的剂量后2周施用。
在一个实施方案中，每个剂量的抗pd-1抗体包含1，3，5或10mg/kg受试者的体重。
在另一个实施方案中，所述至少一个治疗周期还包括放射疗法。
在其他实施方案中，放射疗法包含约20-50gy。
在一些实施方案中，放射疗法包含约27gy。
在一个实施方案中，放射疗法包含约30gy。
在另一个实施方案中，放射疗法是分次放射疗法。
在其他实施方案中，分次放射疗法包含2-6个分次。
在一些实施方案中，分次放射疗法包含3个分次。
在一个实施方案中，分次放射疗法包含5个分次。
在另一个实施方案中，放射疗法包含在3个分次中的约27gy。
在其他实施方案中，放射疗法包含在5个分次中的约30gy。
在一些实施方案中，所述分次在连续多日中施用。
在一个实施方案中，在放射疗法前1周施用抗pd-1抗体。
在另一个实施方案中，向需要其的受试者施用多达10个治疗周期。
在其他实施方案中，向需要其的受试者施用6个治疗周期。
在一些实施方案中，在第一治疗周期中施用放射疗法。
在一个实施方案中，放射疗法包含约20-50gy。
在另一个实施方案中，放射疗法包括低分次放射疗法。
在其他实施方案中，分次放射疗法包含2-6个分次。
在一些实施方案中，放射疗法包含在3个分次中的约27gy。
在一个实施方案中，放射疗法包含在5个分次中的约30gy。
在另一个实施方案中，所述分次在连续多日中施用。
在其他实施方案中，在放射疗法前1周施用抗pd-1抗体。
在一些实施方案中，每个治疗周期包含4个剂量的抗pd-1抗体。
在一个实施方案中，所述治疗产生选自下组的治功效果：抑制肿瘤生长，肿瘤消退，肿瘤大小减小，肿瘤细胞数减少，肿瘤生长延迟，伴随远隔效应，抑制肿瘤转移，转移病变随时间减少，化疗或细胞毒性药物的使用减少，肿瘤负荷减少，无进展生存期增加，总生存期增加，完全反应，部分反应和稳定的疾病。
在另一个实施方案中，治疗效果包括在受试者中受放射的肿瘤远端的肿瘤中的肿瘤消退。
在其他实施方案中，与未治疗的受试者相比，肿瘤生长延迟至少10天。
在一些实施方案中，与未治疗的受试者相比，肿瘤生长被抑制至少50％。
在一个实施方案中，与单独施用抗体或放射的受试者相比，肿瘤生长被抑制至少50％。
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗肿瘤的方法，包括：(a)选择具有第一实体瘤病变和第二实体瘤病变的受试者，其中所述第二实体瘤病变位置远离第一实体肿瘤病变；(b)与放射疗法联合给予抗pd-1抗体或其抗原结合片段。
在其他实施方案中，将放射疗法施用于第一肿瘤病变但不施用第二肿瘤病变，并且其中施用导致第一和第二肿瘤病变中的肿瘤消退。
在一个实施方案中，在放射疗法之前施用抗pd-1抗体。
在另一个实施方案中，受试者在先前治疗后具有抗性或不充分的反应或复发。
在其他实施方案中，癌症是复发性或转移性癌症。
在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用另外的治疗剂或疗法，其中所述另外的治疗剂或疗法选自手术，化学治疗剂，癌症疫苗，程序性死亡配体。1(pd-l1)抑制剂，淋巴细胞活化基因3(lag3)抑制剂，细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)抑制剂，t-细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域含有-3含有t-细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(tim3)抑制剂，b和t淋巴细胞减毒剂b及t淋巴细胞弱化因子(btla)抑制剂，具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)抑制剂，cd47抑制剂，吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂，双特异性抗cd3/抗cd20抗体，血管内皮生长因子(vegf)拮抗剂，血管生成素-2(ang2)抑制剂，转化生长因子β(tgfβ)抑制剂，表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)，环磷酰胺，肿瘤特异性抗原抗体，卡介苗(bacilluscalmette-guerin)疫苗，细胞毒素，白细胞介素6受体(il-6r)抑制剂，白细胞介素4受体(il-4r)抑制剂，il-10抑制剂，il-2，il-7，il-21，il-15，抗体-药物缀合物，抗炎药和膳食补充剂。
在一个实施方案中，另外的治疗剂是抗gitr抗体。
在另一个实施方案中，另外的治疗剂是环磷酰胺。
在其他实施方案中，另外的治疗剂是gm-csf。
在一些实施方案中，另外的治疗剂选自多西他赛，卡铂，紫杉醇，顺铂，吉西他滨和培美曲塞。
在一个实施方案中，抗pd-1抗体通过静脉内，皮下或腹膜内施用。
在另一个实施方案中，癌症包括实体瘤。
在其他实施方案中，实体瘤选自结肠直肠癌，卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌，脑癌，宫颈癌，膀胱癌，肛门癌，子宫癌，结肠癌，肝癌，胰腺癌，肺癌，子宫内膜癌，骨癌，睾丸癌，皮肤癌，肾癌，胃癌，食道癌，头颈癌，唾液腺癌和骨髓瘤。
在一些实施方案中，实体瘤选自肝细胞癌，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，基底细胞癌，乳腺癌，皮肤鳞状细胞癌，软骨肉瘤，血管肉瘤，胆管上皮癌，软组织肉瘤，结肠直肠癌，黑色素瘤，merkel细胞癌和多形性胶质母细胞瘤。
在一个实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含：包含seqidno：1的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)的重链互补决定区(hcdr1，hcdr2和hcdr3)，和包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)的三个轻链互补决定区(lcdr1，lcdr2和lcdr3)。
在另一个实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含三个hcdr(hcdr1，hcdr2和hcdr3)和三个lcdr(lcdr1，lcdr2和lcdr3)，其中hcdr1包含seqidno：3的氨基酸序列；hcdr2包含seqidno：4的氨基酸序列；hcdr3包含seqidno：5的氨基酸序列；lcdr1包含seqidno：6的氨基酸序列；lcdr2包含seqidno：7的氨基酸序列；和lcdr3包含seqidno：8的氨基酸序列。
在其他实施方案中，hcvr包含seqidno：1的氨基酸序列，并且lcvr包含seqidno：2的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，抗pd-1抗体包含重链和轻链，所述重链包含seqidno：9的氨基酸序列，所述轻链包含seqidno：10的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制t调节(treg)细胞的活化和/或增殖的方法，包括：(a)选择具有实体瘤的受试者；(b)向受试者施用(i)抗pd-1抗体或其抗原结合片段，(ii)放射疗法和(iii)特异性结合糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)，环磷酰胺，gm-csf，抗lag3抗体，多西他赛或卡铂的抗体或其抗原结合片段中的至少一种。
在一个实施方案中，受试者具有大肿瘤。
在另一个实施方案中，放射剂量为2-50gy。
在其他实施方案中，给药导致至少一种选自下组的作用：肿瘤生长抑制，肿瘤消退，肿瘤大小减小，肿瘤细胞数减少，肿瘤生长延迟，伴随远隔效应，肿瘤转移抑制，转移性病变随时间减少，化疗或细胞毒性剂使用的减少，肿瘤负担减少，无进展生存增加，总体生存增加，完全反应，部分反应和稳定的疾病。
在一些实施方案中，实体瘤选自结肠直肠癌，卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌，脑癌，宫颈癌，膀胱癌，肛门癌，子宫癌，结肠癌，肝癌，胰腺癌，肺癌，子宫内膜癌，骨癌，睾丸癌，皮肤癌，肾癌，胃癌，食道癌，头颈癌，唾液腺癌和骨髓瘤。
在一个实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含：包含seqidno：1的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)的重链互补决定区(hcdr1，hcdr2和hcdr3)，和包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)的三个轻链互补决定区(lcdr1，lcdr2和lcdr3)。
在另一个实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含三个hcdr(hcdr1，hcdr2和hcdr3)和三个lcdr(lcdr1，lcdr2和lcdr3)，其中hcdr1包含seqidno：3的氨基酸序列；hcdr2包含seqidno：4的氨基酸序列；hcdr3包含seqidno：5的氨基酸序列；lcdr1包含seqidno：6的氨基酸序列；lcdr2包含seqidno：7的氨基酸序列；和lcdr3包含seqidno：8的氨基酸序列。
在其他实施方案中，hcvr包含seqidno：1的氨基酸序列，并且lcvr包含seqidno：2的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗pd-1抗体包含重链和轻链，所述重链包含seqidno：9的氨基酸序列，所述轻链包含seqidno：10的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或抑制肿瘤生长的方法，其包括：
(a)选择患有皮肤癌的受试者；和
(b)向需要其的受试者施用治疗有效量的特异性结合pd-1的抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方案中，所述特异性结合pd-1的抗体或其抗原结合片段作为单一疗法施用。
在另一个实施方案中，所述皮肤癌是uv相关的皮肤癌。
在其他实施方案中，所述皮肤癌选自皮肤鳞状细胞癌(cscc)，基底细胞癌(bcc)，merkel细胞癌和黑素瘤。
在一些实施方案中，条件是所述皮肤癌不是头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施方案中，所述皮肤癌是转移性、无法切除的和/或局部晚期的癌症。
在另一个实施方案中，所述皮肤癌是bcc，并且其中所述患者在用hedgehog途径抑制剂治疗后不耐受或进展。
在其他实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段以一个或多个剂量施用，其中每个剂量在紧接在前的剂量后0.5至4周施用。
在一些实施方案中，每个剂量在紧接在前的剂量后2周施用。
在一个实施方案中，每个剂量包含1，3或10mg/kg受试者的体重。
在另一个实施方案中，所述特异性结合pd-1的抗体或其抗原结合片段是如前述实施方案中任一项所定义的抗体。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或抑制受试者中肿瘤生长的方法，该方法包括：选择患有脑癌的受试者；向需要其的受试者施用治疗有效量的特异性结合pd-1的抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方案中，受试者患有多形性胶质母细胞瘤(gbm)。
在另一个实施方案中，受试者具有新诊断的gbm。
在其他实施方案中，受试者≥65岁。
在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段作为一个或多个剂量施用，其中每个剂量在紧接在前的剂量后0.5至4周施用。
在一个实施方案中，每个剂量在紧接在前的剂量后2周施用。
在另一个实施方案中，每个剂量包含1，3或10mg/kg受试者的体重。
在其他实施方案中，该方法还包括向需要其的受试者施用放射疗法。
在一些实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法。
在一个实施方案中，向受试者施用在2-20个分次中的20-50gy的放射。
在另一个实施方案中，在第一剂量的抗pd-1抗体后1周向受试者施用放射疗法。
在其他实施方案中，一个或多个剂量的抗pd-1抗体包含在一个或多个治疗周期中，其中每个周期包含1-6个剂量的抗pd-1抗体。
在一些实施方案中，每个治疗周期包含4个剂量的抗pd-1抗体，其中每个剂量在紧接在前的剂量后2周施用。
在一个实施方案中，每个剂量包含1，3或10mg/kg受试者的体重。
在另一个实施方案中，第一治疗周期还包括放射疗法。
在其他实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法。
在一些实施方案中，向受试者施用在2-20个分次中的20-50gy的放射。
在一个实施方案中，以每天5个分次向受试者施用30gy。
在另一个实施方案中，在施用抗pd-1抗体一周后施用放射疗法。
在其他实施方案中，该方法还包括如果受试者在施用抗pd-1抗体后发生颅内水肿，则向受试者施用抗血管生成剂。
在一些实施方案中，抗血管生成剂选自血管内皮生长因子(vegf)抑制剂和血管生成素-2(ang-2)抑制剂。
在一个实施方案中，抗血管生成剂是贝伐单抗或阿柏西普(aflibercept)。
在其他实施方案中，所述特异性结合pd-1的抗体或其抗原结合片段是如前述实施方案中任一项所定义的抗体。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的方法和组合物的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人认为是他们发明的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
实施例1：抗pd-1抗体联合放射疗法针对mc38肿瘤的体内功效
在该实施例中，针对小鼠中建立的mc38肿瘤检查pd-1阻断联合放射疗法的效果。
将5×105个mc38结肠癌细胞皮下植入雌性c57bl/6小鼠(jacksonlaboratory)的右侧腹中。在植入后第9天平均肿瘤体积达到约100mm3时开始治疗。将小鼠随机分配以接受5mg/kg，每周2次的同种型对照(2a3，bioxcell)或pd-1阻断抗体(rmp1-14，bioxcell)，总共进行5次腹膜内注射。在抗体治疗开始后一天，分配到放射疗法组的小鼠接受对其右侧腹肿瘤的12gy照射。使用rs2000biologicalresearchirradiator(radsource)将放射疗法递送至用部分身体照射固定装置(precisionx射线)和铅片(imagesscientificinstruments)屏蔽的麻醉小鼠(氯胺酮/赛拉嗪)。每周3次评估肿瘤生长，直至第70-80天所有小鼠安乐死。图1显示了实验的研究设计，其包括给予抗pd-1抗体和放射。
图2和表1显示了单独或与放射联合施用抗pd-1抗体的小鼠中的平均肿瘤体积。
表1：单独施用抗pd-1抗体或与放射联合施用的小鼠中的平均肿瘤体积
与xrt+同种型对照治疗的小鼠(2/6小鼠)相比，pd-1(rmp1-14)阻断与局部照射(xrt)协同并显著诱导mc38肿瘤小鼠中的肿瘤消退(4/6小鼠)。在用抗pd-1抗体联合放射治疗的小鼠中肿瘤生长被抑制或延迟。与花费小于20天达到500mm3肿瘤体积的单一疗法的小鼠相比，用抗pd-1抗体和放射疗法治疗的小鼠花费超过40天达到500mm3肿瘤体积。对于组合(xrt+抗pd-1抗体)治疗组(4个被排斥的肿瘤中的1个在该时间点复发)，肿瘤消退持续长达4周，而xrt+同种型治疗组为1.5周(在2个被排斥的肿瘤中的1个复发)。在该肿瘤模型中，作为单一疗法的pd-1阻断对原发性肿瘤生长没有影响。
表2：单独施用抗pd-1抗体或与放射联合施用的小鼠的生存百分比
组合治疗(xrt+抗pd-1抗体)的治疗功效通过与所有其他治疗组相比该组的统计学上增加的总生存率(在肿瘤植入后70天50％生存)来证明：同种型对照(在d70生存0％)，抗pd-1抗体治疗(在d70生存0％)和xrt+同种型治疗的小鼠(在d70生存17％)(图3；表2)。
实施例2：抗pd-1抗体和放射疗法针对b16肿瘤的体内功效
在该实施例中，针对小鼠中建立的b16肿瘤检查抗小鼠pd-1抗体联合放射疗法的抗肿瘤作用。
将2×105个b16f10.9黑素瘤细胞皮下植入雌性c57bl/6小鼠(jacksonlaboratory)的右侧腹中。当平均肿瘤体积达到约150mm3时开始治疗。将小鼠随机分配以接受5mg/kg，每周2次的同种型对照(2a3，bioxcell)或pd-1阻断抗体(rmp1-14，bioxcell)，总共进行5次腹膜内注射。在抗体治疗开始后一天，分配到放射疗法组的小鼠接受对其右侧腹肿瘤的8gy照射。使用rs2000biologicalresearchirradiator(radsource)将放射疗法递送至用部分身体照射固定装置(precisionx射线)和铅片(imagesscientificinstruments)屏蔽的麻醉小鼠(氯胺酮/赛拉嗪)。每周3次评估肿瘤生长，直至第70-80天所有小鼠安乐死。图4显示了实验的研究设计，其包括给予抗pd-1抗体和放射。
与xrt或抗pd-1抗体单一疗法相比，pd-1(rmp1-14)阻断抗体治疗联合局部照射(xrt)延迟了b16原发性肿瘤生长(图5；表3)。
表3：单独施用抗pd-1抗体或与放射联合施用的小鼠中的平均肿瘤体积
表4：单独施用抗pd-1抗体或与放射联合施用的小鼠生存百分比
与单独的xrt(d50时生存率为0％)，单独的抗pd-1抗体(d50时0％生存)和单独的同种型(d30生存率为0％)相比，xrt加抗pd-1抗体治疗的组合增加了总体生存(植入后第50天50％生存)(图6；表4)。
实施例3：抗pd-1抗体联合放射疗法针对转移性肺肿瘤的体内功效
在该实施例中，针对小鼠中建立的和转移性肿瘤检查pd-1阻断与放射疗法组合的作用。
将1.5×104个4t1乳腺癌细胞皮下植入雌性balb/c小鼠(jacksonlaboratory)的右侧腹中。在植入后第12天平均肿瘤体积达到约100mm3开始治疗。将小鼠随机分配以接受5mg/kg，每周2次的同种型对照(2a3，bioxcell)或pd-1阻断抗体(rmp1-14，bioxcell)，总共进行5次腹膜内注射。在抗体治疗开始后一天，分配到放射疗法组的小鼠接受向其右侧腹肿瘤的8gy照射。使用rs2000biologicalresearchirradiator(radsource)将放射疗法递送至用部分身体照射固定装置(precisionx射线)和铅片(imagesscientificinstruments)屏蔽的麻醉小鼠(氯胺酮/赛拉嗪)。每周3次评估肿瘤生长直至第28天，此时对所有小鼠实施安乐死以使用克隆形成测定法评估肺转移负荷。简而言之，用dnase/liberasetl(roche)解离肺组织，并在补充有60μm6-硫鸟嘌呤的培养基中培养。培养两周后，将平板用亚甲蓝复染并计数集落数(一个集落代表一个转移性4t1细胞)。
预期用抗pd-1抗体联合放射的治疗促进肿瘤消退以及介导对转移性生长的抑制。
实施例4：抗人pd-1抗体联合放射疗法的体内功效促进针对远端肿瘤的伴随远隔效应
在该实施例中，使用抗人pd-1抗体检查pd-1阻断与放射疗法联合对针对pd-1人源化的小鼠中的原发性和远端mc38肿瘤的作用。
本实施例中使用的示例性抗pd-1抗体是regn2810(如us20150203579中公开的也称为h4h7798n)，一种完全人单克隆抗pd-1抗体，其包含：包含seqidno：9的氨基酸序列的重链和包含seqidno：10的氨基酸序列的轻链；包含seqidno：1/2的hcvr/lcvr氨基酸序列对；以及包含seqidno：3-8的重链和轻链cdr序列。
使用
在第0天(右侧腹原发肿瘤)和第3天(左侧腹肿瘤；远端肿瘤)将5×105个mc38结肠癌细胞皮下植入雌性人源化pd-1/c57bl/6小鼠。当平均原发肿瘤体积达到约150mm3时开始治疗。将小鼠随机分配以接受5mg/kg，每周2次的同种型对照或pd-1阻断抗体(regn2810)，总共进行8次腹膜内注射。在抗体治疗开始后一天，分配到放射疗法组的小鼠接受向其右侧腹肿瘤的8gy照射。使用rs2000biologicalresearchirradiator(radsource)将放射疗法递送至用部分身体照射固定装置(precisionx射线)和铅片(imagesscientificinstruments)屏蔽的麻醉小鼠(氯胺酮/赛拉嗪)。每周3次评估原发性和继发性肿瘤生长，直至第70-80天所有小鼠实施安乐死。图7显示了该实验的研究设计，其包括给予抗pd-1抗体和放射。
结果
原发性肿瘤：与xrt+同种型对照治疗的小鼠(1/6无肿瘤小鼠)相比，pd-1阻断(regn2810)治疗与局部照射(xrt)在排斥原发性mc38肿瘤(6只中的4只无肿瘤小鼠)中协同作用。在组合治疗组中肿瘤消退持续8周直至实验结束，而对于xrt+同种型治疗组持续3周(被排斥肿瘤在该时间点复发的)(图8；表5)。
表5：单独施用regn2810或与放射联合施用的小鼠的平均原发肿瘤体积
pd-1阻断作为单一疗法在5只小鼠中的2只中介导排斥；然而，1只排斥其原发性肿瘤的小鼠死于继发性肿瘤生长，导致只有1只小鼠生存至实验结束。组合治疗(xrt+regn2810)的有效治疗功效通过与所有其他组：同种型对照或单独的xrt(在d70生存率为0％)和regn2810作为单一疗法(在d70生存率20％)相比统计学上增加的总体生存率(在肿瘤植入后70天生存率～67％)得以证明(图9；表6)。
表6：单独施用regn2810或与放射联合施用的小鼠的生存百分比
远端肿瘤：与单独的xrt(2/6远端无肿瘤)，单独的regn2810(1/6远端无肿瘤)和同种型对照治疗的小鼠(1/6远端无肿瘤)相比，regn2810与xrt组合显著促进了伴随远隔效应(对远端部位植入的肿瘤的排斥),6个中5个为无肿瘤小鼠(图10；表7)。
表7：单独施用regn2810或与放射联合施用的小鼠的平均远端肿瘤体积
实施例5：抗pd-1抗体联合放射疗法和gitr拮抗剂针对mc38肿瘤的体内功效
在该实施例中，针对小鼠中的大的建立的mc38肿瘤检查pd-1阻断与放射疗法和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)拮抗剂(抗gitr抗体)联合的作用。
将5×105个mc38结肠癌细胞皮下植入雌性c57bl/6小鼠(jacksonlaboratory)的右侧腹中。当平均肿瘤体积达到约150-200mm3(分类为“大肿瘤”)时开始治疗。将小鼠随机分配以接受5mg/kg，每周2次的同种型对照抗体(2a3或ltf-2；bioxcell)，抗pd-1抗体(rmp1-14；bioxcell)，抗gitr抗体(dta-1；bioxcell)，或抗-pd-1抗体和抗gitr抗体组合，总共5次腹膜内注射。在抗体治疗开始后一天，分配到放射疗法组的小鼠接受向其右侧腹肿瘤的8gy照射。使用rs2000biologicalresearchirradiator(radsource)将放射疗法递送至用部分身体照射固定装置(precisionx射线)和铅片(imagesscientificinstruments)屏蔽的麻醉小鼠(氯胺酮/赛拉嗪)。每周3次评估肿瘤生长，直至第70-80天所有小鼠安乐死。图11显示了实验的研究设计，其包括给予抗pd-1抗体、抗gitr抗体和放射。
与xrt+抗-gitr抗体(2/6无肿瘤)，xrt+抗pd-1抗体(2/6排斥)或单独xrt(0/6无肿瘤)治疗的小鼠相比，抗pd-1抗体(rmp1-14)治疗与局部照射(xrt)和抗gitr抗体在排斥大mc38肿瘤中协同作用(6只中的4只无肿瘤小鼠)。单一疗法(使用抗pd-1抗体或抗gitr抗体)或组合治疗(抗pd-1抗体+抗gitr抗体)对肿瘤生长的影响最小，抗pd-1抗体或抗gitr抗体治疗介导1/5小鼠的排斥以及两种抗体的组合介导2/5小鼠的排斥。在三组合治疗小鼠的治疗开始后，肿瘤消退持续长达6.5周，而对于xrt+抗gitr抗体治疗的小鼠为2周(图12)。
表8：施用抗pd-1抗体联合放射和抗gitr抗体的小鼠的生存百分比
表8和图13显示了施用抗pd-1抗体联合放射疗法和抗gitr抗体的小鼠的生存率。此外，施用抗pd-1抗体+xrt导致非常大的肿瘤(～300mm3)的肿瘤消退。
实施例6：抗pd-1抗体联合放射疗法和gitr拮抗剂针对b16肿瘤的体内功效
在该实施例中，针对小鼠中建立的b16肿瘤检查pd-1阻断与放射疗法和gitr拮抗剂(抗gitr抗体)联合的作用。
将2.5×105个b16f10.9黑素瘤细胞皮下植入雌性c57bl/6小鼠(jacksonlaboratory)的右侧腹中。当平均肿瘤体积达到约100mm3时开始治疗。将小鼠随机分配以接受5mg/kg，每周2次同种型对照(2a3，ltf-2；bioxcell)，抗pd-1抗体(rmp1-14，bioxcell)，抗gitr抗体(dta-1；bioxcell)或抗pd-1抗体和抗gitr抗体的组合，总共5次腹膜内注射。在抗体治疗开始后一天，分配到放射疗法组的小鼠接受向其右侧腹肿瘤的8gy照射。使用rs2000biologicalresearchirradiator(radsource)将放射疗法递送至用部分身体照射固定装置(precisionx射线)和铅片(imagesscientificinstruments)屏蔽的麻醉小鼠(氯胺酮/赛拉嗪)。每周3次评估肿瘤生长，直至第70-80天所有小鼠安乐死。
预期抗-pd-1抗体联合抗gitr抗体和放射疗法比单一疗法或抗-pd-1抗体联合放射疗法促进更多肿瘤消退和肿瘤生长延迟。
实施例7：抗pd-1抗体和放射疗法在晚期实体瘤患者中的临床试验
该研究是开放标签，多中心，剂量递增研究，其具有多个剂量递增和扩张臂以研究晚期实体瘤成人患者中抗pd-1抗体单独和与其他抗癌疗法(包括放射疗法)联合的功效、安全性和耐受性。
在该研究中使用的示例性抗pd-1抗体是regn2810(如us415503579中公开的，也称为h4h7798n)，一种完全人单克隆抗pd-1抗体，其包含：包含seqidno：9的氨基酸序列的重链和包含seqidno：10的氨基酸序列的轻链；包含seqidno：1/2的hcvr/lcvr氨基酸序列对；和包含seqidno：3-8的重链和轻链cdr序列。
研究目标
该研究的主要目标是表征作为单一疗法静脉内(iv)施用的regn2810，或与靶向放射联合(意图使其用作免疫刺激性而不是主要是肿瘤消融疗法)，低剂量环磷酰胺(一种显示抑制调节性t细胞反应的疗法)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，卡铂，多西他赛或其组合在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、剂量限制毒性(dlt)。
该研究的次要目标是：(1)确定regn2810作为单一疗法以及与其他抗癌疗法(靶向放射，低剂量环磷酰胺或两者)联合的推荐的2期剂量(rp2d)；(2)描述regn2810单独和与每个组合伴侣一起的初步抗肿瘤活性；(3)表征regn2810作为单一疗法以及与其他抗癌疗法(靶向放射，低剂量环磷酰胺或两者)联合使用的pk；(4)评估regn2810的免疫原性。
研究设计的原理
本研究的剂量递增阶段的3+3模型被设计为允许评估regn2810以不同剂量水平作为单一疗法，以及与免疫增强治疗：环磷酰胺；在2种给药方案中的1种中递送的有限的靶向放射；或组合的放射和环磷酰胺联合的安全性。
一旦单独以及与放射和/或环磷酰胺联合建立regn2810的耐受性，在选择的适应症中使用各种组合或单一疗法添加多个扩增组群[nsclc，bc，hnscc，cscc，具有msi的肿瘤(结肠直肠，子宫内膜，前列腺或其他肿瘤类型)，hcc和其他晚期实体瘤]，以进一步确认安全性并评估抗肿瘤活性的增加。将粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)，卡铂和/或多西他赛加入到这些组合中的一些中。
表9列出了一些使用regn2810单一疗法以及与其他治疗方式联合的组群。
表9：regn2810单一疗法和联合疗法的一些扩增组群的列表
用regn2810进行的初始计划治疗是每14天进行，长达48周，随访观察24周。在第一剂量的regn2810后一周施用放射。在regn2810的前4个剂量中的每一个剂量前1天，向分配给环磷酰胺的患者施用低剂量的环磷酰胺。
学习持续时间
患者接受长达48周的治疗，之后有24周的随访期。患者接受治疗直至48周治疗期完成，或直至疾病进展，不可接受的毒性，撤回同意或满足另一项研究撤回标准。在最少24周的治疗后，确认完全反应(cr)的患者可以选择停止治疗并继续进行所有相关的研究评估(例如，功效评估)。在最少24周的治疗后，对于连续3次肿瘤评估未改变的稳定疾病(sd)或部分反应(pr)的肿瘤负荷评估的患者也可以选择停止治疗和继续进行所有相关的研究评估(例如，攻效评估)。
研究群体
用于该研究的目标群体包括患有晚期恶性肿瘤的患者，其不是标准疗法的候选者，不愿接受标准疗法，或者预期没有可用的疗法可以传达临床益处；以及尽管标准疗法，但无法治愈且但未能对肿瘤进展有反应或显示肿瘤进展的恶性肿瘤患者。
纳入标准：患者必须满足以下标准才有资格纳入研究：(1)证实实体肿瘤的进展，没有替代的标准护理治疗选择；(2)至少1个病变进行反应评估。分配到放射疗法的患者需要至少一个可以安全照射的额外病变，同时保留指数病变，并且考虑到有限的姑息剂量的放射将被认为是医学上合适的；(3)患者必须在复发或转移性疾病环境中在一线治疗(以及多达2个之前的治疗线)后复发，或对一线治疗(以及多达2个之前的治疗线)顽固，并且必须患有显示需要姑息性放射疗法的疾病；(4)转移性癌症患者，具有微卫星不稳定性(msi)，对多达2个之前的治疗线顽固；(5)东部肿瘤协作组(ecog)表现状态≤1；(6)年满18岁；(7)肝功能：a.总胆红素≤1.5倍正常值上限(uln；≤3倍uln，如果肝转移)，b.转氨酶≤3xuln(或≤5.0xuln，如果肝转移)，c.碱性磷酸酶(alp)≤2.5xuln(或5.0xuln，如果肝转移)；(8)肾功能：血清肌酐≤1.5xuln；(9)中性粒细胞计数(anc)≥1.5×109/l，c.血小板计数≥75×109/l；(10)提供签署知情同意书的能力；(11)遵守排定的就诊，治疗计划，实验室检查和其他与研究相关的程序的能力和意愿。
研究治疗
regn2810作为液体在无菌的一次性小瓶中提供。每个小瓶含有足以抽出浓度为25mg/ml的10mlregn2810的体积。regn2810在门诊患者中作为30分钟iv输注给药。每位患者的剂量取决于个体体重。每个周期调整regn2810的剂量，使体重变化≥10％。regn2810单独施用，或与放射和/或环磷酰胺联合施用。环磷酰胺以200mg/m2或作为低剂量(100mg/m2)施用。
单一疗法
regn2810在门诊环境中通过iv输注每14天超过30分钟施用48周(即，56天周期的第1，15±3，29±3和43±3天)。计划的单一疗法方案可包括：(i)每14天30分钟1mg/kgiv输注，持续48周；(ii)每14天30分钟3mg/kg输注，持续48周；(iii)每14天30分钟10mg/kg输注，持续48周；(iv)每14天30分钟0.3mg/kg输注，持续48周(如果确定mtd低于1mg/kg)；(v)每14天30分钟静脉200mg平剂量，持续48周。
联合治疗
通过处方提供伴随的放射疗法，环磷酰胺，gm-csf，卡铂和多西他赛，并且跟踪它们以及regn2810的用法、剂量、剂量修改、减少或延迟、以及由其使用产生的任何潜在的ae。
regn2810和放射的共同施用：regn2810通过iv输注每14天施用30分钟，持续48周，联合从第8天至第12天的放射疗法施用。计划的联合regn2810和放射疗法方案可包括：
·每14天30分钟输注1mg/kgregn2810，持续48周，加
30gy放射疗法(6gy×5次/周；第一剂量的regn2810后1周给予，优选在连续的天)
·每14天30分钟输注1mg/kgregn2810，持续48周，加
27gy放射疗法(9gy×3次/周；第一剂量的regn2810后1周给予，优选不在连续的天)
·每14天30分钟输注3mg/kgregn2810，持续48周，加
30gy放射疗法(6gy×5次/周；第一剂量的regn2810后1周给予，优选在连续的天)
·每14天30分钟输注3mg/kgregn2810，持续48周，加
27gy放射疗法(9gy×3次/周；第一剂量的regn2810后1周给予，优选不在连续的天)
在第一剂量的regn2810后1周开始每天施用30gy(以6gy的5个分次给予)，或者在第一剂量的regn2810后1周开始每隔一天施用27gy(以9gy的3个分次给予)。选择用于放射的病变应该是可以安全地用局部照射进行照射的病变，同时保留指数病变，并且对于该病变，在所考虑的有限的姑息剂量下的放射将被认为是医学上适当的。
regn2810和环磷酰胺的共同施用：regn2810通过每14天(2周)30分钟iv输注，持续48周，与每14天低剂量环磷酰胺100mg/m2iv输注四个剂量联合施用。4个环磷酰胺剂量中的每一个在前4个regn2810剂量中的每一个之前1天施用(第一个56天周期的第-1，14，28和42天)。
计划的组合regn2810和环磷酰胺方案是：
·每14天(第一个56天周期的第-1，14，28和42天)，环磷酰胺100mg/m2或200mg/m2的iv注射，总共4剂量；加
·每14天30分钟输注3mg/kgregn2810，持续48周(假设单一疗法剂量为3mg/kg<mtd；如果3mg/kg>mtd，则剂量为1mg/kg。
regn2810，放射和环磷酰胺的共同施用：计划的组合regn2810，放射和环磷酰胺方案包括：
·每14天(第一个56天周期的第-1，14，28和42天)，环磷酰胺100mg/m2(低剂量)iv注射，总共4剂量；加
·27gy放射疗法(9gy×3次/周；第一剂量的regn2810后7或8天给予，优选不在连续的天)或30gy放射疗法(6gy×5次/周；第一剂量的regn2810后7或8天给予，优选在连续的天)；加
·每14天30分钟输注3mg/kgregn2810，持续48周(条件是单一疗法剂量3mg/kg<mtd；如果3mg/kg>mtd，剂量将是1mg/kg)
regn2810，放射和gm-csf的共同施用：计划的组合regn2810，放射和gm-csf方案包括：
·gm-csf每天250mcgsc，连续7天，持续4个7天间隔(第一个56天周期的第1天至第7天，第15天至第21天，第29至35天，第43天至第49天)；加
·27gy放射疗法(9gy×3次/周；第一剂量的regn2810后1周给予，优选不在连续的天)；加
·每14天30分钟输注3mg/kgregn2810，持续48周(单一疗法剂量3mg/kg<mtd；如果3mg/kg>mtd，剂量将是1mg/kg)
regn2810，放射，gm-csf和环磷酰胺的共同施用：计划的组合regn2810，放射，gm-csf和环磷酰胺方案包括：
·gm-csf每天250mcgsc，连续7天，持续4个7天间隔(第1天至第7天，第15天至第21天，第29至35天，第56天第43天至第49天)；加
·27gy放射疗法(9gy×3次/周；第一剂量的regn2810后1周给予，优选不在连续的天)；加
·环磷酰胺100mg/m2或200mg/m2的iv注射，每14天(第一个56天周期的第-1，14，28和42天)，总共4个剂量；加
·每14天30分钟输注3mg/kgregn2810，持续48周(单一疗法剂量3mg/kg<mtd；如果3mg/kg>mtd，剂量将是1mg/kg)
在有或没有卡铂的情况下regn2810和多西他赛共同施用：建议的药物施用顺序是多西他赛，然后是卡铂(如果登记在含卡铂的组群中)，接着是regn2810：
·在第一个56天周期的第1，8，29和36天，在约1小时内多西他赛30mg/m2iv。在第一剂量的多西他赛之前将施用地塞米松8mgiv。对于随后的多西他赛治疗，根据研究者的判断，地塞米松预先给药的剂量可以是8mg或4mg，
·在第一个56天周期的第1，8，29和36天，卡铂auc2iv约30分钟。卡铂给药应在卡铂标签上使用calvert配方。应使用cockcroft-gault方程计算肌酐清除。
·每14天在约30分钟内输注3mg/kgregn2810，持续48周
程序和评估
要进行的筛选程序包括血清β-hcg，脑mri和胸部x射线。
安全程序包括病史，身体检查，生命体征，心电图(ecg)，凝血，免疫安全性测定(对于用regn2810治疗的患者)，b症状评估和性能状态评估，临床实验室测试，ae和伴随药物。
为肿瘤评估进行的功效程序包括ct或mri扫描，18f-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层(fdg-pet)扫描和/或肿瘤活组织检查。用于肿瘤评估的ct或mri在筛选访视时(在输注前28天内)和在第56±3天的每个周期(大约每8周)期间以及怀疑疾病进展时进行。另外，对于未进行研究的患者，进行肿瘤评估以进行随访3，5和7。一旦进行选择来使用ct扫描或mri，随后的评估使用相同的方式进行。根据实体肿瘤recist版本1.1中的反应评估标准(eisenhauer等人2009，eur.j.cancer45：228-247)进行肿瘤反应评估。被选择作为recist测量的靶病变的可测量病变也包括作为免疫相关反应标准的指标病变(irrc；nishino等人2013，clin.cancerres.19：3936-3943)。recist反应优先作为反应率的统计评估。对于个体患者，irrc可以通知由于可能存在非常规反应，研究者酌情斟酌是否继续治疗的决定。
收集用于pk和抗药物抗体(ada)评估的血液样品。
研究变量
该研究中的主要变量是dlt发生率以及teae的发生率和严重性以及通过48周治疗的异常实验室发现。
次要变量是：
·使用适当的适应症标准(本文其他地方描述)评估的抗肿瘤活性：
√通过ct或mri测量的实体肿瘤的反应评估标准(recist；eisenhauer等人2009，eur.j.cancer45：228-247)
√其他评估标准也用于recist测量不是标准的特定肿瘤。
√应用于recist测量的免疫相关反应标准(irrc；nishino等人2013，clin.cancerres.19：3936-3943)。在所有情况下，recist(或其他肿瘤特异性标准)是确定pd，sd，cr或pr的治理工具。收集irrc用于临床决定和信息目的。
·抗regn2810抗体发生的发生率
·通过pfs和总体生存率测量的抗肿瘤活性
为了本研究的目的，每8周对患者再次评估反应。在客观反应或进行性疾病的初始记录后4周也获得确认扫描。使用修订的实体瘤反应评价标准(recist)指南(版本1.1；eisenhauer等人2009，eur.j.cancer45：228-247)提出的国际标准在该研究中评估反应和进展。在recist标准中使用恶性淋巴结情况下的肿瘤病变的最大直径(一维测量)和最短直径的变化。
病变的选择
可测量的疾病：可测量的病变定义为在至少一个维度(要记录的最长直径)中可以通过胸部x射线精确测量为≥20mm(≥2cm)或通过临床检查用ct扫描，mri或卡尺精确测量为≥10mm(≥1cm)的那些。必须以毫米(或厘米的小数部分)记录所有肿瘤测量值。注意：见下文放射靶病变的评估。
恶性淋巴结：为了被认为是病理性扩大和可测量的，当通过ct扫描评估时，淋巴结在短轴上必须≥15mm(≥1.5cm)(ct扫描切片厚度建议不大于5mm[0.5cm])。在基线和随访中，仅测量和跟踪短轴。
不可测量的疾病：所有其他病变(或疾病部位)，包括小病变(最长直径<10mm[<1cm]或具有≥10至<15mm[≥1至<1.5cm]短轴的病理性淋巴结)，被认为是不可测量的疾病。骨病变，软脑膜疾病，腹水，胸膜/心包积液，淋巴管炎/肺炎，炎性乳房疾病和腹部肿块(后未进行ct或mri检查)被认为是不可测量的。注意：符合放射学定义的单纯囊肿标准的囊性病变不应被视为恶性病变(既不是可测量的也不是不可测量的)，因为根据定义，它们是单纯性囊肿。如果它们符合上述可测量性的定义，则代表囊性转移的“囊性病变”可被认为是可测量的病变。然而，如果同一患者中存在非囊性病变，则这些病变优选用于选择作为靶病变。
靶病变：所有可测量的病变，每个器官最多2个病变且总共5个病变，代表所有涉及的器官，应当被鉴定为靶病变并在基线处记录和测量。靶病变基于它们的大小(具有最长直径的病变)选择，代表所有涉及的器官，但另外包括那些适于可重复的重复测量的病变。可能的情况是，偶然，最大的病变不适合于可重复的测量，在这种情况下，选择可重复测量的下一个最大病变。计算所有靶病变的直径总和(非节点病变的最长，节点病变的短轴)并报告为基线总直径。如果总和中包括淋巴结，那么只有短轴被添加到总和中。基线总和直径用作参照，以进一步表征疾病的可测量维度中的任何客观肿瘤消退。
非靶病变：所有其他病变(或疾病部位)，包括在5个靶病变上方和之上的任何可测量的病变，被鉴定为非靶病变并在基线记录。不需要对这些病变进行测量，但是在随访期间注意到每种病变的存在，不存在或在极少数情况下明确的进展。
评估可测量疾病的方法
采用标尺或卡尺以公制表示法进行所有测量并记录。所有基线评估均在治疗开始时尽可能接近进行，并且在治疗开始前不超过4周。应使用相同的评估方法和相同的技术来表征基线和随访期间每个已识别和报告的病变。基于成像的评估优于临床检查评估，除非所遵循的病变不能成像但可通过临床检查评估。
临床病变：临床病变仅在其是浅表的(例如，皮肤结节和可触知的淋巴结)时被认为是可测量的并且使用卡尺(例如，皮肤结节)评估的直径≥10mm(≥1cm)。在皮肤病变的情况下，建议通过彩色摄影记录，包括用于估计病变大小的尺子。
胸部x射线：当胸部x射线上的病变被明确限定并被充气肺包围时，它们作为可测量的病变是可接受的。但是，ct是优选的。
常规ct和mri：该指南基于ct切片厚度为5mm(0.5cm)或更小的假设，在ct扫描上定义了病变的可测量性。如果ct扫描具有大于5mm(0.5cm)的切片厚度，则可测量病变的最小尺寸应为切片厚度的两倍。在某些情况下mri也是可以接受的。
pet-ct：如果作为pet-ct的一部分执行的ct与诊断ct(具有iv和口服对比)具有相同的诊断质量，则pet-ct的ct部分可用于recist测量并且可以与常规ct互换使用，以准确地测量癌症病变随时间的变化。
超声：超声在评估病变大小方面无用，不应用作测量方法。如果在研究过程中通过超声确定新的病变，建议通过ct或mri确认。如果担心ct上的放射暴露，可以在选定的情况下使用mri代替ct。
内窥镜检查，腹腔镜检查：不推荐利用这些技术进行客观肿瘤评估。然而，这些技术可用于在获得活组织检查时确的完全病理反应或确定试验中的复发，其中完全反应(cr)或手术切除后的复发是终点。
肿瘤标志物：单独的肿瘤标志物不能用于评估反应。如果标志物最初高于正常上限，则它们必须标准化以使患者在完全临床反应中被考虑。
细胞学，组织学：这些技术可用于在极少数情况下(例如，肿瘤类型中的残余病变，例如生殖细胞肿瘤，其中已知的残留良性肿瘤可以保持)区分部分反应(pr)和完全反应(cr)。当可测量的肿瘤符合反应或稳定疾病的标准时，在治疗期间出现或恶化的任何积液的肿瘤起源的细胞学确认是强制性的，以区分反应或稳定的疾病(积液可能是治疗的副作用)和进行性疾病。
fdg-pet：虽然fdg-pet反应评估需要额外的研究，但有时合理的是结合fdg-pet扫描的使用来补充ct扫描以评估进展(特别是可能的“新”疾病)。可以根据以下算法鉴定基于fdg-pet成像的新病变：a.基线时阴性fdg-pet，随访时阳性fdg-pet是基于新病变的pd的征兆。b.基线时没有fdg-pet，并且在随访时没有阳性fdg-pet：如果随访时阳性fdg-pet对应于ct证实的新疾病部位，则为pd。如果随访中的阳性fdg-pet未被确诊为ct的新疾病部位，则需要进行额外的ct扫描以确定该部位是否确实发生了进展(如果是，pd的日期将是初始异常fdg-pet扫描的日期)。如果随访期间的阳性fdg-pet对应于ct上预先存在的疾病部位，其在解剖图像的基础上没有进展，则这不是pd。c.在认为残留的射线照相异常被认为代表纤维化或瘢痕形成的情况下，fdg-pet可用于以类似于活组织检查的方式升级对cr的反应。在这种情况下fdg-pet的使用应该在方案中前瞻性地描述，并且由针对该适应症的疾病特异性医学文献支持。然而，必须承认，由于fdg-pet和活检分辨率/灵敏度的限制，两种方法都可能导致假阳性cr。注意：“阳性”fdg-pet扫描病变是指在衰减校正图像上摄取量大于周围组织摄取量的两倍的fdg亲和性(fdgavid)。
用于靶病变评估的反应标准
·完全反应(cr)：所有靶病变消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标还是非靶标)必须将短轴减少至<10mm(<1cm)。
·部分反应(pr)：靶病变直径总和至少减少30％，以基线总和直径为参照。
·进行性疾病(pd)：靶病变直径总和至少增加20％，以研究中的最小总和作为参照(这包括基线总和，如果这是研究中最小的)。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加至少5mm(0.5cm)。(注意：一个或多个新病变的出现也被认为是进展)。
·稳定疾病(sd)：既没有足够的收缩而获得pr的资格，也没有足够的增加来获得pd的资格，研究时的最小总和直径作为参照。
评估非靶病变的反应标准
·完全反应(cr)：所有非靶病变消失和肿瘤标志物水平正常化。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(<10mm[<1cm]短轴)。注意：如果肿瘤标志物最初高于正常上限，则必须将患者标准化以便在完全临床反应中考虑。
·非cr/非pd：持续存在一种或多种非靶病变和/或维持肿瘤标志物水平高于正常限值。
·进行性疾病(pd)：一种或多种新病变的出现和/或现有非靶病变的明确进展。明确的进展通常不应该胜过靶病变状态。它必须代表整体疾病状态的变化，而不是单一的病变增加。
免疫相关的反应标准
免疫相关的反应标准与recist(版本1.1)的不同之处在于，所有靶病变的最长直径和新病变(如果有的话)的总和被用于确定反应。新病变本身的存在并不能确定进展；考虑总肿瘤负担。
靶病变的评估
·完全反应(cr)：所有靶病变消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标还是非靶标)必须将短轴减少至<10mm(<1cm)。
·部分反应(pr)：靶病变(包括新病变)直径总和至少减少30％，以基线总和直径为参照。
·进行性疾病(pd)：靶病变(包括新病变)直径总和至少增加20％，以研究中的最小总和作为参照(这包括基线总和，如果这是研究中最小的)。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加至少5mm(0.5cm)。
·稳定疾病(sd)：既没有足够的收缩而获得pr资格，也没有足够的增加来获得pd的资格，在研究时将最小总和直径作为参照，并且包括新病变的测量。
非靶病变评估
·完全反应(cr)：所有非靶病变消失和肿瘤标志物水平正常化。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(<10mm[<1cm]短轴)。注意：如果肿瘤标志物最初高于正常上限，则必须将患者标准化以便在完全临床反应中考虑。
·非cr/非pd：持续存在一种或多种非靶病变和/或维持肿瘤标志物水平高于正常限值。
·进行性疾病(pd)：现有非靶病变的明确进展。明确的进展通常不应该胜过靶病变状态。它必须代表整体疾病状态的变化，而不是单一的病变增加。尽管“非靶标”病变的明显进展仅是例外，但治疗医师的意见应该在这种情况下占优势，并且应该在稍后的时间确认进展状态。
总体反应标准的评估
最佳总体反应是从治疗开始到疾病进展/复发记录的最佳反应(作为进行性疾病的参照，自治疗开始以来记录的最小测量值)。患者的最佳反应分配将取决于测量和确认标准的实现。修订的实体瘤反应评估标准(recist)1.1版(eisenhauer等人2009，eur.j.cancer45：228-247)和免疫相关反应标准(irrc；nishino等人2013，clin.cancerres.19：3936-3943)总结于下表10和11中。
表10：根据修订的recist(版本1.1)的反应
cr：完全反应；pd：进行性疾病；pr：部分反应；sd：疾病稳定
表11：免疫相关的反应标准评估
cr：完全反应；pd：进行性疾病；pr：部分反应；sd：疾病稳定
放射性靶病变的评估
用实体瘤反应评估标准(recist)委员会1.1版提出的国际标准的修改版本评估放射靶病变。除了该协议特定的recist1.1指南之外的其他定义被合并以定义局部控制。
放射病变的反应标准如下：
局部扩大(le)：靶病变的ld增加至少20％，以自治疗开始以来记录的最小ld为参照。理想地，该确定将基于ct图像评估进行。
局部衰竭(lf)：指方案治疗后的初级治疗肿瘤，并且对应于满足以下两个标准：(1)如上文对局部扩大(le)所定义的肿瘤尺寸增加20％；(2)符合le的标准的可测量肿瘤应当采用正电子发射断层扫描(pet)成像，摄取与预处理分期pet相似的强度，或者应对可测量的肿瘤进行活组织检查，确认存活的癌。
局部控制(lc)：没有局部衰竭。
使用适当的组织特异性窗口，从治疗计划ct扫描计算的放射靶病变的最长直径(ld)被报告为基线ld。基线ld用作表征客观肿瘤的参照。对于随访评估，优选使用5mm连续重建算法进行诊断性ct扫描作为反应评估方法，所述重建算法使用肺窗口作为预定方案随访的一部分。当ct扫描不可用时，只要靶病变清晰可见，就允许进行mri或x射线测定。
结果
单独和组合的regn2810对患者是安全且良好耐受的。单独施用regn2810或与其他治疗方式联合施用抑制肿瘤生长和/或促进晚期实体瘤患者的肿瘤消退。与单一疗法相比，与放射的组合疗法的总体反应率更好。
迄今已对60名患有晚期实体恶性肿瘤的患者(47％，具有四个或更多个先前疗法)进行了治疗。晚期实体恶性肿瘤包括结肠直肠癌，头颈癌，乳腺癌，软组织肉瘤，肾上腺癌，肛门癌，阑尾癌，膀胱癌，宫颈癌，子宫内膜癌，食道癌，肝癌，非小细胞肺腺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾肉瘤样，唾液腺癌，非黑色素瘤皮肤癌，merkel细胞癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，小肠癌，甲状腺癌和子宫癌。
42名患者(70％)经历了一种或多种治疗相关的不良事件(ae)。最常见的治疗相关ae是疲劳(28.3％)，关节痛(11.7％)和恶心(11.7％)。在评估肿瘤反应的60名患者中，有11名(18.3％)客观反应(pr/cr)，而31名患者(51.7％)显示疾病控制(cr/pr/sd)。在接受包括放射疗法在内的联合治疗的36名患者中，6名患者(16.7％)和19名患者(52.8％)的疾病控制中观察到客观反应。在未接受放射疗法的24名患者中，5名患者(20.8％)观察到客观反应，12名患者(50％)观察到疾病控制。表12显示了反应者的概述。
表12：反应者概述
在反应者中，单一疗法的中位反应时间是113天(范围52-226)，并且对于放射疗法的患者是59天(范围56-113)。
实施例8：用单克隆抗体regn2810阻断pd-1的病例报告在转移性非黑素瘤皮肤癌：基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌中实现持久的客观反应
介绍
基底细胞癌(bcc)和皮肤鳞状细胞癌(cscc)共同暴露于uv光作为主要风险因子，因此这些肿瘤是高度突变的(chalmers等人2016，aacrann.meeting，abs3576)。在其他恶性肿瘤中，高突变负担与来自用针对pd-1免疫检查点的抗体的疗法的临床益处相关[le等人2015，newengl.j.med.5月30日(印刷前电子公开)]。高度突变的肿瘤更可能表达免疫原性肿瘤新抗原，其吸引效应t细胞，该t细胞可通过阻断pd-1免疫检查点而释放(mandal和chan2016，cancerdiscov.6：1-12)。该实施例描述了患有转移性bcc的患者和患有转移性cscc的患者，其在正在进行的1期试验中用regn2810(完全人抗-pd-1单克隆抗体)治疗(nct02383212；在本文实施例7中描述)。
病例报告1
患者是66岁的女性，其被诊断患有在下颏左侧出现的1期bcc，其用莫氏手术切除。2年后确定了同一位置的局部复发，并且局部广泛切除显示入侵左下颌骨并且累及18个淋巴结中的一个。患者接受辅助放射疗法并保持缓解4年，当在监测胸部成像中观察到扩大肺结节时进行活组织检查并确认存在转移性bcc。患者随后接受hedgehog途径抑制剂(hhi)vismodegib5个月。她最初有应答，但因疾病进展而中止。
在vismodegib治疗后6个月并且在持续缓慢进展后，该患者参加regn2810的1期研究，到每2周接受10mg/kgiv的组群，并接受她的第一次剂量。跟踪两肺转移作为靶病变。通过recist标准，在8周结束时(3％增加)和16周(10％减少)的反应评估表明疾病稳定。24周结束时的反应评估显示肿瘤测量值减少了37％(图14a)，并且这在32周时得到证实。患者对治疗耐受良好，并继续使用regn2810治疗10个月以上。
病例报告2
患者是52岁的男性，其被诊断患有左脸颊的皮肤鳞状细胞癌。他接受了莫氏手术，边缘清晰。他经历了多次复发，并至少接受了9次另外的莫氏手术。4年后，他在左下颌骨上进行了广泛的局部切除，随后在20个月内进行了左腮腺切除术。另外，对左侧面颊，左下颌骨，左颈(同时使用西妥昔单抗)和双侧颈部(同时使用卡铂)进行辅助放射疗法。其他全身治疗是卡培他滨和顺铂+多西他赛。在初步诊断后十年，他接受了切除，边缘清晰，左颈部有2.2cm的瘢痕内复发。随后，c4-c5椎体的侵袭性cscc需要用c4-c5前路椎体切除术和c4-c6后路椎板切除术对颈髓进行紧急减压。他还发展出下肢肌肉无力，这被认为是由于周围神经累及，需要使用助行器进行离床活动。
他参加了第一组群中的1期研究，每两周接受1mg/kgregn2810。在开始治疗的几周内，他的下肢力量逐渐恢复，他不再需要使用助行器。第16周的反应显示在图14b中。在第40周实现左颈部病变的完整放射学反应。患者用regn2810完成了计划的48周方案治疗。肿瘤内科医生对他继续密切积极随访，没有疾病复发的临床或影像学证据。
讨论
该实施例公开了在用pd-1抑制剂(regn2810)治疗的转移性bcc患者中的第一次确认的部分反应，以及在患有转移性cscc的患者中持续持久的完全反应。在这项1期研究中，这些经过大量预治疗的患者对抗pd-1单一疗法的深度和持续反应与如下假设是一致的：bcc和cscc中的高突变负荷引发抗肿瘤细胞免疫，这可以通过阻断pd-1/pd-l1检查点途径而释放出来。
该实施例支持一般原则，即超出黑素瘤的uv相关皮肤癌对pd-1阻断敏感。还原论模型将预测具有较高负荷的非同义突变的uv相关肿瘤对pd-1阻断的反应强于具有较低突变负荷的那些的反应。
实施例9：抗pd-1抗体在具有无法切除的局部晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌(cscc)患者中的安全性和有效性
背景
对于无法切除的局部晚期或转移性cscc，没有确定的护理标准。由于uv诱导的dna损伤，大多数cscc是超突变的。因此，这些肿瘤可能对pd-1检查点阻断有反应。该实施例描述了在正在进行的1期试验(nct02383212；在本文实施例7中描述)中用regn2810(一种完全人抗-pd-1单克隆抗体)治疗的局部晚期或转移性cscc患者。
方法
regn2810的1期研究中的扩增组群(ec)招募了患有远处转移性cscc(ec7)和局部晚期cscc(ec8)的患者(表9)。所有患者每2周接收静脉注射3mg/kgregn2810，持续48周。研究活组织检查在基线和第29天进行(如果可能，在进展时)。为了确定总体反应率，根据recist1.1每8周进行一次肿瘤测量。
结果
招募了25名患者(ec7中10名，ec8中15名)：中位年龄72.5岁(范围56-88y)；中位数ps1(范围，0-1)；20m：5f；先前全身治疗方案的中位数，1(范围，0-3)。regn2810的中位暴露是6剂量(范围，1-22)。任何级别最常见的治疗相关不良事件是疲劳(16.7％)，恶心，关节痛和皮疹(各8.3％)。以下各项≥3级相关不良事件(aes)发生一次：ast升高，alt升高，关节痛和皮疹。
总体反应率(upr+pr+cr)和疾病控制率(orr+sd)分别为48％(11/23；3upr，5pr，2cr，1ucr)和70％(16/23，包括5sd)。两名患者尚未评估。计算中位pfs和中位os，并且在初始反应后仅有一名患者在regn2810治疗期间经历过pd。正在进行相关的科学研究，包括完整的外显子组肿瘤dna测序。
结论
regn2810在晚期cscc患者中表现出强大的抗肿瘤活性。
实施例10：在≥65岁患有新诊断的胶质母细胞瘤的患者中抗pd-1抗体联合低分次放射疗法对比护理标准的临床试验
介绍
胶质母细胞瘤是致命疾病，在新诊断的患者(ngbm)中具有约16个月的中值生存率，并且在复发性环境(rgbm)中具有约9个月(friedman等人，2009，j.clin.oncol.27：4733-4740)。目前对新诊断的胶质母细胞瘤患者的护理标准是放射(60gy，6周)，同时使用替莫唑胺(tmz)，然后辅助性替莫唑胺(stupp等人，2005，n.engl.j.med.352：987-996)，尽管亚组分析表明添加替莫唑胺可能不会改善老年人的功效(laperriere等人，2013，cancertreat.rev.39：350-357)。
该实施例描述了3期研究用于评估在具有ngbm的≥65岁患者的总体生存率方面，抗pd-1抗体联合低分次放射疗法(hfrt)对比护理标准(soc)的功效。
本研究中使用的示例性抗pd-1抗体是regn2810(如us20150203579中公开的，也称为h4h7798n)，一种完全人单克隆抗pd-1抗体，其包含：包含seqidno：9的氨基酸序列的重链和包含seqidno：10的氨基酸序列的轻链；包含seqidno：1/2的hcvr/lcvr氨基酸序列对；包含seqidno：3-8的重链和轻链cdr序列。
研究目标
该研究的主要目标是评估对于≥65岁患有ngbm的患者，联合hfrt给予regn2810的总生存期(os)对比标准护理的功效。
该研究的次要目标是确定无进展生存(pfs)的改善。
该研究的其他目标是：(i)客观反应率(orr)，反应持续时间和疾病控制持续时间的改善；(ii)使用神经肿瘤学(nano)量表的神经学评估进行临床评估；(iii)安全性；(iv)生活质量(qol)和精神状态的改善；(v)水肿和类固醇使用的变化；(vi)血清中的regn2810浓度和抗regn2810抗体；以及(vii)探索潜在的药效学，预测或预后生物标志物。
学习设计
这是在≥65岁患有新诊断的胶质母细胞瘤的患者中，regn2810(pd-1的完全人抗体)联合低分次放射疗法对比护理标准的2：1随机化3期研究。患者以2：1的比例被随机分配到regn2810联合低分次放射疗法对比护理标准，以甲基化状态(甲基化与非甲基化与未确定的)和切除范围(部分与总切除)作为分层因子。通过总体生存评估功效。
作为放射疗法候选者的ngbm患者以2：1的比例随机化以接受以下治疗之一：
·研究性疗法：3mg/kgregn2810iv(每2周)加低分次rt(6gyx5，仅第二周)。在周期1的第2周，但不在后续周期提供放射疗法。
·比较疗法：护理标准tmz(口服，75mg/m2，每日)联合标准rt(每日5次放射分次/每周2gy)6周，然后是辅助tmz(口服，150mg/m2至200mg/m25天/28天)6个周期。仅在前6周的周期中提供放射疗法。
学习时间
该研究包括28天的筛选期，之后符合条件的患者可以具有多达12个56天(8周)的治疗周期，总共长达96周的治疗。在筛选期间(第-28天至第-1天)，所有符合条件的患者都需要进行治疗前肿瘤切除(部分或完全切除)或活组织检查以进行中心病理学确认和mgmt甲基化确定和确认。
在第1天/基线后，患者在第8±3，15±3，29±3，43±3和56±3天的第1周期期间返回诊所。对于随后的每个8周周期(周期2-12)，患者在第1天，15±3，29±3，43±3和56±3天返回诊所。在第1天/基线和在每个治疗周期结束时进行肿瘤评估(脑mri，irano和nano评估，mmse和eortcqlq-c30/bn20调查问卷)。每个周期的第1天都会进行广泛的安全评估；每次随访都将进行例行安全评估。还收集用于评估与regn2810治疗暴露，临床活动或潜在疾病相关的生物标志物(本文所述的细胞和分子)的样品。
在24周的随访期间，患者在最后一次研究治疗后21至42天返回诊所进行第一次随访。随后的随访(随访2至随访7)每28天±7天进行一次。肿瘤评估(脑mri，irano和nano评估，mmse和eortcqlq-c30/bn20问卷)在随访3，随访5和随访7时进行。在第一次随访期间进行广泛的安全性评估；在随后的随访中将进行常规安全性评估。收集用于评估与regn2810治疗暴露，临床活性或潜在疾病相关的生物标志物(本文所述的细胞和分子)的样品。
目标群体
目标群体包括≥65岁且患有ngbm的患者。
纳入标准：患者必须满足以下标准才有资格纳入研究：(1)新诊断的原发性胶质母细胞瘤，组织学确认，最大直径≤5cm，已经部分或完全手术切除；(2)东部肿瘤协作组(ecog)的表现状态0-2；(3)≥65岁；(4)肝功能：(a)总胆红素≤1.5x正常值上限；(b)alt和ast≤3xuln；(c)碱性磷酸酶(alp)≤2.5×uln；(5)肾功能：血清肌酐≤1.5×uln；(6)骨髓功能：血红蛋白≥9.0g/dl；绝对嗜中性粒细胞计数(anc)≥1.5×109/l；血小板计数≥75×109/l；(7)能够阅读，理解并愿意签署icf；和(8)遵守预定就诊，治疗计划，实验室检查和其他与研究相关的程序的能力和意愿。
排除标准：满足以下任何标准的患者将被排除在研究之外：(1)任何先前的gbm治疗(手术除外)；(2)gd-mri已知的禁忌症；(3)持续或近期(5年内)有明显自身免疫性疾病的证据，需要采用全身免疫抑制治疗，这可能提示免疫相关不良事件(iraes)的风险。以下不是排除性的：白癜风，已解决的儿童哮喘，仅需要激素替代的残余甲状腺功能减退症，或不需要全身治疗的牛皮癣。(4)正在进行全身性皮质类固醇治疗，除了皮质类固醇用于其他(非肿瘤和非免疫抑制剂)适应症最高可达10mg/天泼尼松或同等剂量。(5)位于脑干、脊髓的原发性肿瘤或任何需要治疗的继发性脑肿瘤活动性感染，包括已知的人类免疫缺陷病毒感染，或乙型肝炎或丙型肝炎病毒的活动性感染。(6)近5年内肺炎的病史。(7)在初次施用regn2810之前30天内进行的任何研究或抗肿瘤治疗。(8)记录的过敏反应或急性超敏反应的历史，这些反应归因于一般的抗体疗法或专门用于该研究的药剂。(9)控制不当的高血压(定义为收缩压>150mmhg和/或舒张压>100mmhg)(10)已知对多西环素或四环素过敏。(由于regn2810中存在微量成分引起的预防。)(11)高血压危象或高血压脑病的既往病史(12)除本研究中被治疗之外的侵袭性恶性肿瘤最近5年内的病史，切除/消融的皮肤基底或鳞状细胞癌或宫颈原位癌，或其他被认为通过局部治疗治愈的局部肿瘤除外。(13)急性或慢性精神疾病问题，根据研究者的评估，所述问题使患者没有资格参与(14)筛查时novocuretumortreatingfields(optunenovottf-100a装置)的使用。在研究参与期间novocuretumortreatingfields的计划或预期使用(15)使用卡莫司汀糯米纸囊剂的事先治疗(16)在研究期间不愿意采取充分避孕措施的男性继续进行性活动。
研究治疗
患者接受以下治疗方案之一：
研究性疗法：3mg/kgregn2810(每2周iv输注超过30分钟，持续长达96周)加上第1周期第2周的hfrt
比较者：护理标准tmz(口服，75mg/m2，每日)联合标准rt(2gy的5个每日放射分次/周)6周，然后是辅助性tmz(口服，150mg/m2至200mg/m25天/28天)进行6个周期。仅在第一个周期提供放射疗法。
regn2810以无菌一次性小瓶中的液体形式提供。每个小瓶含有足以抽出浓度为25mg/ml的10mlregn2810的体积。regn2810以30分钟iv输注给药。每位患者的剂量取决于个体体重。每个周期必须调整regn2810的剂量，使体重变化≥10％。
放射疗法：对照臂中的患者接受标准放射疗法(6周内60gy)。实验治疗组中的患者在第一剂量的regn2810后1周接受施用的hfrt(6gyx5个每日分次)。
regn2810加放射(研究性治疗)：regn2810通过iv输注每14天施用30分钟，持续96周，从第8天至第12天联合施用hfrt。
计划的联合regn2810和hfrt方案：每14天在30分钟输注3mg/kgregn2810，持续96周，加上放射疗法(hfrt在6gy×5每日分次；在第一剂量的regn2810后1周给予，优选在连续的日)。
放射疗法的规格：在第一剂量的regn2810后1周开始，患者接受每天施用以5个分次的6gy给予的30gy。
比较者臂：护理标准：tmz(口服，75mg/m2，每天)联合标准rt(2gy的5个每日放射分次/周)6周，然后是辅助性口服tmz。tmz的剂量在第一个辅助周期的前5天为150mg/m2，并且如果第一个辅助周期没有不可接受的血液学毒性，从第二个周期开始增加200mg/m2，持续5天/28天。
如果在第一次辅助周期期间，观察到的所有非血液学毒性均为≤2级(脱发，恶心和呕吐除外)且血小板≥100×109/l且anc>＝1.5×109/l，则tmz剂量应升级至剂量水平1(200mg/m2)，该剂量应作为后续周期的起始剂量。如果在第1周期后由于持续的≥2级非血液学毒性而需要推迟tmz，则不可能升级。如果剂量在第二周期没有升级，则剂量不应在随后的周期中升级。
cns水肿的治疗：在研究期间发生症状性颅内水肿的任何患者具有regn2810给药和放射疗法，直到水肿消退。
对于发生颅内水肿的患者，根据需要(prn)iv施用贝伐单抗，剂量从标准降低(建议剂量为5mg/kgq2w，最多3剂，每个剂量不超过10mg/kgq2w)，除非禁忌(例如，除非患者在过去28天内接受了手术)。
如果贝伐单抗不能解决颅内水肿，则可以施用全身性皮质类固醇，除了贝伐单抗或作为贝伐单抗的替代，可以施用适于症状控制的最低剂量。对于贝伐单抗不耐受的患者，使用认为适合于症状管理的皮质类固醇的使用剂量。
研究变量
主要功效终点是总生存(os)，其定义为从随机化日期到由于任何原因导致的死亡日期的时间间隔。
关键的次要终点是无进展生存(pfs)，其定义为从随机化日期到疾病进展的第一次观察日期或死亡日期(由于任何原因)的时间间隔。疾病进展由irano标准确定。
其他次要功效终点是：
客观反应率(orr)：定义为具有确认的完全反应(cr)或确认的部分反应(pr)的患者的比例，其通过在分析人群中神经肿瘤学中的免疫疗法反应评估(irano)标准相对于患者总数量来定义。
反应持续时间：针对具有cr或pr的最佳总体反应的患者确定。反应持续时间是从cr/pr首次达到的时间测量标准(以第一次记录中的任何一个)到复发或进行性疾病(放射照相)的第一个日期或由于任何原因导致的死亡来测量的。
疾病控制的持续时间：针对具有sd，cr或pr的最佳总体反应的患者确定。从治疗开始到复发或进行性疾病(放射照相)的第一个日期或由于任何原因导致的死亡，测量疾病控制的持续时间。
生活质量和症状控制变量：生活质量和症状控制变量是：
·在研究期间使用eortcqlq-c30调查问卷评估症状的五个功能量表，三个症状量表，一个健康状况总体量度和六个单项量表
·在研究期间使用eortcqlq-bn20调查问卷的四个量表和七个单项
·使用nano进行临床评估；
·研究期间mmse的总分
·在基线时使用皮质类固醇，在研究期间使用累积皮质类固醇，以及在研究的无进展期间使用无类固醇或低剂量类固醇的持续时间
·在基线时使用贝伐单抗prn，在研究期间使用累积的贝伐单抗prn，以及在研究的无进展期间无贝伐单抗的持续时间
探索性生物标志物变量：其他终点包括与临床反应，作用机制相关的药效学，预后和预测性生物标志物和治疗后与regn2810相关的可能ae。生物标志物变量包括：
·肿瘤样品中的免疫检查点受体pd-l1，gitr和lag3的表达水平，以及其他潜在生物标志物(例如egfrviii，ki67等)；
·肿瘤样品中til的数量和分布；
·肿瘤样品中idh1突变状态，微卫星不稳定性(msi)和突变负荷；
·循环生物标志物，包括细胞因子和血管生成因子；
·pbmc中感兴趣的生物标志物的细胞亚组和表达水平；
·mgmt启动子甲基化状态(也用于分层)
其他变量包括血清中的regn2810浓度(药代动力学变量)和抗regn2810抗体的产生。
程序和评估
在长达28天的筛选期后，患者接受长达12个56天的治疗周期，总共长达96周的治疗，然后是24周的随访期。进行功效、安全性、pk、ada和探索性生物标志物分析。
功效程序
mri：用于肿瘤评估的mri在手术后72小时，在筛选访视时(在输注前28天内)，在每个周期的第56±3天(大约每8周)，和怀疑pd时进行。疾病未进展的患者在随访3，5和7时进行了额外的肿瘤评估。注意：如果确诊pd，则在随访期间不需要额外的扫描。如果在登记进入研究之前进行手术前和手术后mri，则还必须将这些扫描提交给研究以帮助确定肿瘤体积和肿瘤进展。
根据irano进行肿瘤反应评估；nano将进行临床神经系统评估。根据rano进行的评估也作为支持性探索进行；然而，根据irano进行对个体患者的疾病进展的主要确定。
欧洲癌症生活质量研究和治疗组织调查问卷(eortcqlq-c30)和eortc脑癌模块(eortcqlq-bn20)调查问卷：eortcqlq-c30是30项调查问卷评估癌症患者的健康相关的生活质量(hrqol)，具有15个量表(单项或多项)，每项可能的得分范围从0到100。在30个项目中，24个汇总到9个多项量表，代表不同的hrqol维度：5个功能量表(身体，角色，情绪，认知和社交)，3个症状量表(疲劳，疼痛和恶心)，以及1个健康状况总体指标。其余6个单项量表评估症状：呼吸困难，食欲减退，睡眠障碍，便秘和腹泻，以及疾病治疗的感知财务影响。高分表明用于健康状况总体度量和功能量表的较好hrqol，以及用于症状量表的较差hrqol。
eortcqlq-bn20是针对脑肿瘤的20项qol评估，旨在在评估健康相关的生活质量时补充eortcqlq-c30。eortcqlq-bn20调查问卷使用4个量表(评估未来不确定性，视力障碍，运动功能障碍和沟通障碍)评估疾病症状，治疗副作用以及一些对脑癌患者具有重要意义的特定心理社会问题，以及7个单项(评估其他疾病的症状[例如，头痛和癫痫发作]和治疗毒性效应[例如，脱发])。可能的得分范围从0到100；高分表明较差的hrqol。
迷你精神状态评估：迷你精神状态检查
mmse在第1天/基线，每个治疗周期结束时，以及在随访期间每8周进行。mmse评估与疾病评估时间表一致，但必须在向患者宣布放射性评估结果之前完成。mmse可以在下一次排定的治疗施用开始时完成。在生存随访期间，如果患者尚未进展，则应在每第二次生存访视(每8周)继续完成mmse。
mmse的总分具有从0(最差)到30(最佳)的可能范围。
安全程序
在第1周期第1天和随后的所有治疗日，在输注之前和输注完成后约15分钟将收集生命体征，包括温度，静息血压，脉搏和呼吸，以及体重。在每个周期开始时进行完整的体检和12-导联ecg。
探索性肿瘤生物标志物程序
通过免疫组织化学(ihc)分析的感兴趣生物标志物包括但不限于egfrviii和细胞增殖的生物标志物(例如，ki67)。在肿瘤活检样品中分析pd-l1，gitr和lag-3的表达水平(mrna和/或蛋白质)以及肿瘤浸润淋巴细胞(cd4，cd8，cd25，foxp3)的谱系标志物以探索regn2810的潜在作用。
肿瘤组织样品可用于肿瘤dna和rna提取，以及随后分析与研究治疗和胶质母细胞瘤相关的推定的遗传生物标志物。如果不能在第1天/基线收集，则在第1天/基线(给药前)或在任何研究访视时收集血样用于种系dna分离。肿瘤dna的分析包括(但不限于)mgmt启动子的甲基化状态，idh1突变状态，微卫星不稳定性(msi)和肿瘤突变负荷(两者都可预测对regn2810和其他免疫治疗剂的反应)。进行肿瘤(体细胞)dna和种系dna中可以影响疾病进展，药物反应和可能的毒性的遗传变体的分析。种系dna也用于与肿瘤dna进行比较，以探索恶性过程潜在的潜在新型遗传变体。
结果
regn2810与hfrt联合对于患有ngbm的患者是安全且耐受良好的。与护理标准疗法相比，与hfrt联合施用regn2810抑制ngbm患者的肿瘤生长和/或促进肿瘤消退。与护理标准疗法相比，用regn2810和hfrt治疗的ngbm患者显示出更长的os。
实施例11：regn2810在晚期皮肤鳞状细胞癌患者中的临床试验
该实施例描述了进行的2期试验，以确认在1期试验中在晚期cscc患者中观察到的阳性结果(参见本文实施例7，8和9)
研究目标
本研究的主要目标是估计regn2810单一疗法对转移性(淋巴结或远端)皮肤鳞状细胞癌(cscc)(第1组)或无法切除的局部晚期cscc(第2组)患者的临床益处，如以总反应率(orr)测量。
该研究的次要目标是：(i)估计orr；(ii)估计反应持续时间，无进展生存期(pfs)和总生存期(os)；(iii)估计完全反应率(cr)；(iv)评估regn2810的安全性和耐受性；(v)评估regn2810的药代动力学(pk)；(vi)评估regn2810的免疫原性；(vii)使用eortcqlq-c30评估regn2810对生活质量的影响。
研究设计
这是对于患有晚期cscc的患者，每2周静脉内(iv)施用3mg/kg剂量的regn2810的2期非随机，2组，多中心研究。该研究有2组。第1组用于转移性cscc患者。第2组用于无法切除的局部晚期cscc患者。所有患者在初始施用regn2810之前28天内经历筛选程序以确定合格性。
在长达28天的筛选期后，患者接受长达12个56天(8周)治疗周期，持续长达96周的治疗。每个患者在第1天，15±3，29±3和43±3期间在每个治疗周期期间接受3mg/kgregn2810iv。在每个治疗周期结束时进行肿瘤评估。在每个周期的第1天进行广泛的安全性评估，在每个regn2810给药访视时进行常规安全性评估。
患者接受治疗直至96周治疗期结束，或直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或确认cr。在最少48周治疗后确诊cr的患者可选择停止治疗和继续进行所有相关研究评估(例如，功效评估)。
研究持续时间
筛选(长达4周)，长达96周的治疗，以及长达6个月的随访。
研究群体
具有转移性cscc或具有无法切除的局部晚期cscc的患者
研究治疗
regn28103mg/kg，每14天静脉内施用30分钟，持续96周
研究变量
该研究的主要功效终点是12个治疗周期期间的orr。对于患有转移性cscc或无法切除的局部晚期cscc的患者，分别评估总体反应率：对于第1组中的患者，使用实体瘤的反应评估标准(recist)1.1版来确定orr。·对于第2组患者，使用复合反应标准来确定orr。在达到cr的患者中，肿瘤活组织检查用于最终确定完全与部分反应(pr)。
次要功效结果测量是：反应持续时间；疾病控制持续时间；pfs；os；cr率；eortcqlq-c30中患者报告结果的得分变化；不良事件(aes)；血清中regn2810的浓度；和抗regn2810抗体。
程序和评估
进行肿瘤成像(计算机断层摄影[ct]或磁共振成像[mri])和数字医学摄影(用于外部可见病变)以测量肿瘤负荷并使用反应标准表征研究治疗的功效特征。
进行身体检查，实验室测试，生命体征，心电图(ecg)，具有生育潜力的妇女的妊娠试验，以及ae和伴随药物的记录，以确保患者安全并表征研究治疗的安全性谱。
其他评估包括：用于pk的外周血样品；外周血样品以评估抗regn2810抗体；肿瘤活检；和生活质量评估。
结果
完全登记该试验，迄今为止的结果与i期结果一致(本文在实施例7，8和9中描述)，患者在施用regn2810后显示出对肿瘤生长的抑制。已经用先前疗法治疗并且不适合手术的转移性cscc患者在用抗pd-1抗体regn2810治疗时显示完全反应，部分反应或稳定疾病。
实施例12：regn2810在晚期基底细胞癌患者中的临床试验
进行2期试验以证实在1期试验中在晚期bcc患者中观察到的阳性结果(参见本文实施例7和8)。
研究目标
该研究的主要目标是估计当使用regn2810单一疗法治疗在hedgehog途径抑制剂(hhi)上进展或不耐受先前的hhi疗法的患者时，转移性基底细胞癌(bcc)(组i)或无法切除的局部晚期bcc(组ii)的总体反应率(orr)。
第一组和第二组的次要目标是：(i)根据研究者评论来估计orr；(ii)估计反应持续时间，无进展生存期(pfs)和总生存期(os)；(iii)估计完整反应率(cr)；(iv)评估regn2810的安全性和耐受性；(v)评估regn2810的药代动力学(pk)；(vi)评估regn2810的免疫原性；(vii)使用europeanorganisationforresearchandtreatmentofcancerqualityoflifequestionnairecore30(eortcqlq-c30)和skindex-16评估regn2810对生活质量的影响。
学习设计
这是对于患有晚期bcc且在hhi疗法时经历疾病进展或不耐受先前的hhi疗法的患者，每3周静脉内(iv)给予350mg剂量(iv)regn2810的2期，非随机，2组，多中心研究。该研究有2组。第1组用于转移性bcc患者。第2组用于无法切除的局部晚期bcc患者。所有患者在初始施用regn2810之前28天内接受筛选程序以确定合格性。没有随机化或安慰剂对照。
在长达28天的筛选期后，患者接受长达93周的治疗。每位患者接受350mgq3w剂量的regn2810iv。regn2810的输注时间约为30分钟(±10分钟)。在每个治疗周期结束时进行肿瘤评估，5个9周的治疗周期，然后是4个12周的治疗周期。在每个周期的第1天进行广泛的安全性评估，在每个regn2810给药访视时进行常规安全性评估。
患者接受治疗直至93周治疗期结束，或直至疾病进展(pd)、不可接受的毒性、撤回同意或确认cr。在最少48周治疗后确诊cr的患者可选择停止治疗并继续进行所有相关研究评估(例如，功效评估)。由于pd而停止研究治疗的患者在最后一次研究治疗后30天(范围：28天至42天)返回诊所以完成研究结束(eos)评估。在eos就诊后，对患者的生存状态进行随访直至死亡，失访或研究终止。
研究持续时间
在长达28天的筛选期后，患者接受长达93周的治疗。在研究就诊结束后，有为期28天的随访期。对患者生存状态进行随访，直至死亡，失访或研究终止。
研究群体
具有转移性(第1组)或无法切除的局部晚期(第2组)bcc的患者，其在hhi疗法中经历疾病进展，或者不耐受先前的hhi疗法。
研究治疗
研究治疗包括每3周(q3w)一次在30分钟(±10分钟)内静脉内施用350mgregn2810长达93周。
终点
该研究的主要功效终点是orr。对转移性bcc(第1组)或无法切除的局部晚期bcc(第2组)患者分别评估orr：
·对于第1组(转移性bcc)患者，使用实体瘤反应评估标准(recist)1.1版来确定orr。如果recist无法测量所有转移性病变(如在仅有骨转移的患者中可能发生)，则临床反应标准可用于具有外部可见靶病变的患者。
·对于第2组(无法切除的局部晚期bcc)患者，临床标准用于确定orr。复合反应标准用于可通过临床反应标准和recist1.1测量的病变患者。
次要终点是：(i)反应的持续时间；(ii)pfs；(iii)os；(iv)cr率；(v)eortcqlq-c30和skindex-16中患者报告结果的得分变化；(vi)不良事件(aes)；(vii)血清中regn2810的浓度；(viii)抗regn2810抗体。
程序和评估
进行肿瘤成像(计算机断层扫描[ct]或磁共振成像[mri])和数字医学摄影(用于外部可见病变)以测量肿瘤负荷并使用反应标准表征研究治疗的功效特征。进行身体检查，实验室检查，生命体征，心电图(ecg)，有生育能力的妇女的妊娠试验，以及ae和伴随药物的记录，以确保患者安全并表征研究治疗的安全性谱。其他评估包括用于pk的血液样品，用于评估抗regn2810抗体的血液样品，肿瘤活组织检查，生物标志物和生活质量评估。
结果
预期与第1阶段结果一致(参见本文实施例7和8)，regn2810的施用将导致在用hedgehog途径抑制剂(hhi)治疗后显示疾病进展或不耐受先前的hhi疗法的晚期基底细胞癌患者的肿瘤消退。患者在用regn2810治疗后显示完全反应，部分反应或稳定疾病。
本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围。实际上，除了本文所述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员从前面的描述和附图中将变得显而易见。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。
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