本发明涉及6-(丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑衍生物，含有这样的医药组合物及此等化合物在制造用于治疗细菌感染的药剂中的用途。此等化合物是有用的抗微生物剂，可有效对抗各种人类及兽医病原体，尤其是革兰氏阴性好氧菌及厌氧菌。本发明的化合物可视需要与一或更多种有效对抗细菌感染有效的治疗剂组合(顺序或同时)。
背景技术：
抗生素的集中使用已对微生物造成选择性进化压力以产生基于基因的抗性机制。现代医药及社会经济行为加速了抗性发展的问题，这发展是因产生针对病原微生物缓慢生长情势(例如在人工关节中)及因长期宿主贮体(例如在免疫缺陷病患中)支持所造成。
在医院环境中，数量不断增加的金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、肠球菌属(enterococcusspp.)、肠杆菌科(诸如肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)及绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa))的菌株(主要感染源)正变得多重耐药性及因此(若非不可能)难以治疗。此在革兰氏阴性有机体的情况下尤为突出，其中由于已数十年间未批准新颖药剂及发展管道看起来徒劳无效因此该情况正变得越发令人不安。
因此，存在对解决革兰氏阴性抗性菌(特定言之抗第三代头孢菌素及碳青霉烯肺炎克雷伯菌及多重耐药性绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌)的新颖抗菌化合物的重要医药需求。处理对已建立类别的抗生素具有交叉抗性的问题的一种方法是抑制新颖基本目标。在此方面，lpxc(其是脂多糖类(革兰氏阴性菌的外膜的主要成分)的生物合成中的酶)已获得一些关注及涉及lpxc抑制剂的数个专利申请案近日已被公开。
例如，wo2011/045703、wo2011/073845、wo2012/120397、wo2012/137094、wo2012/137099全部描述基于具有4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基侧链(或其等效物)的单环形碳环或杂环的抗菌化合物。
wo2013/170165尤其描述式(a1)抗菌化合物
其中a是经取代的烷基，其中至少一个取代基是羟基，或a是经取代的环烷基，其中至少一个取代基是羟基或羟基烷基；g是包含至少一个碳碳双键或碳碳三键及/或苯环的基团；d表示选自以下的基团：
q是o或nr，其中r是h或未经取代的(c1-c3)烷基；；r1及r2独立地是选自由以下组成的群：h及经取代或未经取代的(c1-c3)烷基，或r1及r2与其等连接的碳原子一起形成未经取代的(c3-c4)环烷基或未经取代的4至6员杂环基；及r3是选自由以下组成的群：氢、经取代或未经取代的(c1-c3)烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的杂芳基及经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在wo2015/036964中，我们已报导具有通式(a2)的抗菌2h-吲唑衍生物：
其中
r1是h或卤素；r2是(c3-c4)炔氧基或基团m；r3是h或卤素；m尤其是下文表示的基团mb：
其中r1b是3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基烷基氨基烷基、反式-2-羟基甲基-环丙-1-基或4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基。
在wo2015/091741中，我们已报导具有通式(a3)的抗菌1h-吲唑衍生物：
其中x是n或ch；r1是h或卤素；r2是(c3-c4)炔氧基或基团m；r3是h或卤素；m尤其是下文表示的基团mb：
其中r1b是3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(c1-c3)烷基、氨基(c1-c3)烷基、1-羟基甲基-环丙-1-基或反式-2-羟基甲基-环丙-1-基。
在wo2015/132228中，我们已报导具有通式(a4)的抗菌1,2-二氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物：
其中r1是基团m；m尤其是下文表示的基团mb：
其中r1b是3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、3-(羟基(c1-c3)烷基)氧杂环丁-3-基、羟基(c1-c3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(c1-c3)烷基、1-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟基甲基双环[1,1,1]戊-1-基。
在wo2015/173329中，我们已报导具有通式(a5)的抗菌喹唑啉-4(3h)-酮衍生物：
其中r1是h或卤素；r2是基团m；r3是h或卤素；m尤其是下文表示的基团mb：
其中r1b是羟基(c1-c3)烷基、氨基(c1-c3)烷基、1,2-二羟基丙-3-基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-1-甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-2-甲基-环丙-1-基、1-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、反式-2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(c1-c3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-(2-氨基乙酰氨基)环戊基或3-羟基甲基双环[1,1,1]戊-1-基。
在另一先前、仍未公开的专利申请案中，我们已报导具有通式(a6)的抗菌苯并噻唑衍生物：
其中
r1是基团m，藉此m尤其是下文表示的基团mb：
其中r1b是羟基(c1-c4)烷基、二羟基(c2-c4)烷基、氨基(c1-c4)烷基、二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-环丙-1-基、反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-1-甲基-环丙-1-基、反式-2-羟基甲基-2-甲基-环丙-1-基、顺式-1-氟-2-(羟基甲基)环丙-1-基、顺式-2-氟-2-(羟基甲基)环丙-1-基、2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、1-(羟基甲基)-环丁-1-基、顺式-3-(羟基甲基)-1-羟基-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基-(c1-c3)烷基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基甲基-氧杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟基甲基双环[1,1,1]戊-1-基、4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氢-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基、1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基或1-甘胺酰基氮杂环丁-3-基。
在wo2011/073845、wo2012/120397或wo2013/170165中，揭示其他lpxc抑制剂，尤其具有通式(a7)的化合物：
其中r可尤其是苯基乙炔基或苯乙烯基。
另外，在montgomery等人，j.med.chem.(2012),55(4),1662-1670中仍揭示其他lpxc抑制剂，尤其具有式(a8)的化合物
技术实现要素：
本发明提供新颖抗菌6-(丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑衍生物，即本文描述的式i化合物。
实施方式
下文中呈现本发明的各种实施例：
1)在第一实施例中，本发明是关于式i化合物：
其中
m是基团(4-羟基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基氨基)环丙基，或m表示下文表示的基团ma、mb、mc、md、me及mf中的一者：
其中
xa1表示甲基-d、甲基-d2、(c1-c4)烷基、ω-(c2-c3)卤烷基、ω-羟基(c2-c4)烷基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙-1-基、氧杂环丁-3-基、(氧杂环丁-3-基)甲基、硫杂环丁-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁-3-基、(c3-c6)环烷基、3-羟基环丁-1-基、3-(ω-羟基(c1-c3)烷基)环丁-1-基、四氢吡喃-4-基、(c3-c6)环烷基(c1-c3)烷基或ω-膦酰氧基-(c2-c4)烷基；
xa21及xa22各独立地表示h、(c1-c4)烷基、(c1-c3)卤烷基或羟基(c1-c3)烷基；
xa3表示h、(c1-c3)烷基或卤素；
xb1表示(c1-c4)烷基、ω-羟基(c2-c3)烷基、(c3-c6)环烷基、氧杂环丁-3-基或四氢吡喃-4-基；
xb21及xb22各独立地表示h、(c1-c4)烷基、(c1-c3)卤烷基或羟基(c1-c3)烷基；
xb31及xb32各独立地表示h、卤素、羟基、(c1-c4)烷基、(c1-c3)卤烷基或羟基(c1-c3)烷基；
xb4表示h、卤素、羟基或(c1-c3)烷基；
xc1表示h、(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、ω-羟基(c2-c3)烷基、氧杂环丁-3-基或四氢吡喃-4-基；
xc2表示h、(c1-c4)烷基、(c1-c3)卤烷基或羟基(c1-c3)烷基；
xc3表示h、卤素(尤其氟)、羟基、(c1-c4)烷基、(c1-c3)卤烷基或羟基(c1-c3)烷基；
xc4表示h、(c1-c3)烷基、卤素或羟基；
xd1表示h、(c1-c4)烷基、ω-(c2-c3)卤烷基或ω-羟基(c2-c4)烷基；
xd2及xd3各独立地表示h、(c1-c4)烷基、(c1-c3)卤烷基或羟基(c1-c3)烷基；
xe1表示h、(c1-c4)烷基、(c1-c3)卤烷基、1,2-二羟基乙基或羟基(c1-c3)烷基；
xf1表示h、(c1-c4)烷基、(c1-c3)卤烷基、1,2-二羟基乙基或羟基(c1-c3)烷基；及
v或w中的一者表示-o-、-ch(oh)-或-ch2-，及另一者表示-ch2-；
r1表示h、po3h2、so3h、膦酰氧基甲基或下文表示的基团l：
其中r2表示(c1-c4)烷基氨基(c1-c4)烷基、[二(c1-c4)烷基氨基](c1-c4)烷基、膦酰氧基(c1-c4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(c1-c4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(c1-c4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)-苯基)-乙基)或[2-(膦酰氧基-(c1-c4)烷基)-苯基]-(c1-c4)烷基；
及是关于此等式i化合物的盐(特定言之医药上可接受的盐)。
应了解片段-co-nh-o-r1中的基团-o-r1(当存在于基团m中时，其中r1不为h，或羟基的衍生物)诸如膦酰氧基、(二(c1-c4)烷基氨基)-(c1-c3)烷基-羰氧基(例如，二甲基氨基乙酰氧基)、[(2-(膦酰氧基-(c1-c4)烷基)-苯基)-(c1-c4)烷基]-羰氧基、[2-(膦酰氧基-(c1-c4)烷基)-苯基]-羰氧基或[(2-膦酰氧基-苯基)-(c1-c4)烷基]-羰氧基(例如[2-(2-膦酰氧基-苯基)-乙基]-羰氧基)表示分别相应-co-nh-oh基团，相应羟基的前药。-co-nh-oh或羟基的内文中的术语前药因此较佳是指上文提及的基团。
特定言之：
除非另有明确规定的定义提供更广泛或狭窄的定义，否则下列段落提供用于根据本发明的化合物的各种化学部分的定义及意欲在整个说明书及请求专利范围中一致应用：
视需要及为权宜之计，认为上下文中对式i化合物的任何提及亦是指式i化合物的盐，尤其式i化合物的医药上可接受的盐。
术语“医药上可接受的盐”是指保留标的化合物的所需生物活性且显示最小非所需毒性效应的盐。此等盐视该标的化合物中碱性及/或酸性基团的存在而包括无机或有机酸及/或碱加成盐。就参考而言，参见例如“handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.”，p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(编),wiley-vch(2008)及“pharmaceuticalsaltsandco-crystals”，johanwoutersandlucquéré(编),rscpublishing(2012)。
在本文中，藉由波浪线中断的键显示经绘制至分子剩余部分的基团的结合点。例如，下文绘制的基团：
其中xd1、xd2及xd3中的各者表示h是2-氮杂环丁-1-基。
另外，如本文使用的术语“室温”是指25℃的温度。
除非关于温度使用，否则放置于数值“x”前的术语“约”在本申请案中是指自x减x的10％延伸至x加x的10％的区间，及较佳是指自x减x的5％延伸至x加x的5％的区间。在温度的特定情况下，放置于温度“y”前的术语“约”在本申请案中是指自温度y减10℃延伸至温度y加10℃的区间，及较佳是指自y减5℃延伸至y加5℃的区间。
2)本发明特定言之是关于根据实施例1)的式i化合物，，其等亦是式ice化合物：
其中
m是基团(4-羟基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基氨基)环丙基，或m表示下文表示的基团ma、mb、mc、md及me中的一者：
其中
xa1表示((c1-c4)烷基、ω-(c2-c3)卤烷基、ω-羟基(c2-c4)烷基、氧杂环丁-3-基、(氧杂环丁-3-基)甲基、(c3-c6)环烷基、3-羟基环丁-1-基或ω-膦酰氧基-(c2-c4)烷基；
xa21及xa22中的一者表示h及另一者表示h、(c1-c4)烷基或羟基(c1-c3)烷基；
xa3表示h；
xb1表示(c1-c4)烷基；
xb21及xb22中的各者表示h；
xb31及xb32中的各者表示h；
xb4表示卤素；
xc1表示(c1-c4)烷基；
xc2表示h或羟基(c1-c3)烷基；
xc3表示h；
xc4表示h或卤素；
xd1表示(c1-c4)烷基；
xd2表示h及xd3表示h或羟基(c1-c3)烷基；
xe1表示羟基(c1-c3)烷基；及
v及w中的各者表示-ch2-；
r1表示h或下文表示的基团l：
其中r2表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(c1-c4)烷基(尤其2-(2-(膦酰氧基)-苯基)-乙基)；
及是关于式ice化合物的盐(特定言之医药上可接受的盐)。
3)实施例1)或2)的一个特定子实施例是关于如实施例1)或2)中定义的式i化合物，其中r1表示h。
4)实施例1)或2)的另一子实施例是关于如实施例1)或2)定义的式i化合物，其中r1不表示h。
5)根据本发明的一个主要实施例，如实施例1)至4)定义的式i化合物将使得m是基团(4-羟基哌啶-1-基)羰氧基甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰氧基甲基或1-(甲基氨基)环丙基。
6)较佳地，如实施例5)中定义的式i化合物将使得m是基团1-(甲基氨基)环丙基。
7)根据本发明的另一实施例，如实施例1)至4)中定义的式i化合物将使得m是基团ma。
8)较佳地，如实施例7)中定义的式i化合物将使得：
9)更佳地，如实施例7)中定义的式i化合物将使得：
10)甚至更佳地，如实施例7)中定义的式i化合物将使得：
11)根据本发明的另一主要实施例，如实施例1)至4)中定义的式i化合物将使得m是基团mb。
12)较佳地，如实施例11)中定义的式i化合物将使得：
13)更佳地，如实施例11)中定义的式i化合物将使得：
14)甚至更佳地，如实施例11)中定义的式i化合物将使得：
15)根据本发明的又另一主要实施例，如实施例1)至4)中定义的式i化合物将使得m是基团mc。
16)较佳地，如实施例15)中定义的式i化合物将使得：
17)更佳地，如实施例15)中定义的式i化合物将使得：
18)甚至更佳地，如实施例15)中定义的式i化合物将使得：
19)根据本发明的又另一主要实施例，如实施例1)至4)中定义的式i化合物将使得m是基团md。
20)较佳地，如实施例19)中定义的式i化合物将使得：
21)更佳地，如实施例19)中定义的式i化合物将使得：
22)甚至更佳地，如实施例19)中定义的式i化合物将使得：
23)根据本发明的又另一主要实施例，如实施例1)至4)中定义的式i化合物将使得m是基团me。
24)较佳地，如实施例23)中定义的式i化合物将使得：
25)更佳地，如实施例23)中定义的式i化合物将使得：
26)根据本发明的又另一主要实施例，如实施例1)、3)或4)中定义的式i化合物将使得m是基团mf。
27)特定言之，如实施例26)中定义的式i化合物将使得v及w中的各者表示-ch2-。
28)本发明的另一实施例是关于如实施例1)或2)中定义的式i化合物，其中：
○xa1表示((c1-c4)烷基、ω-(c2-c3)卤烷基、ω-羟基(c2-c4)烷基、氧杂环丁-3-基、(氧杂环丁-3-基)甲基、(c3-c6)环烷基、3-羟基环丁-1-基；xa21及xa22中的一者表示h及另一者表示h、(c1-c4)烷基或羟基(c1-c3)烷基；及xa3表示h；
○xb1表示(c1-c4)烷基；xb21及xb22中的各者表示h；xb31及xb32中的各者表示h；及xb4表示卤素；
○xc1表示(c1-c4)烷基；xc2表示h或羟基(c1-c3)烷基；xc3表示h；及xc4表示h或卤素；
○xd1表示(c1-c4)烷基；xd2表示h；及xd3表示h或羟基(c1-c3)烷基；
○xe1表示羟基(c1-c3)烷基；及v及w中的各者表示-ch2-；及
29)较佳地，根据实施例28)的式i化合物将使得：
30)更佳地，根据实施例28)的式i化合物将使得：
31)本发明的又另一实施例是关于如实施例1)或2)中定义的式i化合物，其中：
或
○xa1表示((c1-c4)烷基、ω-(c2-c3)卤烷基、ω-羟基(c2-c4)烷基、氧杂环丁-3-基、(氧杂环丁-3-基)甲基、(c3-c6)环烷基、3-羟基环丁-1-基；xa21及xa22中的一者表示h及另一者表示h、(c1-c4)烷基或羟基(c1-c3)烷基；xa3表示h；
○xb1表示(c1-c4)烷基；xb21及xb22中的各者表示h；xb31及xb32中的各者表示h；xb4表示卤素；
○xc1表示(c1-c4)烷基；xc2表示h或羟基(c1-c3)烷基；xc3表示h；xc4表示h或卤素；
○xd1表示(c1-c4)烷基；xd2表示h及xd3表示h或羟基(c1-c3)烷基；
○xe1表示羟基(c1-c3)烷基；及
○v及w中的各者表示-ch2-；及
32)较佳地，根据实施例31)的式i化合物将使得：
或
33)更佳地，根据实施例31)的式i化合物将使得：
或
34)甚至更佳地，根据实施例31)的式i化合物将使得：
或
35)本发明的另一实施例是关于如实施例1)至34)中任何一者定义的式i化合物及是关于如实施例1)至34)中任何一者定义的经同位素标记，尤其经2h(氘)标记的式i化合物，该等化合物是与如实施例1)至34)中任何一者定义的式i化合物相同，除当xa1不表示甲基-d或甲基-d2时外，一或更多个原子已各经具有相同原子序数但原子质量不同于自然中通常发现的原子质量的原子置换。经同位素标记，尤其经2h(氘)标记的式i化合物及其盐(特定言之医药上可接受的盐)是因此在本发明的范围内。氢经较重同位素2h(氘)置换可导致较大的代谢稳定性，其导致(例如)增加的活体内半衰期；减少的剂量需求或改善的安全概况。在本发明的一个变体中，式i化合物未经同位素标记，或其等可仅经一或更多个氘原子标记。经同位素标记的式i化合物可用类似于下文描述的方法，但使用合适的试剂或初始材料的适当同位素变化进行制备。
36)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)或2)的式i化合物，其选自由以下组成的群：
-(2r)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺；
-(2r)-4-羟基哌啶-1-羧酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯；
-(2r)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯；
-(2r)-n-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(r)-二氢磷酸2-(3-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)苯并[d]噻唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酯；
-(2r)-n-羟基-4-(6-(((1r,2r)-2-(羟基甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-2-甲基-4-(6-(((2s)-1-甲基氮杂环丁-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基甲基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-4-(6-((1-(3-羟基丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-4-(6-((1-环丙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-4-(6-((1-(3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-4-(6-((1-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-4-(6-(((3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-4-(6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-4-(6-(((2r,3s)-1,2-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-4-(6-(((2r,3r)-2-(羟基甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基氨基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-4-(6-(((2r,3r)-2-(羟基甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2r)-n-羟基-4-(6-(((3r,5r)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；及
-(2r)-二氢磷酸2-(3-((4-(5-((1-(3-羟基丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基)氧基)-3-氧代丙基)苯酯；
及是关于此等化合物的盐(特定言之医药上可接受的盐)。
37)本发明进一步是关于式i化合物的群，其等选自由实施例36)中列举的化合物组成的群，此外，该等化合物的群对应于实施例1)至34)中任何一者，及本发明是关于此等化合物的盐(特定言之医药上可接受的盐)。此外，本发明是关于选自由实施例36)中列举的化合物组成的群的任何个别式i化合物，及本发明是关于此等个别化合物的盐(特定言之医药上可接受的盐)。
根据本发明，即根据上文实施例1)至37)中任何一者的式i化合物显示抗菌活性，尤其抗革兰氏阴性有机体及是因此适用于治疗哺乳动物，尤其人类中的细菌感染。该等化合物亦可用于兽医应用，诸如治疗家畜及伴侣动物中的感染。其等可进一步构成用于保存无机及有机材料(特定言之有机材料的所有类型，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸及木材)的物质。
本发明的式i化合物可因此用于治疗或预防由发酵性或非发酵性革兰氏阴性菌引起的感染性失调症，尤其彼等由易于及多重耐药性革兰氏阴性菌引起者。此革兰氏阴性菌的实例包括不动杆菌属(acinetobacterspp.)，诸如鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)或溶血不动杆菌(acinetobacterhaemolyticus)、伴放线菌放线杆菌(actinobacillusactinomycetemcomitans)；无色杆菌属(achromobacterspp.)，诸如氧化木糖无色杆菌(achromobacterxylosoxidans)或无色杆菌肠球菌(achromobacterfaecalis)；气单胞菌属(aeromonasspp.)，诸如嗜水气单胞菌(aeromonashydrophila)；类杆菌属(bacteroidesspp.)，诸如脆弱类杆菌(bacteroidesfragilis)、多形拟杆菌(bacteroidestheataioatamicron)、吉氏类杆菌(bacteroidesdistasonis)、卵形类杆菌(bacteroidesovatus)或普通类杆菌(bacteroidesvulgatus)、汉塞巴尔通体(bartonellahensenae)；博德特氏菌属(bordetellaspp.)，诸如百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)；包柔氏螺旋体属(borreliaspp.)，诸如伯氏包柔氏螺旋体(borreliaburgdorferi)；布鲁氏菌属(brucellaspp.)，诸如马耳他布鲁氏杆菌(brucellamelitensis)；伯克氏菌属(burkholderiaspp.)，诸如洋葱伯克氏菌(burkholderiacepacia)、类鼻疽伯克氏菌(burkholderiapseudomallei)或鼻疽伯克氏菌(burkholderiamallei)；弯曲杆菌属(campylobacterspp.)，诸如空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、胎儿弯曲杆菌(campylobacterfetus)或结肠弯曲杆菌(campylobactercoli)、西地西菌属(cedecea)；衣原体属(chlamydiaspp.)，诸如肺炎衣原体(chlamydiapneumoniae)、沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)；枸橼酸杆菌属(citrobacterspp.)，诸如异型枸橼酸杆菌(citrobacterdiversus)(克氏枸橼酸杆菌(koseri))或弗氏枸橼酸杆菌(citrobacterfreundii)、贝氏柯克斯体(coxiellaburnetii)；爱德华氏菌属(edwardsiellaspp.)，诸如迟缓爱德华菌(edwarsiellatarda)、卡芬埃利希体(ehrlichiachafeensis)、啮蚀艾肯氏菌(eikenellacorrodens)；肠杆菌属(enterobacterspp.)，诸如阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)、聚团肠杆菌(enterobacteragglomerans)、大肠杆菌(escherichiacoli)、假鼻疽杆菌(francisellatularensis)；梭杆菌属(fusobacteriumspp.)；流感嗜血杆菌(haemophilusspp.)，诸如b型流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)(β-内酰胺酶阳性及阴性)或杜克雷嗜血杆菌(haemophilusducreyi)、幽门螺旋杆菌(helicobacterpylori)、金格杆菌(kingellakingae)；肺炎克雷伯菌属(klebsiellaspp.)，诸如产酸克雷伯菌(klebsiellaoxytoca)、肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae)(包括彼等编码超广谱β-内酰胺酶(下文“esbl”)者)、碳青霉烯酶(kpc)、头孢噻肟酶-慕尼黑(cefotaximase-munich)(ctx-m)、金属-β-内酰胺酶及向当前可用头孢菌素赋予抗性的ampc-型β-内酰胺酶、头孢菌素、碳青霉烯、β-内酰胺及β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合)、鼻硬结克雷伯菌(klebsiellarhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯菌(klebsiellaozaenae)、嗜肺军团杆菌(legionellapneumophila)、溶血葡萄球菌(mannheimiahaemolyticus)、卡他莫拉菌(moraxellacatarrhalis)(β-内酰胺酶阳性及阴性)、摩氏摩根菌(morganellamorganii)；奈瑟氏菌属(neisseriaspp.)，诸如淋病奈瑟氏菌(neisseriagonorrhoeae)或脑膜炎双球菌(neisseriameningitidis)；巴氏杆菌属(pasteurellaspp.)，诸如多杀性巴氏杆菌(pasteurellamultocida)、类志贺邻单胞菌(plesiomonasshigelloides)；牙龈卟啉单胞菌属(porphyromonasspp.)，诸如不解糖卟啉单胞菌(porphyromonasasaccharolytica)；普氏菌属(prevotellaspp.)，诸如人体普氏菌(prevotellacorporis)、中间普氏菌(prevotellaintermedia)或牙髓卟啉单胞菌(prevotellaendodontalis)；变形杆菌属(proteusspp.)，诸如奇异变形杆菌(proteusmirabilis)、普通变形杆菌(proteusvulgaris)、彭氏变形杆菌(proteuspenneri)或产黏变形杆菌(proteusmyxofaciens)、不解糖卟啉单胞菌(porphyromonasasaccharolytica)、类志贺邻单胞菌(plesiomonasshigelloides)；普罗威登斯菌属(providenciaspp.)，诸如斯氏普罗威登斯菌(providenciastuartii)、雷氏普罗威登斯菌(providenciarettgeri)或产碱普罗威登斯菌(providenciaalcalifaciens)；假单胞菌属(pseudomonasspp.)，诸如绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)(包括抗头孢他啶、抗头孢匹罗及抗头孢吡肟绿脓杆菌、抗碳青霉烯绿脓杆菌或抗喹诺酮绿脓杆菌)或荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)、普氏立克次体(ricketsiaprowazekii)；沙门氏菌属(salmonellaspp.)，诸如伤寒沙门氏菌(salmonellatyphi)或甲型副伤寒沙门氏菌(salmonellaparatyphi)、黏质沙雷氏菌(serratiamarcescens)；志贺氏菌属(shigellaspp.)，诸如福氏志贺菌(shigellaflexneri)、波伊德氏志贺菌(shigellaboydii)、宋内志贺菌(shigellasonnei)或痢疾志贺菌(shigelladysenteriae)、念珠状链杆菌(streptobacillusmoniliformis)、嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)；密螺旋体属(treponemaspp.)、弧菌属(vibriospp.)，诸如霍乱弧菌(vibriocholerae)、副溶血性弧菌(vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(vibriovulnificus)、溶藻弧菌(vibrioalginolyticus)；耶尔森氏鼠疫杆菌属(yersiniaspp.)，诸如小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)或假结核耶尔森氏菌(yersiniapseudotuberculosis)。
根据本发明的式i化合物是因此适用于治疗由发酵性或非发酵性革兰氏阴性菌引起的各种感染，尤其诸如以下的感染：医院内获得性肺炎(与由嗜肺军团杆菌、b型流感嗜血杆菌或肺炎衣原体引起的感染相关联)；泌尿道感染；全身性感染(菌血症及脓毒症)；皮肤及软组织感染(包括烧伤病患)；外科手术感染；腹腔内感染；肺部感染(包括彼等于患有囊性纤维化患者中者)；幽门螺旋杆菌(及相关胃併发症的缓解，诸如消化性溃疡疾病、胃癌变等)；感染性心内膜炎；糖尿病足部感染；骨髓炎；中耳炎；与由b型流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌引起的感染相关联的鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎及乳突炎；与由溶血放线杆菌(actinobacillushaemolyticum)引起的感染相关联的咽炎、风湿热及肾小球肾炎；与由沙眼衣原体、杜克雷嗜血杆菌、梅毒密螺旋体(treponemapallidum)、解脲尿支原体(ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(neisseriagonorrheae)引起的感染相关联的性传播疾病；与由回归热螺旋体(borreliarecurrentis)引起的感染相关联的全身性发热综合征；与由伯氏包柔氏螺旋体引起的感染相关联的莱姆病；与由沙眼衣原体、淋病奈瑟氏菌或流感嗜血杆菌引起的感染相关联的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与由空肠弯曲杆菌引起的感染相关联的肠胃炎；与由百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)引起的感染相关联的持续性咳嗽及与由类杆菌属引起的感染相关联的气性坏疽。可根据本发明的方法治疗或预防，与此等感染相关联的其他细菌感染及失调症是于j.p.sanford等人，“thesanfordguidetoantimicrobialtherapy”，第26版，(antimicrobialtherapy,inc.,1996)中被提及。
前文所列感染及病原体应仅视为实例及不以任何方式限制本发明。
根据本发明的式i化合物或其医药上可接受的盐因此是用于制备药剂，及是适用于预防或治疗细菌感染，特定言之，适用于预防或治疗由革兰氏阴性菌，尤其由多重耐药性革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
根据本发明的式i化合物或其医药上可接受的盐可因此尤其适用于制备药剂，及是适用于预防或治疗由革兰氏阴性菌引起的细菌感染，该革兰氏阴性菌是选自由以下组成的群：伯克氏菌属(例如，洋葱伯克氏菌)、枸櫞酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌(尤其适用于预防或治疗由大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，及特定言之适用于预防或治疗由喹诺酮抗性、碳青霉烯抗性或多药抗性肺炎克雷伯菌细菌介导的细菌感染)。
根据本发明的式i化合物或其医药上可接受的盐可更尤其适用于制备药剂，及是适用于预防或治疗由革兰氏阴性菌引起的细菌感染，该革兰氏阴性菌是选自由以下组成的群：枸櫞酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌细菌(尤其适用于由选自由以下组成的群的革兰氏阴性菌引起的细菌感染：肺炎克雷伯菌及绿脓杆菌细菌，及特定言之适用于由绿脓杆菌细菌引起的细菌感染)。
根据本发明的式i化合物或其医药上可接受的盐可因此尤其适用于制备药剂，及是适用于预防或治疗选自以下的细菌感染：泌尿道感染、全身性感染(诸如菌血症及脓毒症)、皮肤及软组织感染(包括烧伤病患)、外科手术感染；腹腔内感染及肺部感染(包括彼等于患有囊性纤维化患者中者)。
根据本发明的式i化合物或其医药上可接受的盐可更尤其用于制备药剂，及是适用于预防或治疗选自以下的细菌感染：泌尿道感染、腹腔内感染及肺部感染(包括彼等于患有囊性纤维化患者中者)，及特定言之适用于预防或治疗选自以下的细菌感染：泌尿道感染及腹腔内感染。
另外，根据本发明的式i化合物显示固有抗菌性质且具有改善其他抗菌剂对革兰氏阴性菌的外膜的渗透性的能力。其等与其他抗菌剂的组合使用可提供一些其他优势，诸如因所用较低剂量或较短治疗时间所致的经减轻的药物副作用；更快治愈感染，从而缩短住院时间、增加受控病原体的范围及减少对抗生素的抗性发展的发生率。与根据本发明的式i化合物组合使用的抗菌剂将选自由以下组成的群：盘尼西林抗生素(诸如氨比西林、哌拉西林、盘尼西林g、阿莫西林或替卡西林)、头孢菌素抗生素(诸如头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻肟)、碳青霉烯抗生素(诸如亚胺培南或美罗培南)、单菌霉素抗生素(诸如氨曲南或卡鲁莫南)、氟喹诺酮康生物(诸如赛普沙辛、莫西沙星或左氧氟沙星)、大环内酯类抗生素(诸如红霉素或阿奇霉素)氨基糖苷抗生素(诸如丁胺卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素)、醣肽抗生素(诸如万古霉素或替考拉宁)、四环素抗生素(诸如四环素、土霉素、多西环素、米诺环素或替加环素)及利奈唑胺、克林霉素、特拉万星、达托霉素、新生霉素、利福平及多黏菌素。较佳地，与根据本发明的式i化合物组合使用的抗菌剂是选自由万古霉素、替加环素及利福平组成的群。
此外，根据本发明的式i化合物或其医药上可接受的盐可用于制备药剂，及是适用于预防或治疗(及尤其治疗)由如美国疾病控制中心列举(此等生物威胁细菌病原体的列表可于网页http://www.selectagents.gov/select％20agents％20and％20toxins％20list.html处查找)的生物威胁革兰氏阴性菌病原体引起的感染，及特定言之由选自由鼠疫耶尔森氏菌、假鼻疽杆菌(兔热病)、类鼻疽伯克氏菌及鼻疽伯克氏菌组成的群的革兰氏阴性病原体引起的感染。
本发明的一个方面因此是关于根据实施例1)至37)中任何一者的式i化合物或其医药上可接受的盐用于制造用于预防或治疗细菌感染(特定言之由革兰氏阴性菌，尤其由多重耐药性革兰氏阴性菌引起的前文提及的感染中的任何一者)的药剂的用途。本发明的另一方面是关于根据实施例1)至37)中任何一者的式i化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染(特定言之用于预防或治疗由革兰氏阴性菌，尤其由多重耐药性革兰氏阴性菌引起的前文提及的感染中的任何一者)。本发明的又另一方面是关于根据实施例1)至37)中任何一者的式i化合物或其医药上可接受的盐，其是作为药剂。本发明的又另一方面是关于一种医药组合物，其含有作为活性成分的根据实施例1)至37)中任何一者的式i化合物或其医药上可接受的盐，及至少一个治疗惰性赋形剂。
与在人类中一样，在其他物种(诸如猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽)中，细菌感染亦可使用式i化合物(或其医药上可接受的盐)治疗。
本发明亦是关于式i化合物的医药上可接受的盐及是关于具有式i化合物的组合物及调配物。
根据本发明的医药组合物含有作为活性成分的至少一种式i化合物(或其医药上可接受的盐)及视需要的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，及亦可含有额外的已知抗生素。
式i化合物及其等医药上可接受的盐可用作药剂，例如，呈医药组合物的形式以供经肠或非经肠施用。
医药组合物的产生可以本领域普通技术人员将熟悉的方式(参见例如remington,thescienceandpracticeofpharmacy，第21版(2005)，第5部分，“pharmaceuticalmanufacturing”[由lippincottwilliams&wilkins出版])，藉由将本文描述的式i化合物或其等医药上可接受的盐视需要与其他有治疗价值的物质的组合连同合适、无毒性、惰性、治疗兼容性固体或液体载体材料及视需要常见的医药佐剂一起形成盖伦制剂施用形式(galenicaladministrationform)来实现。
本发明的另一方面涉及用于预防或治疗病患的革兰氏阴性细菌感染的方法，其包括向该病患施用医药活性量的根据实施例1)至34)中任何一者的式i化合物或其医药上可接受的盐。因此，本发明提供用于预防或治疗病患中由革兰氏阴性菌引起的细菌感染(尤其用于预防或治疗由大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，及特定言之用于预防或治疗由抗喹诺酮、抗碳青霉烯或多重耐药性肺炎克雷伯菌细菌引起的细菌感染)的方法，其包括向该病患施用医药活性量的根据实施例1)至37)中任何一者的式i化合物或其医药上可接受的盐。
此外，根据本发明的式i化合物亦可用于清洁目的，例如，以自外科手术仪器、导尿管及人造移植物移除病原微生物及细菌或使房间或区域无菌。出于此等目的，式i化合物可包含于溶液或喷雾调配物中。
因此，本发明是关于如实施例1)中定义或在考虑其等各自藉由实施例2)至37)中任何一者的特征决定的依赖性下进一步限制的式i化合物，及是关于其医药上可接受的盐。此外，本发明是关于此等化合物作为药剂的用途，尤其用于预防或治疗细菌感染，特定言之用于预防或治疗由革兰氏阴性菌引起的细菌感染(尤其用于预防或治疗由大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，及特定言之用于预防或治疗由肺炎克雷伯菌抗喹诺酮、抗碳青霉烯或多重耐药性细菌引起的细菌感染)。因此，与根据实施例1)的式i化合物相关联的下列实施例是可能且可预期的，及因此以个性化形式明确揭示：
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+3+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、6+5+3+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+3+2+1、7+4+1、7+4+2+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+3+2+1、8+7+4+1、8+7+4+2+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+3+2+1、9+7+4+1、9+7+4+2+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+3+2+1、10+7+4+1、10+7+4+2+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+3+2+1、11+4+1、11+4+2+1、12+11+1、12+11+2+1、12+11+3+1、12+11+3+2+1、12+11+4+1、12+11+4+2+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+3+2+1、13+11+4+1、13+11+4+2+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+3+1、14+11+3+2+1、14+11+4+1、14+11+4+2+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+3+2+1、15+4+1、15+4+2+1、16+15+1、16+15+2+1、16+15+3+1、16+15+3+2+1、16+15+4+1、16+15+4+2+1、17+15+1、17+15+2+1、17+15+3+1、17+15+3+2+1、17+15+4+1、17+15+4+2+1、18+15+1、18+15+2+1、18+15+3+1、18+15+3+2+1、18+15+4+1、18+15+4+2+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+3+2+1、19+4+1、19+4+2+1、20+19+1、20+19+2+1、20+19+3+1、20+19+3+2+1、20+19+4+1、20+19+4+2+1、21+19+1、21+19+2+1、21+19+3+1、21+19+3+2+1、21+19+4+1、21+19+4+2+1、22+19+1、22+19+2+1、22+19+3+1、22+19+3+2+1、22+19+4+1、22+19+4+2+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+3+2+1、23+4+1、23+4+2+1、24+23+1、24+23+2+1、24+23+3+1、24+23+3+2+1、24+23+4+1、24+23+4+2+1、25+23+1、25+23+2+1、25+23+3+1、25+23+3+2+1、25+23+4+1、25+23+4+2+1、26+1、26+3+1、26+3+2+1、26+4+1、26+4+2+1、27+26+1、27+26+3+1、27+26+3+2+1、27+26+4+1、27+26+4+2+1、28+1、28+2+1、29+28+1、29+28+2+1、30+28+1、30+28+2+1、31+1、31+2+1、32+31+1、32+31+2+1、33+31+1、33+31+2+1、34+31+1、34+31+2+1、35+1、35+2+1、35+3+1、35+3+2+1、35+4+1、35+4+2+1、35+5+1、35+5+2+1、35+5+3+1、35+5+3+2+1、35+5+4+1、35+5+4+2+1、35+6+5+1、35+6+5+2+1、35+6+5+3+1、35+6+5+3+2+1、35+6+5+4+1、35+6+5+4+2+1、35+7+1、35+7+2+1、35+7+3+1、35+7+3+2+1、35+7+4+1、35+7+4+2+1、35+8+7+1、35+8+7+2+1、35+8+7+3+1、35+8+7+3+2+1、35+8+7+4+1、35+8+7+4+2+1、35+9+7+1、35+9+7+2+1、35+9+7+3+1、35+9+7+3+2+1、35+9+7+4+1、35+9+7+4+2+1、35+10+7+1、35+10+7+2+1、35+10+7+3+1、35+10+7+3+2+1、35+10+7+4+1、35+10+7+4+2+1、35+11+1、35+11+2+1、35+11+3+1、35+11+3+2+1、35+11+4+1、35+11+4+2+1、35+12+11+1、35+12+11+2+1、35+12+11+3+1、35+12+11+3+2+1、35+12+11+4+1、35+12+11+4+2+1、35+13+11+1、35+13+11+2+1、35+13+11+3+1、35+13+11+3+2+1、35+13+11+4+1、35+13+11+4+2+1、35+14+11+1、35+14+11+2+1、35+14+11+3+1、35+14+11+3+2+1、35+14+11+4+1、35+14+11+4+2+1、35+15+1、35+15+2+1、35+15+3+1、35+15+3+2+1、35+15+4+1、35+15+4+2+1、35+16+15+1、35+16+15+2+1、35+16+15+3+1、35+16+15+3+2+1、35+16+15+4+1、35+16+15+4+2+1、35+17+15+1、35+17+15+2+1、35+17+15+3+1、35+17+15+3+2+1、35+17+15+4+1、35+17+15+4+2+1、35+18+15+1、35+18+15+2+1、35+18+15+3+1、35+18+15+3+2+1、35+18+15+4+1、35+18+15+4+2+1、35+19+1、35+19+2+1、35+19+3+1、35+19+3+2+1、35+19+4+1、35+19+4+2+1、35+20+19+1、35+20+19+2+1、35+20+19+3+1、35+20+19+3+2+1、35+20+19+4+1、35+20+19+4+2+1、35+21+19+1、35+21+19+2+1、35+21+19+3+1、35+21+19+3+2+1、35+21+19+4+1、35+21+19+4+2+1、35+22+19+1、35+22+19+2+1、35+22+19+3+1、35+22+19+3+2+1、35+22+19+4+1、35+22+19+4+2+1、35+23+1、35+23+2+1、35+23+3+1、35+23+3+2+1、35+23+4+1、35+23+4+2+1、35+24+23+1、35+24+23+2+1、35+24+23+3+1、35+24+23+3+2+1、35+24+23+4+1、35+24+23+4+2+1、35+25+23+1、35+25+23+2+1、35+25+23+3+1、35+25+23+3+2+1、35+25+23+4+1、35+25+23+4+2+1、35+26+1、35+26+3+1、35+26+3+2+1、35+26+4+1、35+26+4+2+1、35+27+26+1、35+27+26+3+1、35+27+26+3+2+1、35+27+26+4+1、35+27+26+4+2+1、35+28+1、35+28+2+1、35+29+28+1、35+29+28+2+1、35+30+28+1、35+30+28+2+1、35+31+1、35+31+2+1、35+32+31+1、35+32+31+2+1、35+33+31+1、35+33+31+2+1、35+34+31+1、35+34+31+2+1、36+1、36+2+1、37+1、37+2+1、37+3+1、37+3+2+1、37+4+1、37+4+2+1、37+5+1、37+5+2+1、37+5+3+1、37+5+3+2+1、37+5+4+1、37+5+4+2+1、37+6+5+1、37+6+5+2+1、37+6+5+3+1、37+6+5+3+2+1、37+6+5+4+1、37+6+5+4+2+1、37+7+1、37+7+2+1、37+7+3+1、37+7+3+2+1、37+7+4+1、37+7+4+2+1、37+8+7+1、37+8+7+2+1、37+8+7+3+1、37+8+7+3+2+1、37+8+7+4+1、37+8+7+4+2+1、37+9+7+1、37+9+7+2+1、37+9+7+3+1、37+9+7+3+2+1、37+9+7+4+1、37+9+7+4+2+1、37+10+7+1、37+10+7+2+1、37+10+7+3+1、37+10+7+3+2+1、37+10+7+4+1、37+10+7+4+2+1、37+11+1、37+11+2+1、37+11+3+1、37+11+3+2+1、37+11+4+1、37+11+4+2+1、37+12+11+1、37+12+11+2+1、37+12+11+3+1、37+12+11+3+2+1、37+12+11+4+1、37+12+11+4+2+1、37+13+11+1、37+13+11+2+1、37+13+11+3+1、37+13+11+3+2+1、37+13+11+4+1、37+13+11+4+2+1、37+14+11+1、37+14+11+2+1、37+14+11+3+1、37+14+11+3+2+1、37+14+11+4+1、37+14+11+4+2+1、37+15+1、37+15+2+1、37+15+3+1、37+15+3+2+1、37+15+4+1、37+15+4+2+1、37+16+15+1、37+16+15+2+1、37+16+15+3+1、37+16+15+3+2+1、37+16+15+4+1、37+16+15+4+2+1、37+17+15+1、37+17+15+2+1、37+17+15+3+1、37+17+15+3+2+1、37+17+15+4+1、37+17+15+4+2+1、37+18+15+1、37+18+15+2+1、37+18+15+3+1、37+18+15+3+2+1、37+18+15+4+1、37+18+15+4+2+1、37+19+1、37+19+2+1、37+19+3+1、37+19+3+2+1、37+19+4+1、37+19+4+2+1、37+20+19+1、37+20+19+2+1、37+20+19+3+1、37+20+19+3+2+1、37+20+19+4+1、37+20+19+4+2+1、37+21+19+1、37+21+19+2+1、37+21+19+3+1、37+21+19+3+2+1、37+21+19+4+1、37+21+19+4+2+1、37+22+19+1、37+22+19+2+1、37+22+19+3+1、37+22+19+3+2+1、37+22+19+4+1、37+22+19+4+2+1、37+23+1、37+23+2+1、37+23+3+1、37+23+3+2+1、37+23+4+1、37+23+4+2+1、37+24+23+1、37+24+23+2+1、37+24+23+3+1、37+24+23+3+2+1、37+24+23+4+1、37+24+23+4+2+1、37+25+23+1、37+25+23+2+1、37+25+23+3+1、37+25+23+3+2+1、37+25+23+4+1、37+25+23+4+2+1、37+26+1、37+26+3+1、37+26+3+2+1、37+26+4+1、37+26+4+2+1、37+27+26+1、37+27+26+3+1、37+27+26+3+2+1、37+27+26+4+1、37+27+26+4+2+1、37+28+1、37+28+2+1、37+29+28+1、37+29+28+2+1、37+30+28+1、37+30+28+2+1、37+31+1、37+31+2+1、37+32+31+1、37+32+31+2+1、37+33+31+1、37+33+31+2+1、37+34+31+1及37+34+31+2+1。
在上文列表中，数字是指根据上文提供的编号的实施例，而“+”指示对另一实施例的依赖性。不同的个性化实施例是由逗号隔开。换而言之，例如，“4+2+1”是指依赖于实施例2)，依赖于实施例1)的实施例4)，即实施例“4+2+1”对应于受实施例2)及4)的特征进一步限制的实施例1)。同样地，“10+7+2+1”是指加以必要的变更依赖于实施例7)及2)且进一步依赖于实施例1)的实施例10)，即实施例“10+7+2+1”对应于受实施例2)的特征进一步限制及受实施例7)及实施例10)的特征进一步限制的实施例1)。
式i化合物可根据本发明使用下文描述的程序制得。
式i化合物的制法
缩写：
下列缩写是用于整个说明书及实例中：
ac乙酰基
acoh乙酸
aq.水性
boc叔丁氧基羰基
bn苄基
bu正丁基
cc硅胶上的管柱层析术
cipro赛普沙辛
cy环己基
dad二极管阵列检测
dba二亚苄基丙酮
dcc二环己基碳二亚胺
dcm二氯甲烷
dea二乙胺
dibah二异丁基氢化铝
dipea二异丙基乙胺
dme1,2-二甲氧基乙烷
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲基亚砜
dsc二琥珀酰亚胺基碳酸酯
ea乙酸乙酯
edcn-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐
elsd蒸发光散射检测器
esi电喷雾电离
et乙基
et2o乙醚
etoh乙醇
h小时
hatuo-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷
酸盐
hept庚烷
hex己烷
hmpa六甲基磷酰胺
hobt羟基苯并三唑
hplc高效液相层析术
ipr异丙基
it内部温度
lc-ms液相层析术-质谱测定术
lihmds六甲基二硅基氨基锂
mcpba间氯过氧苯甲酸
me甲基
mecn乙腈
meoh甲醇
min分钟
mom甲氧基甲基
ms质谱术
ms甲基磺酰基(甲磺酰基)
nbsn-溴琥珀酰亚胺
nmr核磁共振
nmpn-甲基-2-吡咯烷酮
org.有机
pd/c碳载钯
pe石油醚
peppsitm-ipr[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)
二氯化钯(ii)
ph苯基
ppts对甲苯磺酸吡啶盐
prep-hplc制备型hplc
pyr吡啶
rt室温
sat.饱和
tbaf四正丁基氟化铵
tbdps叔丁基二苯基硅基
tbme叔丁基甲基醚
tbu叔丁基
tea三乙胺
tf三氟甲基磺酰基(三氟甲磺酰基)
tfa三氟乙酸
thf四氢呋喃
thp四氢吡喃基
tlc薄层层析术
tms三甲基硅基
tmse2-(三甲基硅基)乙基
tr三苯基甲基(三苯甲基)
tr滞留时间
ts对甲苯磺酰基
wt％重量百分率
一般反应技术：
一般反应技术1(羟肟酸保护基移除)：
羟肟酸酯衍生物(conhor)的保护基r是经如下移除：
-当r是thp、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tbu、cootbu或cotbu时：藉由用(例如)tfa或hcl于有机溶剂(诸如dcm、二噁烷、et2o或meoh)中在0℃与室温之间进行酸性处理或藉由用ppts于etoh中在室温与80℃之间进行处理；
-当r是三苯甲基时：藉由用稀酸(诸如柠檬酸或hcl)于有机溶剂(诸如meoh或dcm)中进行处理；
-当r是苄基时；藉由使用一般反应技术5的氢解作用；
-当r是tmse时：藉由使用在0℃下的于mecn中的氟阴离子源(诸如bf3.乙醚络合物)、在0℃与+40℃之间的于thf中的tbaf或在0℃与+40℃之间于mecn或水中的hf，或使用酸性条件(诸如于thf/meoh中的acoh或于meoh中的hcl)；
-当r是烯丙基时：藉由用pd(pph3)4于溶剂(诸如meoh)中在k2co3或清除剂(诸如双甲酮、吗啉或氢化三丁基锡)的存在下进行处理；
-当r是come时，藉由用经稀释的naoh或na2co3于溶剂(诸如meoh)中进行处理。
用以移除羟肟酸保护基的其他一般方法已描述于t.w.greene&p.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis，第3版(1999),23-147(出版社：johnwileyandsons,inc.,newyork,n.y.)中。
一般反应技术2(酰胺偶合)：
使羧酸与羟胺衍生物在活化剂(诸如dcc、edc、hobt、正丙基磷酸环酐、hatu或dsc)的存在下，于无水非质子溶剂(诸如dcm、mecn或dmf)中在-20℃与60℃之间反应(参见g.benz的comprehensiveorganicsynthesis,b.m.trost,i.fleming编；pergamonpress:newyork(1991)，第6卷，第381页)。或者，该羧酸可藉由转化为其相应的酰氯，藉由与草酰氯或亚硫酰氯于无水或于溶剂(诸如dcm)中在-20℃与60℃之间反应而经活化。其他活化剂可参见r.c.larock,comprehensiveorganictransformations.aguidetofunctionalgrouppreparations，第2版(1999),sectionnitriles,carboxylicacidsandderivatives，第1941至1949页(wiley-vc；newyork,chichester,weinheim,brisbane,singapore,toronto)。
一般反应技术3(炔烃-卤炔烃交叉偶合)：
炔烃-卤炔烃交叉偶合反应可使用催化量的铜衍生物在水性羟胺及碱(诸如哌啶或吡咯烷)的存在下进行(参见chodkiewicz及cadiot,c.r.hebd.seancesacad.sci.(1955),241,1055-1057)，或在配体(诸如pph3)及碱(诸如k2co3)的存在下于etoh中在回流下进行(参见wang等人，synthesis(2011),10,1541-1546)。
一般反应技术4(施蒂勒偶合)：
使芳族溴化物与乙炔基锡烷衍生物在施蒂勒偶合条件反应(如描述于echavarren及stille,j.am.chem.soc.(1987),109,5478-5486中)下反应。典型反应条件涉及钯盐(诸如肆(三苯膦)钯或二氯双(三苯膦)钯)、licl及自由基清除剂(诸如2,6-二甲基-4-甲基苯酚)于溶剂(诸如dmf或二噁烷)中在介于0℃与100℃之间变化的温度下，更佳在介于20℃与80℃之间变化的温度下。
一般反应技术5(苄基保护基的氢解作用)：
使受苄基保护的异羟肟酸(其溶解于溶剂(诸如meoh、ea或thf)中)在氢气氛下在贵金属催化剂(诸如pd/c或pto2)或雷尼镍的存在下裂解。在反应结束时，滤除该催化剂及在减压下蒸发滤液。或者，该反应可使用pd/c及甲酸铵作为氢源藉由催化转移氢化作用进行。
一般反应技术6(酯至酸的转化)：
当酯侧链是直链烷基时，水解作用是通常藉由用碱金属氢氧化物(诸如lioh、koh或naoh)于水-二噁烷或水-thf混合物中在0℃与80℃之间的处理进行。当该酯侧链是tbu时，相应酸的释放亦可在无水tfa或经稀释的tfa或hcl中于有机溶剂(诸如醚或thf)中进行。当该酯侧链是烯丙基时，该反应是在肆(三苯膦)钯(0)的存在下在烯丙基陽离子清除剂(诸如吗啉、双甲酮或氢化三丁基锡)的存在下在0℃与50℃之间于溶剂(诸如thf)中进行。当该酯侧链是苄基时，该反应是在氢下在贵金属催化剂(诸如pd/c)的存在下于溶剂(诸如meoh、thf或ea)中进行。引入其他酸保护基的其他策略及将其等移除的一般方法已描述于t.w.greene&p.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis，第3版(1999),369-441(出版社：johnwileyandsons,inc.,newyork,n.y.)中。
一般反应技术7(醇活化)：
使醇与mscl、tfcl或tscl在碱(诸如tea)的存在下于无水非质子溶剂(诸如pyr、thf或dcm)中在-30℃与+50℃之间反应。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯的情况下，亦可使用tf2o或ms2o。
一般制备方法：
式i化合物的制法：
式i化合物可藉由下文给定的方法，藉由实例中给定的方法或藉由类似方法制得。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但此等条件可由本领域普通技术人员藉由例行优化程序判定。
下文部分描述用于制备式i化合物的一般方法。若未另有指示，则一般基团r1、m、ma、mb、mc、md、me及mf是如针对式i定义。整个文章中重复使用的一般合成方法是参考及描述于标题为“一般反应技术”的上文部分中。在一些实例中，某些一般基团可与下文程序及方案中阐述的总成不兼容及因此将需要使用保护基。此项技术中熟知保护基的使用(参见例如t.w.greene及p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版(1999),wiley-interscience)。
式i化合物(其中r1是h)可藉由使用一般反应技术1去保护式ii化合物获得：
其中m具有与式i相同的含义及pg表示thp、tmse、苄基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tbu、乙酰基、cootbu或cotbu。该反应亦可使用外消旋材料进行及(r)对映体可藉由手性hplc分离获得。
式i化合物(其中r1不为h)可藉由以下获得：
a)使式i化合物(其中r1是h及m是如式i中定义)与式iii化合物反应：
(pgao)2p-n(ipr)2
iii
其中pga表示叔丁基，该反应是在碱(诸如四唑)的存在下于溶剂(诸如乙腈)中在0℃附近的温度下进行，氧化反应是接着藉由添加氧化剂(诸如于水或mcpba中的过氧化氢)进行及接着pga的裂解是使用一般反应技术1进行(此反应顺序亦可使用外消旋式i化合物进行，其中r1是h，及(r)-对映体可然后藉由反应产物的手性hplc分离获得)，藉此存在于m上与上文提及的反应条件不相容的官能基(例如，氨基或羟基)可在进行该反应前受保护(分别如氨甲酸盐或thp/硅基/叔丁基醚)及在进行该反应后去保护，从而产生式i化合物，其中r1是po3h2；或
b)使式i化合物(其中r1是h及m是如式i中定义)与式iv化合物反应：
ho(o)cr2
iv
其中r2是如式i中定义，该反应是使用一般反应技术2进行(此反应顺序亦可使用外消旋式i化合物进行，其中r1是h，及(r)-对映体可然后藉由反应产物的手性hplc分离获得)，藉此存在于m上与上文提及的反应条件不相容的官能基(例如，氨基或羟基)可在进行该反应前受保护(分别如氨甲酸盐或thp/硅基/叔丁基醚)及在进行该反应后去保护，，从而产生式i化合物，其中r1是c(o)r2；或
c)使式i化合物(其中r1是h及m是如式i中定义)与式v化合物反应：
xa-(ch2)-o-p(o)(opga)2
v
其中xa表示碘、溴或氯及pga表示叔丁基，该反应是在矿物碱(诸如nah或k2co3)的存在下或在有机碱(诸如tea或dipea)的存在下于溶剂(诸如thf)中在介于-50℃与室温的范围内变化的温度下进行及接着pga的裂解是使用一般反应技术1进行(此反应顺序亦可使用外消旋式i化合物进行，其中r1是h，及(r)-对映体可然后藉由反应产物的手性hplc分离获得)，藉此存在于m上与上文提及的反应条件不相容的官能基(例如，氨基或羟基)可在进行该反应前受保护(分别如氨甲酸盐或thp/硅基/叔丁基醚)及在进行该反应后去保护，从而产生式i化合物，其中r1是ch2-o-po3h2；或
d)使式i化合物(其中r1是h及m是如式i中定义)与pyr.so3络合物或me2ncho.so3络合物于溶剂(诸如dmf或pyr)中反应(此反应顺序亦可使用外消旋式i化合物进行，其中r1是h，及(r)-对映体可然后藉由反应产物的手性hplc分离获得)，藉此存在于m上与上文提及的反应条件不相容的官能基(例如，氨基或羟基)可在进行该反应前受保护(分别如氨甲酸盐或thp/硅基/叔丁基醚)及在进行该反应后去保护，其产生式i化合物，其中r1是so3h。
视需要，式i化合物因此可藉由使用标准方法转化为其盐，及尤其转化为其医药上可接受的盐获得。
另外，每当式i化合物是以对映体的混合物的形式获得，则该等对映体可使用本领域普通技术人员已知的方法进行分离，例如，藉由非对映异构盐的形成及分离或藉由hplc于手性固定相诸如regiswhelk-o1(r,r)(10μm)管柱、daicelchiralcelod-h(5-10μm)管柱或daicelchiralpakia(10μm)或ad-h(5μm)管柱上进行。手性hplc的典型条件是洗脱液a(etoh，在有或无胺(诸如tea或二乙胺)的情况下)及洗脱液b(hex)的等度混合物，以0.8至150ml/min的流动速率。
式ii化合物的制法：
式ii化合物可藉由以下获得：
a)使式vi化合物
其中m具有与式i相同的含义，与式vii化合物反应
h2n-opg
ix
其中pg具有与式ii中相同的含义，使用一般反应技术2(此反应亦可使用式vi外消旋化合物进行，及(r)-对映体可然后藉由反应产物的手性hplc分离获得)，藉此存在于r1a上与一般反应技术2中提及的偶合条件不相容的官能基(例如，氨基或羟基)可在进行该反应前受保护(分别如氨甲酸盐或thp/硅基醚)及在进行该反应后去保护；或
b)使式viii化合物
其中pg具有与式ii中相同的含义，与式ix化合物反应
其中t表示m及xb表示碘或溴，使用一般反应技术3(此反应亦可使用式viii外消旋化合物进行，及(r)-对映体可然后藉由反应产物的手性hplc分离获得)。
式vi、vii、viii及ix的合成中间物的制法：
式vi化合物：
式vi化合物可如下文方案1中的总结进行制备。
方案1
在方案1中，m具有与式i中相同的含义，r表示(c1-c5)烷基、烯丙基或苄基及r'表示ch3、cf3或甲苯基。该反应亦可使用外消旋材料进行，及(r)-对映体可藉由视需要于任何步骤处进行的手性hplc分离获得。
具有式i-1的醇可使用一般反应技术7转化为式i-2化合物。式i-2化合物可与具有式i-3的2-(甲基磺酰基)乙酸盐衍生物在nah的存在下反应，接着用mei在nah的存在下烷化，或直接用具有式i-4的2-(甲基磺酰基)丙酸盐衍生物在nah的存在下烷化，其提供式i-5化合物。式i-5化合物可然后使用一般反应技术6转化为具有式vi的羧酸衍生物。
式vii化合物：
式vii化合物可购买获得(pg＝thp、tbu、cootbu、bn、tmse、tr、ac、mom或烯丙基)或可根据wo2010/060785(pg＝(2-甲基丙氧基)乙基)或marmer及maerker,j.org.chem.(1972),37,3520-3523(pg＝cotbu)制得。
式viii化合物：
式viii化合物可如下文方案2中的总结进行制备。
方案2
在方案2中，r表示(c1-c5)烷基、烯丙基或苄基，xc表示溴或乙炔基及pg具有与式ii中相同的含义。反应亦可使用外消旋材料进行，及(r)-对映体可藉由视需要于任何步骤处进行的手性hplc分离获得。
式ii-1衍生物可使用一般反应技术6转化为具有式ii-2的羧酸衍生物且可使用一般反应技术2进一步与式vii化合物反应，因此提供式viii化合物，其中xc＝溴或乙炔基。式viii衍生物(其中xc表示溴)可使用一般反应技术4与三丁基乙炔基锡烷反应以提供式viii化合物，其中xc是乙炔基。
式ix化合物：
式ix化合物其中(xb表示碘)可自相应的化合物(其中xb是h)藉由用碘在无机碱(诸如koh)的存在下进行处理来制备。式ix化合物(其中xb表示溴)可藉由使相应的化合物(其中xb是h)与nbs在硝酸银的存在下于溶剂(诸如丙酮或乙腈)中反应来制备。
其他合成中间物及初始材料：
式ii-1化合物(其中xc表示溴或乙炔基)可如下文方案3中的总结进行制备。
方案3
在方案3中，r表示(c1-c5)烷基、烯丙基或苄基，r’表示ch3、cf3或甲苯基及xc表示溴或乙炔基。反应亦可使用外消旋材料进行，及(r)-对映体可藉由视需要于任何步骤处进行的手性hplc分离获得。
具有式iii-1的醇可使用一般反应技术7转化为式iii-2衍生物。式iii-2化合物可然后与式i-4化合物在nah的存在下反应，其提供式ii-1化合物，其中xc表示溴。
式ii-1化合物(其中xc表示乙炔基)可应用一般反应技术4制备自式ii-1化合物，其中xc表示溴。
式iii-1化合物(其中xc表示溴)可购买获得或可藉由本领域普通技术人员已知的标准方法制得。
式i-1化合物(其中m具有与式i相同的含义)可使用一般反应技术4自式iii-1化合物(其中xc表示溴)及然后使用一般反应技术3使用如先前描述适当的式ix化合物来制备。
本发明的特定实施例是描述于下列实例中，该等实例有助于更详细阐述本发明而不以任何方式限制本发明的范围。
实例
所有温度规定为℃。除非另有指示，否则该等反应在室温下在惰性气氛(氮流)下发生。除非另有指示，否则产生自水层的处理的经合并的有机层是用最小体积的盐水清洗，于mgso4上干燥，过滤及蒸发至干以提供所谓的蒸发残余物。
分析型tlc表征是用0.2mm板：merck，硅胶60f254进行。洗脱是用ea、hept、dcm、meoh或其混合物进行。检测是用uv或用kmno4(3g)、k2co3(20g)、5％naoh(3ml)及h2o(300ml)的溶液及后续加热完成。
cc是使用brunschwig60a硅胶(0.032-0.63mm)或使用iscocombiflash系统及经预包装的sio2匣进行，洗脱是用hept-ea或dcm-meoh混合物以适当的梯度进行。当化合物含有酸官能时，将1％的acoh添加至洗脱液中。当该等化合物含有碱性官能时，将25％水性nh4oh添加至该等洗脱液中。
化合物是藉由1hnmr(300mhz，varianoxford；400mhz，brukeravance400或500mhz，brukeravance500cryoprobe)进行表征。化学位移δ是相对于所用溶剂以ppm给定；多重性：s＝单重态；d＝双重态；t＝三重态；q＝四重态；p＝五重态；hex＝六重态；hep＝七重态；m＝多重态，br.＝宽；偶合常数j是以hz给定。或者，化合物是藉由lc-ms(具有agilent1100二元泵及dad及elsd的sciexapi2000或具有agilent1200二元泵、dad及elsd的agilent四极杆ms6140)；藉由tlc(来自merck的tlc板，硅胶60f254)；或藉由熔点进行表征。
分析型lc-ms数据已使用下列个别条件获得：
○管柱：zorbaxsb-aq,30.5μm,4.6x50mm；
○注射体积：1μl；
○管柱烘箱温度：40℃；
○检测：uv210nm、elsd及ms；
○ms离子化模式：esi+；
○洗脱液：a:h2o+0.04％tfa；及b:mecn；
○流动速率：40.5ml/min；
○梯度：5％b至95％b(0.0min至1.0min)，95％b(1.0min至1.45min)。
针对各经测试的化合物的相应的[m+h+]峰值给定的小数字数取决于实际使用的lc-ms装置的精确度。
制备型hplc纯化是于配备gilson215自动进样器、gilson333/334泵、dionexmsqplus检测器系统及dionexuvd340u(或dionexdad-3000)uv检测器的gilsonhplc系统上使用下列个别条件进行：
●方法1：
○管柱：watersxbridgec18,10μm,30×75mm；
○流动速率：75ml/min；
○洗脱液：a:h2o+0.1％hcooh；b:mecn+0.1％hcooh；
○梯度：70％a至5％a(0.0min至3.5min),5％a(3.5min至6.0min)。
●方法2：
○管柱：watersxbridgec18,10μm,30×75mm；
○流动速率：75ml/min；
○洗脱液：a:h2o+0.5％水性nh4oh25％溶液；b:mecn；
○梯度：90％a至5％a(0.0min至4.0min),5％a(4.0min至6.0min)。
另外，半制备型手性hplc是使用下文条件进行。
半制备型手性hplc方法a：
半制备型手性hplc是于daicelchiralpakid管柱(30x250mm,5μm)上使用洗脱液混合物进行，流动速率及检测条件在相应的实验方案中指示于括号之间。滞留时间是藉由使用相同洗脱液混合物及在相应的实验方案中指示于括号中的流动速率于daicelchiralpakid管柱(4.6x250mm,5μm)上洗脱分析样品获得。
程序：
程序a：
将cucl(0.0117g；0.118mmol)及nh2oh.hcl(0.0833g,1.2mmol)溶解于bunh2(30％，溶于水中，0.75ml)中。添加端炔(0.250g；0.59mmol)及bunh2(0.288ml,2.32mmol)。反应混合物用冰冷却及在0℃下添加于二噁烷(0.1ml)中的卤炔烃(0.157g；0.768mmol)。反应在该温度下进行1小时。然后在1小时内让该反应混合物升温至室温。添加水(5ml)及ea(30ml)及将两个相分离。水层用ea(10ml)萃取。蒸发残余物是然后藉由cc或藉由制备型hplc使用合适的方法纯化以提供双炔烃产物。
程序b：
向受thp保护的异羟肟酸衍生物(0.15mmol)于meoh(1.2ml)及水(0.4ml)中的溶液添加2mhcl水溶液(0.6ml；1.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。经饱和nahco3水溶液中和后的反应混合物是用dcm-meoh(9-1,3x20ml)萃取。蒸发残余物是然后藉由cc(dcm-meoh)或藉由制备型hplc使用合适的方法纯化。
程序c：
向于etoh(3ml)中的受thp保护的异羟肟酸衍生物(0.02mmol)中添加ppts(0.025g；0.03mmol)。在80℃下将混合物搅拌2小时，经冷却至室温及藉由cc(dcm-meoh)或藉由制备型hplc使用合适的方法直接纯化。
程序d：
在室温下将于4mhcl中于二噁烷(1ml)中的受thp保护的异羟肟酸衍生物(0.090g；0.12mmol)的溶液搅拌10分钟。混合物是藉由制备型hplc使用合适的方法直接纯化。
制法：
制法a：(2r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((2rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
a.i.甲磺酸2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酯：
向于dcm(80ml)中的2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙醇(10.2g；39.5mmol，根据us2004/224953中的描述制得)的冰冷却溶液中滴加tea(11.7ml,84.2mmol)及mscl(5.64ml,72.5mmol)。在0℃下将混合物搅拌10分钟。该混合物是用饱和nahco3溶液(100ml)稀释，用dcm(100ml)萃取，及有机层是用盐水(100ml)清洗，于mgso4上干燥及浓缩至干以提供呈黄色固体的产物(12g；90％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:8.39(d,j＝1.8hz,1h)；7.91(d,j＝8.7hz,1h)；7.66(dd,j＝1.8,8.7hz,1h)；4.66(t,j＝6.1hz,3h)；3.57(t,j＝6.1hz,3h)。
针对c10h10no3brs2，ms(esi,m/z):335.9[m+h+]；tr＝0.82min。
a.ii.外消旋4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：
向于dmf(26ml)中的2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(4.3g；23.7mmol,市售)的溶液中滴加nah(0.9g；22.5mmol)。在0℃下将混合物搅拌15分钟及容许达到10℃。然后，滴加于dmf(26ml)中的中间物a.i(7.58g；22.5mmol)的溶液。在10℃下将该混合物搅拌30分钟。添加ea(100ml)及将该混合物倒入10％nahso4水溶液(100ml)中。有机层是然后用水(100ml)，盐水(100ml)清洗，于mgso4上干燥及浓缩至干。残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(5.46g；58％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:8.38(d,j＝2.0hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.18(q,j＝7.1hz,2h)；3.28-3.33(重叠的m,1h)；3.15(s,3h)；3.07-3.11(m,1h)；2.66-2.75(m,1h)；2.31-2.40(m,1h)；1.60(s,3h)；1.21(t,j＝7.1hz,3h)。
针对c15h18no4brs22，ms(esi,m/z):422.0[m+h+]；tr＝0.89min。
a.iii.(2r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：
中间物a.ii(8.42g)是藉由半制备型手性hplc方法a(meoh-dea-dcm74.92-0.08-25；流动速率：16ml/min；于227nm下进行uv检测)分离；个别滞留时间(流动速率：0.8ml/min)是5.45及6.17分钟。标题(r)-对映体是经识别为第二洗脱对映体及是呈黄色固体获得(4g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:8.38(d,j＝2.0hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.18(q,j＝7.1hz,2h)；3.28-3.33(重叠的m,1h)；3.15(s,3h)；3.07-3.11(m,1h)；2.66-2.75(m,1h)；2.31-2.40(m,1h)；1.60(s,3h)；1.21(t,j＝7.1hz,3h)。
针对c15h18no4brs2，ms(esi,m/z):419.8[m+h+]；tr＝0.90min。
a.iv.(2r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸锂盐：
向中间物a.iii(16.4g；38.9mmol)于meoh(80ml)及thf(80ml)中的溶液添加lioh.h2o(3.46g；82.5mmol)于水(40ml)中的溶液。在50℃下将混合物搅拌1小时。该混合物经浓缩至干及经干燥至恒定重量以提供呈黄色泡沫的标题产物(16.9g；>95％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:8.34(d,j＝2hz,1h)；7.87(d,j＝8.7hz,1h)；7.62(dd,j＝2.0,8.7hz,1h)；3.13-3.20(m,2h)；3.08(s,3h)；2.50-2.58(m,1h)；2.06-2.18(m,1h)；1.40(s,3h)。
针对c13h15no4brs2，ms(esi,m/z):391.9[m+h+]；tr＝0.76min。
a.v.(2r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间物a.iv(12g；30.1mmol)于dmf(120ml)中的溶液添加o-(四氢-2h-吡喃-2-基)羟胺(10.7g；91.6mmol)、edc(17.6g；91.8mmol)、hobt.h2o(12.4g；91.8mmol)及tea(13ml,93.3mmol)。在40℃下将其搅拌24小时。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈黄色泡沫的标题化合物(9.83g；66％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.39(s,1h)；8.37(d,j＝1.7hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.96(d,j＝2.0hz,1h)；4.11-3.98(m,2h)；3.54-3.45(m,1h)；3.07(s,1.5h)；3.05(s,1.5h)；3.04-2.91(重叠的m,1h)；2.84-2.68(m,1h)；2.33-2.19(m,1h)；1.65-1.47(m,9h)。
针对c18h23n2o5brs2，ms(esi,m/z):491.4[m+h+]；tr＝0.84min。
a.vi.(2r)-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向于经脱气的二噁烷(20ml)中的中间物a.v(2g；4.07mmol)、氟化铯(1.233g；8.14mmol)及双(三叔丁基膦)钯(0.152g；0.297mmol)的混合物中添加乙炔基三丁基锡烷(1.77ml,6.1mmol)。在80℃下将该混合物搅拌10分钟。该混合物是用dcm(100ml)及饱和nahco3水溶液(100ml)稀释。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈黄色泡沫的标题化合物(1.33g；75％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.45-11.41(m,1h)；8.28-8.26(m,1h)；7.94(d,j＝8.4hz,1h)；7.57(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；5.00-4.94(m,1h)；4.28(s,1h)；4.15-4.06(m,1h)；3.55-3.47(m,1h)；3.31-3.22(重叠的m,1h)；3.08(s,1.5h)；3.06(s,1.5h)；3.05-2.96(m,1h),2.84-2.72(m,1h)；2.33-2.21(m,1h)；1.77-1.47(m,9h)。
针对c20h24n2o5s2，ms(esi,m/z):437.2[m+h+]；tr＝0.82min。
制法b：3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷盐酸盐：
b.i.3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：
向3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.8g；15.4mmol；根据wo2014/165075中的描述制得)及nbs(3.3g；18.5mmol)于丙酮(60ml)中的溶液添加agno3(0.262g；1.54mmol)。在室温下将混合物搅拌1.5小时。在于硅藻土上过滤后，蒸发残余物是藉由cc(hex-tbme)纯化以产生呈淡黄色油的标题化合物(3.48g；87％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:4.14(m,2h)；3.96(dd,j＝6.3,8.4hz,2h)；3.34(m,1h)；1.46(s,9h)。
b.ii.3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷盐酸盐：
在室温下将于4mhcl中于二噁烷(20ml；80mmol)中的中间物b.i(2g；7.69mmol)的溶液搅拌1小时。反应混合物是经浓缩至干，然后与et2o(2x10ml)共蒸发以产生呈浅黄色固体的标题化合物(1.49g；>95％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:9.44-9.10(m,2h)；4.15-4.06(m,2h)；3.96-3.87(m,2h)；3.74(m,1h)。
针对c5h6nbr，ms(esi,m/z):162.0[m+h+]；tr＝0.23min。
制法c：3-(溴乙炔基)-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷：
向制法b的化合物(0.58g；0.534mmol)于dcm(39ml)中的溶液添加氧杂环丁-3-酮(0.639g；8.86mmol)及nabh(oac)3(3.757g；17.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。添加饱和nahco3水溶液(50ml)及dcm(60ml)。水层是用dcm(2x50ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(dcm-meoh)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.53g；83％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:4.51(t,j＝6.6hz,2h)；4.29(dd,j＝5.3,6.3hz,2h)；3.64(m,1h)；3.48-3.45(m,2h)；3.25(m,1h)；3.07-3.03(m,2h)。
针对c8h10nobr，ms(esi,m/z):217.9[m+h+]；tr＝0.26min。
制法d：4-羟基哌啶-1-羧酸3-碘丙-2-炔-1-基酯：
d.i.4-羟基哌啶-1-羧酸丙-2-炔-1-基酯：
向炔丙基氯甲酸酯(2.47ml；24.3mmol)于dcm(50ml)中的冰冷却溶液中添加4-羟基哌啶(2.5g；24.3mmol)，接着添加tea(6.76ml；48.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌整夜。该反应混合物是用nahco3水溶液(3x100ml)及盐水(100ml)清洗。蒸发残余物是藉由cc(dcm-tbme)纯化以提供呈米黄色油的标题产物(3.17g；71％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.75(d,j＝4.1hz,1h)；4.65(d,j＝2.4hz,2h)；3.70-3.62(m,3h)；3.50(m,1h)；3.08-3.06(m,2h)；1.74-1.67(m,2h)；1.33-1.25(m,2h)。
d.ii.4-羟基哌啶-1-羧酸3-碘丙-2-炔-1-基酯：
向中间物d.i(2.02g；11mmol)于meoh(49.2ml)及1mkoh水溶液(55.1ml；55.1mmol)中的溶液添加一份碘(3.6g；14.3mmol)。在室温下将反应混合物搅拌整夜。蒸发溶剂及残余物是用h2o(400ml)稀释及用dcm(2x500ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea-meoh)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(2.32g；68％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.77(s,2h)；4.75(d,j＝4.1hz,1h)；3.75-3.61(m,3h)；2.97-3.13(m,2h)；1.74-1.64(m,2h)；1.36-1.21(m,2h)。
针对c9h12no3i，ms(esi,m/z):309.9[m+h+]；tr＝0.63min。
制法e：3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸3-溴丙-2-炔-1-基酯：
e.i.(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸3-溴丙-2-炔-1-基酯：
向3-溴丙-2-炔-1-醇(1g；7.4mmol)于mecn(85ml)中的溶液添加tea(2.1ml,14.8mmol)及dsc(6.0g；22.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟。该反应混合物是用etoac(100ml)稀释，用5％柠檬酸水溶液(3x50ml)、水(50ml)及盐水(50ml)清洗。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea梯度)纯化以提供呈米黄色固体的标题产物(1.38g；67％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:5.13(s,2h)；2.83(s,4h)。
e.ii.3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸3-溴丙-2-炔-1-基酯：
向中间物e.i(1.38g；5mmol)于dcm(65ml)中的溶液添加3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.56g,5mmol)及tea(1.4ml,10mmol)。在室温下将反应混合物搅拌45分钟。将该混合物稀释于dcm(200ml)中，用饱和nahco3水溶液(3x200ml)及盐水(200ml)清洗。蒸发残余物提供呈浅灰色固体的标题产物(0.87g；75％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:5.73(d,j＝6.6hz,1h)；4.68(s,2h)；4.43(m,1h)；4.10(d,j＝1.5hz,2h)；3.68-3.66(m,2h)。
制法f：3-(溴乙炔基)-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)氮杂环丁烷：
向制法b的化合物(0.38g；1.91mmol)于dcm(20ml)中的溶液添加(叔丁基二甲基硅基氧基)乙醛(1ml；5.25mmol)及nabh(oac)3(2.39g；11.3mmol)。将反应混合物搅拌整夜。添加饱和nahco3水溶液(30ml)及dcm(10ml)。将两层分离及水层是用dcm(2x30ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈橘黄色油的标题化合物(0.2g；33％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:3.67-3.63(m,4h)；3.27(t,j＝7.7hz,1h)；3.17-3.12(m,2h)；2.58(t,j＝5.7hz,2h)；0.91(s,9h)；0.07(s,6h)。
针对c15h27no4brp，ms(esi,m/z):395.98[m+h+]；tr＝0.64min。
制法g：二叔丁基磷酸2-(3-(溴乙炔基)氮杂环丁-1-基)乙酯：
g.i.2-(3-(溴乙炔基)氮杂环丁-1-基)乙-1-醇盐酸盐：
向制法f的化合物(0.250g；0.785mmol)于二噁烷(0.5ml)中的溶液添加于二噁烷(0.982ml；3.93mmol)中的4mhcl。在搅拌10分钟后，在真空中移除溶剂及残余物是与甲苯共蒸发两次以提供呈无色油的标题化合物(0.19g；>95％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:3.61(t,j＝7.3hz,2h)；3.53-3.51(m,2h)；3.25(m,1h)；3.14-3.11(m,2h)；2.96(br.s,1h)；2.61-2.57(m,2h)。
g.ii.二叔丁基磷酸2-(3-(溴乙炔基)氮杂环丁-1-基)乙酯：
向中间物g.i(0.190g；0.79mmol)于thf(2ml)中的冷却至0℃的溶液滴加nah(60％，溶于油分散中，0.079g；1.97mmol)。在0℃下将混合物搅拌5分钟及在室温下搅拌45分钟。在冷却至0℃后，滴加二叔丁基磷氯化物(市售，0.253g；1.11mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌5分钟，及在室温下搅拌5小时。添加ea(20ml)及水(20ml)。将两层分离及水层是用ea(20ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(dcm-meoh，其含有1％nh4oh)纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.154g；49％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:3.76(q,j＝5.9hz,1h)；3.48(t,j＝6.9hz,1h)；3.21(m,1h)；3.02(t,j＝6.6hz,1h)；2.57(t,j＝5.5hz,1h)；1.41(s,9h)。
制法h：((1r,2r)-2-(溴乙炔基)环丁基)甲醇：
h.i.苯甲酸((1s*,2s*)-2-(羟基甲基)环丁基)甲酯：
在0℃下，向((1s*,2s*)-环丁烷-1,2-二基)二甲醇(根据jakovac等人，j.am.chem.soc.(1982),104,4659-4665中的描述制得；3.40g；29mmol)于thf(150ml)中的经冰冷却溶液添加nah(60％分散液，溶于油中；1.081g；27mmol)及在室温下将溶液搅拌30分钟。添加苯甲酰氯(3.14ml,27mmol)及在室温下将混合物搅拌整夜。将反应混合物分配于nh4cl(100ml)与et2o(50ml)的溶液之间。将两层分离及水层是用et2o(100ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(4.35g；67％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:7.99-7.97(m,2h)；7.67(m,1h)；7.55(m,2h)；4.49(t,j＝5.3hz,1h)；4.26(d,j＝6.4hz,2h)；3.41(t,j＝5.7hz,2h)；2.46(m,1h)；2.25(m,1h)；1.97-1.84(m,2h)；1.76-1.62(m,2h)。
针对c13h16o3，ms(esi,m/z):221.1[m+h+]；tr＝0.76min。
h.ii.苯甲酸((1s,2s)-2-(羟基甲基)环丁基)甲酯及苯甲酸((1r,2r)-2-(羟基甲基)环丁基)甲酯：
中间物h.i(4.35g)是藉由半制备型手性hplc方法a(co2-meoh90-10；流动速率：160ml/min；于210nm下进行uv检测)分离；个别滞留时间是2.8及3.4分钟。(s,s)-对映体是经识别为第一洗脱化合物，是呈无色油(1.89g)获得。(r,r)-对映体亦是呈无色油(1.89g)获得。
比较用获得自(1s,2s)-环丁烷-1,2-二羧酸的真实样品获得的hplc滞留时间以指定(1s,2s)-对映体的绝对立体化学(gryko等人，tetrahedron:asymmetry(2004),15,1103-1113)。分析型手性hplc方法a(co2-meoh85-15；流动速率：4ml/min；于210nm下进行uv检测)：tr＝1.53min。(1r,2r)-对映体于1.80分钟处洗脱。
h.iii.苯甲酸((1s,2s)-2-甲酰基环丁基)甲酯：
向中间物h.ii(1.89g；8.58mmol)于dcm(50ml)中的冰冷却溶液添加dipea(5.9ml；34.5mmol)。在30分钟内缓慢添加pyr.so3络合物(3.23g；9.13mmol)于dmso(13.9ml,196mmol)中的溶液。在0℃下将反应进一步搅拌1小时。将反应混合物分配于水(25ml)与dcm(150ml)之间。将两层分离及水层是用dcm(2x50ml)萃取两次。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(1.62g；87％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:9.68(d,j＝1.7hz,1h)；7.99-7.96(m,2h)；7.67(m,1h)；7.56-7.53(m,2h)；4.36-4.28(m,2h)；3.18(m,1h)；2.94(m,1h)；2.15-1.84(m,4h)。
h.iv.苯甲酸((1s,2s)-2-(2,2-二溴乙烯基)环丁基)甲酯：
向cbr4(5.024g；14.8mmol)于dcm(28ml)中的冷却至-20℃的溶液添加于dcm(42ml)中的pph3(8.112g；29.7mmol)。在30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃及添加tea(2.07ml；14.8mmol)，接着添加于dcm(28ml)中的中间物h.iii(1.62g；7.42mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将该反应混合物加热至室温。将该反应混合物浓缩至约其一般体积及添加et2o(100ml)。过滤悬浮液及蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(2.41g；87％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:7.98-7.97(m,2h)；7.67(m,1h)；7.56-7.53(m,2h)；6.80(d,j＝8.9hz,1h)；4.31-4.21(m,2h)；2.99(五重態，j＝8.4hz,1h)；2.70(m,1h)；2.09(m,1h)；1.94-1.85(m,2h)；1.78(m,1h)。
h.v.苯甲酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)环丁基)甲酯：
向中间物h.iv(2.41g；6.44mmol)于thf(8.5ml)中的溶液添加tbaf(1m，溶于thf中；25.6ml；25.6mmol)及在室温下将混合物搅拌24小时。在真空中移除溶剂及蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(1.50g；80％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:8.00-7.98(m,2h)；7.68(m,1h)；7.54(t,j＝7.8hz,2h)；4.33-4.21(m,2h)；2.97(q,j＝8.6hz,1h)；2.76(m,1h)；2.15(m,1h)；1.98-1.88(m,2h)；1.77(m,1h)。
h.vi.((1r,2r)-2-(溴乙炔基)环丁基)甲醇：
向中间物h.v(1.5g；5.12mmol)于meoh(15ml)中的溶液添加k2co3(1.414g；10.2mmol)。在30分钟后，将反应混合物分配于dcm(100ml)与10％nahso4水溶液(20ml)之间。将两层分离及水层是用dcm(100ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.968g；>95％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.60(t,j＝5.4hz,1h)；3.38-3.33(m,2h)；2.81(q,j＝8.6hz,1h)；2.40(m,1h)；2.07(m,1h)；1.90-1.64(m,3h)。
制法i：(s)-2-(溴乙炔基)氮杂环丁烷：
i.i.(2s)-2-(溴乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：
自(2s)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(市售；5.52g；29.5mmol)开始及类似于制法h，步骤h.iii至h.v顺序进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后，获得呈无色油的标题化合物(3.51g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.76(m,1h)；3.83-3.66(m,2h)；2.46(重叠的m,1h)；2.18(m,1h)；1.38(s,9h)。
i.ii.(2s)-2-(溴乙炔基)氮杂环丁烷：
向中间物i.i(0.3g；1.15mmol)于mecn(1.5ml)中的溶液添加水(3ml)及硫酸(0.329ml)的混合物。在60℃下将反应搅拌1小时。将溶液冷却至室温，及添加15％naoh水溶液直至达成ph＝7。将该混合物浓缩至干。使残余物于dcm-meoh混合物(9-1；30ml)湿磨40分钟，然后过滤。滤液是经浓缩至干以提供呈橘黄色油的标题化合物(0.153g；83％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.97(t,j＝8.4hz,1h)；3.77(q,j＝8.9hz,1h)；3.59(td,j＝5.1,9.3hz,1h)；2.62-2.55(重叠的m,2h)。
制法j：3-(溴乙炔基)-1-(氧杂环丁-3-基甲基)氮杂环丁烷：
自制法b的化合物(0.505g；2.57mmol)及丙醇酸丙酯-3-甲醛(0.264g；2.91mmol)开始及类似于制法c进行，未经进一步纯化即获得呈淡黄色油的标题化合物(0.608g；>95％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.56(dd,j＝5.9,7.8hz,2h)；4.22-4.19(m,2h)；3.42-3.39(m,2h)；3.18(五重态，j＝7.4hz,1h)；2.94-2.91(m,2h)；2.87(m,1h)；2.61(d,j＝7.5hz,2h)。
制法k：3-(溴乙炔基)-3-氟吡咯烷盐酸盐：
k.i.3-(溴乙炔基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
自(3rs)-3-乙炔基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.49g；21.3mmol)开始及类似于制备b，步骤b.i进行，获得呈无色泡沫的标题化合物(5.28g；86％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:5.94(s,1h)；3.44-3.22(m,4h)；2.08-1.96(m,2h)；1.39(s,9h)。
针对c11h16no3b，ms(esi,m/z):289.9[m+h+]；tr＝0.76min。
k.ii.3-(溴乙炔基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
向中间物k.i(2.630g；9.06mmol)于dcm(75ml)中的冷却至-78℃的溶液中滴加(二乙基氨基)三氟化硫(1.37ml；9.34mmol)。反应在-78℃下进行30分钟及在室温下进行45分钟。将该反应混合物倒入冷饱和nahco3(80ml)中。将两层分离。水层是用dcm(2x50ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈黄色油的标题化合物(1.9g；72％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:3.71(m,1h)；3.62-3.45(m,2h)；3.28(m,1h)；2.42-2.23(m,2h)；1.40(s,9h)。
针对c11h16no3b，ms(esi,m/z):332.89[m+mecn+h+]；tr＝0.89min。
k.iii.3-(溴乙炔基)-3-氟吡咯烷盐酸盐：
在室温下将于4mhcl中于二噁烷(16.5ml)中的中间物k.ii(1.9g；6.5mmol)的溶液搅拌1小时。反应混合物是经浓缩至干燥及与et2o(20ml)共蒸发以产生呈白色固体的标题化合物(1.36g；92％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:9.78(s,1h)；3.72(m,1h)；3.57-3.44(m,2h)；3.27(m,1h)；2.55(m,1h)；2.37(m,1h)。
针对c6h7nbrf，ms(esi,m/z):232.97[m+mecn+h+]；tr＝0.22min。
制法l：4-(溴乙炔基)-4-氟-1-甲基哌啶：
l.i.4-(溴乙炔基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯：
自4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(市售；3.04g；13.5mmol)开始及类似于制备k，步骤k.i及k.ii(75％产率)顺序进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后，获得呈淡黄色油的标题化合物(2.34g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:3.49-3.35(m,4h)；2.01-1.84(m,4h)；1.40(s,9h)。
针对c12h17no2brf，ms(esi,m/z):305.99[m+h+]；tr＝0.92min。
l.ii.4-(溴乙炔基)-4-氟哌啶三氟乙酸盐：
在0℃下向中间物l.i(2.34g；7.65mmol)于dcm(40ml)中的溶液添加tfa(17.6ml,229mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌10分钟及在室温下搅拌40分钟。该反应混合物是经浓缩至干及所得油是于et2o中湿磨。所得固体是在hv下经干燥以提供呈米黄色固体的标题化合物(2.42g；99％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:8.66(br.s,2h)；3.30-3.02(m,4h)；2.29-2.04(m,4h)。
针对c7h10nbrf，ms(esi,m/z):205.99[m+h+]；tr＝0.42min。
l.iii.4-(溴乙炔基)-4-氟-1-甲基哌啶：
向中间物l.ii(0.350g；1.09mmol)于dcm(10ml)中的溶液添加37％甲醛水溶液(0.244ml,3.28mmol)。在0℃下冷却反应混合物及添加nabh(oac)3(1.391g；6.56mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌30分钟及在室温下搅拌1.25小时。添加饱和nahco3(30ml)及dcm(20ml)。水层用dcm(2x20ml)萃取。经组合的有机层用nahco3(20ml)清洗，于mgso4上干燥，过滤及浓缩至干以提供呈白色固体的标题产物(0.210g；83％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:2.42-2.30(重叠的m,4h)；2.17(s,3h)；1.96-1.89(m,4h)。
制法m：(2r,3s)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮杂环丁烷：
m.i.(2s,3s)-1-苄基-3-((苄氧基)甲基)氮杂环丁烷-2-羧酸叔丁酯叔丁酯：
将(s)-n-苄基-n-(3-(苯氧基)-2-氯丙基)甘氨酸叔丁酯(11g；27.2mmol)于thf(110ml)及hmpa(11ml)中的溶液冷却至-78℃及在30分钟的周期期间内缓慢添加lihmds(1m，溶于thf中；41ml；41mmol)。让混合物在3小时的周期期间内升温至0℃。反应是藉由添加饱和nh4cl(150ml)中止及水相是用ea(100ml)萃取三次。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供首先(2r,3s)-异构物(5.9g；59％产率)及然后(2s,3s)-异构物(2.1g；21％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:7.37-7.24(m,10h)；4.53-4.49(m,2h)；3.82(dd,j＝9.2,6.5hz,1h)；3.78-3.70(m,3h)；3.64(d,j＝12.7hz,1h)；3.23(d,j＝6.1hz,1h)；3.03(t,j＝7.4hz,1h)；2.87(ddt,j＝16.8,10.7,5.5hz,1h)；1.35(s,9h)。
针对c23h30no3，ms(esi,m/z):368.1[m+h+]；tr＝0.78min。
m.ii.((2s,3s)-1-苄基-3-((苯氧基)甲基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
将中间物m.i(2.0g；5.44mmol)于thf(10ml)中的溶液冷却至0℃及缓慢添加lialh4(2m，溶于thf中,5.5ml；10.9mmol)的溶液。在0℃下将混合物搅拌1小时及然后升温至室温。在2小时后，反应是藉由小心添加1mnaoh水溶液(4ml)中止及将所得浆液搅拌1小时。滤除固体及将滤液浓缩至干燥。粗产物(1.58g；93％产率)无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1hnmr(cdcl3)δ:7.41-7.26(m,10h)；4.57-4.52(m,2h)；3.69(d,j＝12.6hz,1h)；3.63(d,j＝12.6hz,1h)；3.54(dd,j＝9.5,5.4hz,1h)；3.51-3.46(m,2h)；3.35(d,j＝3.7hz,2h)；3.26(dt,j＝7.3,3.6hz,1h)；2.89(br.s,1h,oh)；2.83(dd,j＝8.5,6.7hz,1h)；2.75(m,1h)。
针对c19h24no2，ms(esi,m/z):298.2[m+h+]；tr＝0.65min。
m.iii.甲磺酸((2s,3s)-1-苄基-3-((苯氧基)甲基)氮杂环丁-2-基)甲酯：
将中间物m.ii(1.4g；4.71mmol)于dcm(30ml)中的溶液冷却至0℃及添加tea(0.99ml；7.06mmol)接着添加mscl(0.44ml；5.65mmol)。在10分钟后，向反应添加水(100ml)及将两个相分离。水相是用dcm(100ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(1.32g；66％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:7.38-7.24(m,10h)；4.53-4.49(m,2h)；4.15-4.09(m,2h)；4.09-4.01(m,1h)；3.75(d,j＝12.7hz,1h)；3.59(d,j＝12.7hz,1h)；3.50-3.36(m,3h)；2.92(s,3h)；2.87-2.79(m,1h)；2.68-2.61(m,1h)。
针对c20h26no4s，ms(esi,m/z):376.0[m+h+]；tr＝0.69min。
m.iv.(2r,3s)-1-苄基-3-((苯氧基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷：
在0℃下向于thf(10ml)中的中间物m.iii(1.32g；3.52mmol)的溶液中添加lialh4(2m，溶于thf中，3.5ml；7.03mmol)的溶液。在1h后，将混合物升温至周围温度及搅拌4小时。反应是藉由小心添加1mnaoh(3ml)水溶液中止。将所得浆液搅拌1小时及然后过滤。滤液是经浓缩至干及残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以产生呈无色油的标题化合物(0.69g；70％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:7.40-7.24(m,10h)；4.54-4.50(m,2h)；3.68(d,j＝12.5hz,1h)；3.55-3.49(m,4h)；3.06(q,j＝6.6hz,1h)；2.71(t,j＝7.8hz,1h)；2.47-2.39(m,1h)；1.11(d,j＝6.1hz,3h)。
针对c19h24n2o，ms(esi,m/z):282.1[m+h+]；tr＝0.68min。
m.v.(2r,3s)-3-(羟基甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：
在烧瓶中装入中间物m.iv(0.69g；2.45mmol)于meoh(50ml)中的的溶液及10重量％pd/c(0.2g)。在氢(气球)的大气压力下将混合物氢化。在24小时后，过滤混合物及将滤液浓缩至干。将残余物溶于thf-h2o混合物(1-1,40ml)中及添加boc2o(0.75g；3.43mmol)接着添加固体nahco3(0.29g；3.43mmol)及1mnaoh(10ml)。将该溶液搅拌48小时。水相是用ea(100ml)萃取三次。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.285g；58％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:4.05(p,j＝6.1hz,1h)；3.92(t,j＝8.5hz,1h)；3.77(d,j＝6.7hz,2h)；3.60(dd,j＝5.9,8.7hz,1h)；2.30(dp,j＝6.2,8.3hz,1h)；1.46(s,9h)；1.42(d,j＝6.3hz,3h)。
针对c10h19no3，ms(esi,m/z):202.2[m+h+]；tr＝0.63min。
m.vi.(2s,3r)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮杂环丁烷：
自中间物m.v(0.285g；1.42mmol)开始及类似于制法h，步骤h.iii至h.v及制法i，步骤i.ii顺序进行，获得呈淡黄色油的标题化合物(0.08g；78％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.05(m,1h)；3.65-3.53(m,2h)；3.14(m,1h)；1.27(d,j＝6.4hz,3h)。
制法n：((2r,3r)-3-(溴乙炔基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
n.i.(r)-n-烯丙基-n-(3-(苯氧基)-2-羟基丙基)甘氨酸叔丁酯：
在烧瓶中装入(r)-苄基缩水甘油醚(40.0g；244mmol)及烯丙胺(183ml；2436mmol)。向混合物中添加水(1ml)及反应升温至55℃及搅拌整夜。在移除溶剂后，获得呈淡黄色油的粗产物(54g；100％产率)。将后者(54.0g；244mmol)溶于thf(500ml)中及添加溴乙酸叔丁酯(54ml；366mmol)及tea(68ml；488mmol)。容许在室温下将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物分配于水(500ml)与et2o(500ml)之间。将两个相分离及水相是用et2o(500ml)萃取两次。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以产生呈无色油的产物(68g；83％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:7.29-7.38(m,5h)；5.78-5.89(m,1h)；5.14-5.23(m,2h)；4.57-4.61(m,2h)；3.84-3.91(m,1h)；3.73(s,1h)；3.51(m,2h)；3.33-3.40(m,1h)；3.22-3.29(m,3h)；2.79-2.84(m,1h)；2.56-2.65(m,1h)；1.46-1.51(m,9h)。
针对c19h30no4，ms(esi,m/z):336.1[m+h+]；tr＝0.71min。
n.ii.(r)-n-烯丙基-n-(3-(苯氧基)-2-氯丙基)甘氨酸叔丁酯：
向中间物n.i(68.0g；203mmol)于dcm(500ml)中的溶液添加亚硫酰氯(30.3ml；416mmol)及将混合物加热至回流，历时1小时。将该混合物分配于dcm(100ml)与饱和nahco3水溶液(500ml)之间。将两个相分离及水相是用dcm(500ml)萃取。将蒸发残余物溶于dmf(500ml)中及将该混合物加热至65℃，历时2天。该混合物是用水(500ml)及et2o(500ml)稀释及将相分离。水相是用et2o(500ml)萃取两次。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的产物(60g；84％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:7.41-7.30(m,5h)；5.89-5.73(m,1h)；5.26-5.11(m,2h)；4.68-4.57(m,2h)；4.10(m,1h)；3.82-3.77(m,1h)；3.72(m,1h)；3.40-3.34(m,4h)；3.17-3.09(m,1h)；3.04-2.90(m,1h)；1.51-1.47(m,9h)。
针对c19h29no3cl，ms(esi,m/z):353.9[m+h+]；tr＝0.84min。
n.iii.(2s,3r)-1-烯丙基-3-((苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-2-羧酸叔丁酯及(2r,3r)-1-烯丙基-3-((苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-2-羧酸叔丁酯：
将中间物n.ii(58.7g；166mmol)于thf(600ml)/hmpa(60ml)中的溶液冷却至-78℃及缓慢添加lihmds(1m，溶于thf中，250ml,250mmol)的溶液。让混合物升温至0℃，历时3小时。反应是藉由添加饱和nh4cl水溶液中止。水相是用ea(500ml)萃取两次。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以产生呈无色油的产物的两种非对映体((2s,3r):35.3g；67％产率；(2r,3r):7.8g；15％产率)。
(2s,3r)-异构物：
1hnmr(cdcl3)δ:7.39-7.29(m,5h)；5.92-5.77(m,1h)；5.23-5.15(m,1h)；5.14-5.06(m,1h)；4.55-4.51(m,2h)；3.85-3.79(m,1h)；3.76-3.69(m,1h)；3.67-3.62(m,1h)；3.29-3.25(m,1h)；3.18-3.12(m,2h)；2.97(t,j＝7.4hz,1h)；2.89-2.82(m,1h)；1.46-1.41(m,9h)。
针对c19h28no3，ms(esi,m/z):318.1[m+h+]；tr＝0.72min。
(2r,3r)-异构物：
1hnmr(cdcl3)δ:7.44-7.29(m,5h)；5.92-5.79(m,1h)；5.26-5.17(m,1h)；5.15-5.07(m,1h)；4.60-4.54(m,2h)；3.62-3.51(m,2h)；3.50-3.43(m,2h)；3.35-3.26(m,1h)；3.08(m,1h)；2.90-2.82(m,2h)；1.52-1.44(m,9h)。
针对c19h28no3，ms(esi,m/z):318.1[m+h+]；tr＝0.72min。
n.iv.((2r,3r)-1-烯丙基-3-((苯氧基)甲基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
自(2r,3r)-构形的中间物n.iii(7.8g；24.6mmol)开始及类似于制法m，步骤m.ii进行，未经纯化即可获得呈无色油的标题化合物(6g；>95％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:7.42-7.29(m,5h)；5.84-5.72(m,1h)；5.24-5.18(m,1h)；5.15-5.08(m,1h)；4.59-4.50(m,2h)；3.62-3.56(m,1h)；3.55-3.40(m,4h)；3.24-3.12(m,2h)；3.12-3.03(m,1h)；3.03-2.91(m,1h)；2.79-2.66(m,2h)。
针对c15h22no2，ms(esi,m/z):248.1[m+h+]；tr＝0.57min。
n.v.(2r,3r)-1-烯丙基-3-((苯氧基)甲基)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-氮杂环丁烷：
向中间物n.iv(6g；24.3mmol)于dcm(100ml)中的溶液添加tbdpscl(7.57ml,29.1mmol)及咪唑(2.47g,36.4mmol)。在室温下将混合物搅拌整夜。在真空中移除溶剂及残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(11.7g；>95％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:7.73-7.67(m,5h)；7.49-7.29(m,10h)；5.85-5.70(m,1h)；5.21-5.12(m,1h)；5.10-5.01(m,1h)；4.58-4.44(m,2h)；3.86-3.77(m,1h)；3.74-3.67(m,1h)；3.60-3.44(m,3h)；3.39-3.27(m,1h)；3.19-3.11(m,1h)；3.06-2.94(m,1h)；2.78-2.65(m,1h)；2.61-2.47(m,1h)；1.12-1.03(m,9h)。
针对c31h39no2si，ms(esi,m/z):486.2[m+h+]；tr＝0.94min。
n.vi.(2r,3r)-3-((苯氧基)甲基)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：
向中间物n.v(11.7g；24.1mmol)于dcm-etoh混合物(1-2；200ml)中的溶液添加n-甲基巴比妥酸(5.64g；36.1mmol)及pd(pph3)4(1.39g；1.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟。在真空中移除溶剂及将残余物溶解于dcm(200ml)中及添加boc2o(7.88g；36.1mmol)及将该混合物搅拌18小时。在真空中移除溶剂及蒸发残余物是直接经cc(hept-ea)以提供呈无色油的标题化合物(13.5g；>95％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:7.73-7.65(m,4h)；7.48-7.31(m,11h)；4.55(s,2h)；4.06-3.96(m,2h)；3.81-3.72(m,1h)；3.69-3.59(m,3h)；2.97-2.86(m,1h)；2.78-2.72(m,1h)；1.40(s,9h)；1.08(s,9h)。
针对c33h44no4si，ms(esi,m/z):546.1[m+h+]；tr＝1.16min。
n.vii.(2r,3r)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：
向中间物n.vi(14g；25.7mmol)于meoh(200ml)中的溶液添加10重量％pd/c(2g)。将混合物放置在氢气氛下。在5天后，过滤悬浮液及浓缩滤液。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题产物(4.45g；38％产率)及经再分离的初始材料。
1hnmr(cdcl3)δ:7.69(m,4h)；7.50-7.36(m,6h)；4.11-4.00(m,1h)；3.97-3.90(m,2h)；3.88-3.84(m,1h)；3.84-3.76(m,2h)；3.67-3.57(m,1h)；2.82-2.69(m,1h)；1.39(s,9h)；1.14-1.06(m,9h)。
针对c26h37no4si，ms(esi,m/z):456.14[m+h+]；tr＝1.04min。
n.viii.((2r,3r)-3-(溴乙炔基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
自中间物n.vii(1.2g；2.63mmol)开始及类似于制法h，步骤h.iii至h.v及制法i，步骤i.ii顺序进行，获得呈白色固体的标题化合物(0.128g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:3.88(m,1h)；3.54-3.47(m,2h)；3.43(d,j＝4.8hz,2h)；3.39-3.27(m,2h)；3.23(m,1h)。
制法o：1-(溴乙炔基)-n-甲基环丙-1-胺盐酸盐：
o.i.(1-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)环丙基)氨甲酸叔丁酯：
向(1-(羟基甲基)环丙基)氨甲酸叔丁酯(3.5g；18.7mmol)及咪唑(2.54g；37.4mmol)于dcm(40ml)中的溶液添加tbdpscl(4.11ml；18.7mmol)。将反应混合物搅拌4小时。添加水(50ml)及dcm(20ml)。将两层分离及水相是用dcm(2x25ml)萃取两次。蒸发残余物是藉由cc(ea-hept)纯化以提供呈无色油的标题化合物(8.85g；>95％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:7.64-7.60(m,4h)；7.49-7.40(m,6h)；7.20(s,1h)；3.66(s,2h)；1.36(br.s,9h)；1.00(s,9h)；0.71-0.65(m,2h)；0.64-0.60(m,2h)。
针对c25h35no3si，ms(esi,m/z):426.1[m+h+]；tr＝1.11min。
o.ii.(1-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨甲酸叔丁酯：
将nah(60％，溶于油分散中，1.33g；33.2mmol)于无水dmf(21ml)中的悬浮液添加至中间物o.i(7.85g；18.4mmol)于无水dmf(13ml)中的冰冷却溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后滴加mei(1.38ml；22.1mmol)。在室温下搅拌3小时后，小心添加水(200ml)及所得悬浮液是用ea(2x100ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(5.78g；71％产率)。
针对c26h37no3si，ms(esi,m/z):440.1[m+h+]；tr＝1.15min。
o.iii.1-(溴乙炔基)-n-甲基环丙-1-胺盐酸盐：
自中间物o.ii(6.57g；14.9mmol)开始及类似于制法h，步骤h.v(97％产率)，制法h，步骤h.iii(91％产率)、h.iv(91％产率)及h.v(98％产率)，及制法k，步骤k.iii(98％产率)顺序进行，在于et2o中最终湿磨后，获得呈白色固体的标题化合物(2.4g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:9.73(s,2h)；2.65(s,3h)；1.46-1.42(m,2h)；1.29-1.24(m,2h)。
针对c6h8nbr，ms(esi,m/z):173.99[m+h+]；tr＝0.35min。
制法p：((2r*,4s*)-4-(溴乙炔基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
p.i.(2r,4s)-2,4-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：
自((2r*,4s*)-1-苄基氮杂环丁烷-2,4-二基)二甲醇(市售；5.5g；26.5mmol)开始，及类似于制法m，步骤m.v进行，在cc(hept-ea)后，获得呈无色油的标题化合物(4.47g；78％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:4.35-4.28(m,2h)；3.82-3.78(m,2h)；3.71-3.65(m,2h)；2.84(br.s,2h)；2.21(m,1h)；1.93(m,1h)；1.49(s,9h)。
针对c10h19no4，ms(esi,m/z):218.1[m+h+]；tr＝0.53min。
p.ii.(2s*,4r*)-2-((苄酰氧基)甲基)-4-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：
向中间物p.i(4.470g；20.6mmol)于thf(500ml)中的溶液添加苯甲酰氯(2.39ml；20.6mmol)及tea(5.75ml；41.1mmol)。容许将混合物搅拌3天。将该反应混合物分配于nahco3水溶液(50ml)与ea(100ml)之间。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(2.5g,38％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ:8.11-8.08(m,2h)；7.61(m,1h)；7.51-7.47(m,2h)；4.58(m,1h)；4.49-4.41(m,2h)；4.37(m,1h)；3.79-3.71(m,2h)；2.35(m,1h)；2.02(m,1h)；1.47(s,9h)；1.30(m,1h)。
针对c17h23no5，ms(esi,m/z):322.01[m+h+]；tr＝0.82min。
p.iii.((2r*,4s*)-4-(溴乙炔基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
自中间物p.ii(2.5g；7.78mmol)开始及类似于制法h，步骤h.iii至h.vi，及制法i，步骤i.ii顺序进行，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(0.342g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.7(t,j＝8.4hz,1h)；4.15-4.06(m,2h)；3.48-3.45(m,2h)；2.54(m,1h)；2.18-2.21(m,1h)。
制法q：((2r,4rs)-4-(溴乙炔基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：
q.i.(2r,4r)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
在0℃下向(2r,4r)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(根据wo2014/078609中的描述制得；2g；4.39mmol)及tea(1.22ml；8.78mmol)于dcm(22ml)中的搅拌溶液添加mscl(0.35ml；4.52mmol)。容许使反应混合物达成室温，历时30分钟。添加饱和nahco3水溶液(15ml)及将相分离。水层是用dcm(10ml)萃取一次。蒸发残余物提供呈黄色胶的粗标题化合物(2.37g；>95％产率)。
针对c27h39no6ssi，ms(esi,m/z):534.2.0[m+h+]；tr＝1.08min。
q.ii.(2r,4rs)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-碘吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
向中间物q.i(2.37g,4.39mmol)于2-丁酮(17ml)中的溶液添加nai(2g；13.4mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌26小时。将该反应混合物冷却至室温及用水(30ml)及ea(20ml)稀释。水层是用ea(20ml)萃取一次。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题产物(2.04g,81％产率)。
针对c26h36no3is，ms(esi,m/z):566.1[m+h+]；tr＝1.16min。
q.iii.(2r,4rs)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
将etmgbr(1m，溶于thf中；2.65ml；2.65mmol)滴加至溶解于thf(2.7ml)中的tms-乙炔(0.38ml；2.65mmol)的溶液中。在室温下将混合物搅拌15分钟然后在50℃下搅拌1小时。在另一烧瓶中，将febr2(0.06g,0.27mmol)及中间物q.ii(1g；1.77mmol)溶解于thf(4.5ml)及nmp(2ml)中。滴加经预热的格氏试剂溶液，历时8分钟。在室温下将所得深色混合物搅拌3小时。ea(20ml)及水(15ml)。将两层分离。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈橘黄色胶的标题化合物(0.79g,84％产率)。
针对c31h45no3si2，ms(esi,m/z):536.2[m+h+]；tr＝1.20min。
q.iv.(2r,4rs)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
中间物q.iii(0.71g；1.32mmol)于meoh(4.5ml)中的溶液是经k2co3(0.24g,1.72mmol)处理。在室温下将混合物搅拌1小时。将反应稀释于dcm(50ml)及水(15ml)中。将两层分离，然后水层是用dcm-meoh混合物(9-1；20ml)萃取。蒸发残余物提供呈黄色油的粗标题产物(0.56g；91％产率)。
针对c28h37no3si，ms(esi,m/z):464.2[m+h+]；tr＝1.13min。
q.v.((2r,4rs)-4-(溴乙炔基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：
自中间物q.iv(0.5g；1.08mmol)开始，及根据制法b，步骤b.i(81％产率)及b.ii及制法l，步骤l.iii(经2个步骤，75％产率)中的描述顺序进行，在藉由cc(dcm-meoh)纯化后，获得呈淡黄色油的标题化合物(0.125g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:4.44(m,1h)；3.36(m,1h)；3.22(m,1h)；3.12(dd,j＝6.9,8.3hz,1h)；2.85(m,1h)；2.36(m,1h)；2.26(s,3h)；2.16(dd,j＝8.6,10.0hz,1h)；1.91(m,1h)；1.83(m,1h)。
针对c8h12nobr，ms(esi,m/z):218.0[m+h+]；tr＝0.31min。
制法r：3-(溴乙炔基)-1-(3-(三苯甲氧基)丙基)氮杂环丁烷：
自制法b的化合物(0.640g；3.26mmol)及3-(三苯甲氧基)丙醛(1.57g；3.29mmol)开始及根据制法c中的描述进行，在藉由cc(hept-ea+1％nh4oh水溶液)纯化后，获得呈白色固体油的标题化合物(1.0g；67％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:7.24-7.39(m,15h)；3.37(t,j＝6.8hz,2h)；3.15(五重态，j＝7.4hz,1h)；2.97(t,j＝6.4hz,2h)；2.85(m,2h)；2.40(t,j＝6.9hz,2h)；1.51(五重态，j＝6.7hz,2h)。
针对c27h26nobr，ms(esi,m/z):460.0[m+h+]；tr＝0.84min。
制法s：3-(2-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸：
s.i.3-(2-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸甲酯：
向3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(5g；30mmol)于thf(102ml)中的在0℃下经冷却的溶液中添加四唑(0.45m，溶于mecn中，92ml；0.042mol)及二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(12ml；36mmol)。在40℃下将反应混合物加热24小时。在冷却至0℃后，在0℃下滴加30％h2o2水溶液(22ml)，保持it低于10℃。在0℃下将该溶液搅拌1.5小时。添加水(200ml)。水层是用ea(3x100ml)萃取及有机层是用10％nahso3水溶液(100ml)清洗。蒸发残余物是藉由cc(hept-ea)纯化以提供呈无色油的标题化合物(6.2g；60％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:7.35-7.20(m,3h)；7.11(m,1h)；3.60(s,3h)；2.94-2.85(m,2h)；2.66-2.56(m,2h)；1.45(s,18h)。
针对c18h29o6p，ms(esi,m/z):373.0[m+h+]；tr＝0.91min。
s.ii.3-(2-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸：
向中间物s.i(4.3g；0.011mol)于thf-meoh-水(2-2-1；100ml)中的的溶液添加lioh.h2o(1.94g；46mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。在真空中移除挥发物及残余物是用水(20ml)稀释及用tbme(2x100ml)清洗。将此有机层废弃。水层用10％柠檬酸水溶液(100ml)酸化及用ea(3x100ml)萃取。蒸发残余物提供呈白色固体的标题化合物(3.2g；79％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:12.14(s,1h)；7.30-7.26(m,2h)；7.24(m,1h)；7.11(t,j＝7.2hz,1h)；2.88-2.82(m,2h)；2.55-2.51(重叠的m,2h)；1.45(s,18h)。
针对c17h27o6p，ms(esi,m/z):359.0[m+h+]；tr＝0.81min。
根据本发明的化合物的实例：
实例1：(2r)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.1g；0.23mmol)及制法c的化合物(0.065g；0.30mmol)开始及类似于程序a(68％产率)及程序b(75％产率)顺序进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.057g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.03(br.s,1h)；9.23(br.s,1h)；8.35(m,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.7,8.4hz,1h)；4.54(t,j＝6.6hz,2h)；4.33(dd,j＝5.3,6.4hz,2h)；3.69(s,1h)；3.55(d,j＝6.3hz,2h)；3.49(d,j＝7.7hz,1h)；3.20(重叠的m,1h)；3.15-3.18(m,2h)；3.08(s,3h)；2.96(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.6hz,1h)；2.25(m,1h)；1.56(s,3h)。
针对c23h25n3o5s2，ms(esi,m/z):488.02[m+h+]；tr＝0.55min。
实例2：(2r)-4-羟基哌啶-1-羧酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯：
自制法a的化合物(0.1g；0.23mmol)及制法d的化合物(0.092g；0.30mmol)开始及类似于程序a(68％产率)及程序c(56％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.047g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.18-10.81(br.s,1h)；9.44-9.13(br.s,1h)；8.40(d,j＝1.4hz,1h)；7.98(d,j＝8.5hz,1h)；7.68(dd,j＝1.4,8.5hz,1h)；4.89(s,2h)；4.78(d,j＝4.0hz,1h)；3.75-3.62(m,3h)；3.35-3.23(重叠的m,1h)；3.16-3.03(m,2h)；3.07(s,3h)；3.01-2.93(m,1h)；2.83-2.73(m,1h)；2.31-2.21(m,1h)；1.79-1.66(m,2h)；1.56(s,3h)；1.36-1.25(m,2h)。
针对c24h27n3o7s2，ms(esi,m/z):534.0[m+h+]；tr＝0.71min。
实例3：(2r)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)苯并[d]噻唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯：
自制法a的化合物(0.1g；0.23mmol)及制法e的化合物(0.066g；0.28mmol)开始及类似于程序a(88％产率)及程序c(64％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.067g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.01(br.s,1h)；9.25(br.s,1h)；8.39(d,j＝1.4hz,1h)；7.98(d,j＝8.5hz,1h)；7.67(dd,j＝1.4,8.5hz,1h)；5.74(d,j＝6.6hz,1h)；4.86(s,2h)；4.45(m,1h)；4.20-4.06(m,2h)；3.76-3.64(m,2h)；3.27(m,1h)；3.07(s,3h)；2.96(m,1h)；2.76(m,1h)；2.25(m,1h)；1.55(s,3h)。
针对c22h23n3o7s2，ms(esi,m/z):505.9[m+h+]；tr＝0.68min。
实例4：(2r)-n-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
4.i.(2r)-4-(6-(氮杂环丁-3-基丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.15g；0.34mmol)及制法b的化合物(0.094g；0.48mmol)开始及类似于程序a进行，在藉由cc(dcm-meoh)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.126g；71％产率)。
针对c25h29n3o5s2，ms(esi,m/z):557.0[m+mecn+h+]；tr＝0.64min。
4.ii.(2r)-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间物4.i(0.126g；0.244mmol)于dcm(3.19ml)中的溶液添加37％甲醛水溶液(0.0573ml；0.734mmol)及nabh(oac)3(0.320g；1.47mmol)。在室温下将反应混合物搅拌45分钟。添加饱和nahco3水溶液(10ml)及dcm(10ml)。水层是用dcm-meoh混合物(9-1；3x10ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(dcm-meoh)纯化以提供呈黄色泡沫的标题化合物(0.0873g；83％产率)。
针对c26h27n3o5s2，ms(esi,m/z):530.1[m+h+]；tr＝0.65min。
4.iii.(r)-n-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间物4.ii(0.08g；0.16mmol)开始及类似于程序b进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.038g；52％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.31-10.26(br.s,1h)；8.94-9.58(br.s,1h)；8.36(d,j＝1.3hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(m,1h)；3.76(t,j＝7.6hz,2h)；3.62-3.51(m,1h)；3.39(t,j＝6.9hz,2h)；3.28(m,1h)；3.08(s,3h)；2.97(m,1h)；2.77(td,j＝4.4,12.6hz,1h)；2.41(s,3h)；2.28-2.22(m,1h)；1.56(s,3h)。
针对c21h23n3o4s2，ms(esi,m/z):487.0[m+mecn+h+]；tr＝0.55min。
实例5：(2r)-n-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
5.i.(2r)-4-(6-((1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.15g；0.34mmol)及制法f的化合物(0.153g；0.48mmol)及类似于程序a进行，在藉由cc(dcm-meoh)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.126g；71％产率)。
针对c33h47n3o6s2si，ms(esi,m/z):674.2[m+h+]；tr＝0.85min。
5.ii.(2r)-4-(6-((1-(2-羟基乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将tbaf(1m，溶于thf中；0.943ml；0.943mmol)添加至中间物5.i(0.158g；0.234mmol)于thf(1ml)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌2小时。将溶剂蒸发及将残余物分配于水(150ml)与ea(200ml)之间。将两层分离。水层是用ea(2x150ml)萃取。蒸发残余物是藉由cc(dcm-meoh)纯化以提供呈米黄色泡沫的标题产物(0.076g；58％产率)。
针对c33h47n3o6s2si，ms(esi,m/z):560.1[m+h+]；tr＝0.54min。
5.iii.(2r)-n-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间物5.ii(0.075g；0.13mmol)开始及类似于程序b(64％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.041g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.03(m,1h)；9.26(d,j＝0.8hz,1h)；8.35(d,j＝1.4hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；4.43(m,1h)；3.54(t,j＝7.1hz,2h)；3.42(m,1h)；3.35(重叠的m,2h)；3.27(m,1h)；3.10-3.08(重叠的m,2h)；3.07(s,3h)；2.97(m,1h)；2.77(td,j＝4.4,12.6hz,1h)；2.46(m,2h)；2.25(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.56(s,3h)。
针对c22h25n3o5s2，ms(esi,m/z):476.0[m+h+]；tr＝0.54min。
实例6：(r)-二氢磷酸2-(3-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)苯并[d]噻唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酯自制法a的化合物(0.08g；0.18mmol)及制法g的化合物(0.154g；0.39mmol)开始及类似于程序a(65％产率)及程序d(47％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.031g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.03(m,1h)；8.36(d,j＝1.4hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.65(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；4.50-3.75(br.s,2h)；3.89-3.82(m,2h)；3.76-3.70(m,2h)；3.62(m,1h)；3.54-3.44(m,2h)；3.27(m,1h)；3.07(s,3h)；2.96(m,1h)；2.91-2.86(m,2h)；2.77(td,j＝4.4,12.6hz,1h)；2.25(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.56(s,3h)。
针对c22h26n3o8ps2，ms(esi,m/z):556.1.0[m+h+]；tr＝0.50min。
实例7：(2r)-n-羟基-4-(6-(((1r,2r)-2-(羟基甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.075g；0.17mmol)及制法h的化合物(0.045g；0.24mmol)开始及类似于程序a(>95％产率)及程序c(56％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.045g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.00(br.s,1h)；9.25(m,1h)；8.33(d,j＝1.4hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.62(dd,j＝1.6,8.5hz,1h)；4.68(t,j＝5.4hz,1h)；3.43-3.26(m,2h)；3.27(m,1h)；3.08(s,3h)；3.01(m,1h)；2.96(m,1h)；2.77(m,1h)；2.50(重叠的m,1h)；2.25(m,1h)；2.16(m,1h)；1.96(m,1h)；1.83(m,1h)；1.76(m,1h)；1.56(s,3h)。
针对c22h24n2o5s2，ms(esi,m/z):461.0[m+h+]；tr＝0.75min。
实例8：(2r)-n-羟基-2-甲基-4-(6-(((2s)-1-甲基氮杂环丁-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.12g；0.27mmol)及制法i的化合物(0.158g；0.98mmol)开始及类似于程序a(54％产率)，实例4，步骤4.ii(62％产率)及程序b(78％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈淡黄色固体的标题化合物(0.045g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.0(br.s,1h)；9.25(br.s,1h)；8.37(d,j＝1.5hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.66(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；3.87(t,j＝7.6hz,1h)；3.31-3.20(m,2h)；3.08(s,3h)；2.96(m,1h)；2.88(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.31-2.22(m,5h)；2.12(m,1h)；1.56(s,3h)。
针对c21h23n3o4s2，ms(esi,m/z):445.97[m+h+]；tr＝0.55min。
实例9：(2r)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基甲基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.080g；0.18mmol)及制法i的化合物(0.059g；0.25mmol)开始及类似于程序a(84％产率)及程序c(58％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.045g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.0(m,1h)；9.25(m,1h)；8.34(m,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(m,1h)；4.59(dd,j＝5.9,7.8hz,2h)；4.23(t,j＝6.0hz,2h)；3.51-3.46(m,2h)；3.40(m,1h)；3.27(m,1h)；3.08(s,3h)；3.05-3.03(m,2h)；3.01-2.87(m,2h)；2.76(m,1h)；2.68-2.64(m,2h)；2.24(m,1h)；1.56(s,3h)。
针对c24h27n3o5s2，ms(esi,m/z):501.9[m+h+]；tr＝0.55min。
实例10：(2r)-n-羟基-4-(6-((1-(3-羟基丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间物4.i(0.08g；0.15mmol)及3-三苯甲氧基丙醛(市售；0.13g；0.41mmol)开始及类似于实例4，步骤4.ii(61％产率)及程序b(58％产率)顺序进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.027g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.0(br.s,1h)；9.24(br.s,1h)；8.35(d,j＝1.3hz,1h)；7.95(m,1h)；7.63(m,1h)；4.43-4.36(m,1h)；3.50-3.46(m,2h)；3.43-3.36(m,3h)；3.27(m,1h)；3.07(s,3h)；3.01-2.93(m,3h)；2.76(m,1h)；2.42-2.36(m,2h)；2.25(m,1h)；1.56(s,3h)；1.43-1.36(m,2h)。
针对c23h27n3o5s，ms(esi,m/z):490.0[m+h+]；tr＝0.54min。
实例11：(2r)-4-(6-((1-环丙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
11.i.(2r)-4-(6-((1-环丙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间物4.i(0.08g；0.155mmol)及ms
针对c28h33n3o5s2，ms(esi,m/z):597.1[m+mecn+h+]；tr＝0.69min。
11.ii.(2r)-4-(6-((1-环丙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间物11.i(0.025g；0.045mmol)开始及类似于制法b(52％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.011g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.05-11.01(br.s,1h)；9.25(br.s,1h)；8.35(d,j＝1.2hz,1h)；7.96(d,j＝8.4hz,1h)；7.64(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；3.53(t,j＝7.4hz,2h)；3.39-3.36(m,1h)；3.24(m,1h)；3.19-3.16(m,2h)；3.07(s,3h)；2.96(m,1h)；2.77(m,1h)；2.28(m,1h)；1.86(m,1h)；1.56(s,3h)；0.35-0.31(m,2h)；0.23-0.19(m,2h)。
针对c23h25n3o4s2，ms(esi,m/z):513.0[m+mecn+h+]；tr＝0.58min。
实例12：(2r)-n-羟基-4-(6-((1-(3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间物4.i(0.08g；0.15mmol)及乙酸3-氧代环丁酯(0.061g；0.465mmol)开始及类似于实例4，步骤4.ii(82％产率)，制法h，步骤h.vi(88％产率)及程序b(60％产率)顺序进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.027g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.0(brs,1h)；9.24(m,1h)；8.35(m,1h)；7.95(m,1h)；7.64(m,1h)；4.95(m,1h)；4.17(m,0.5h)；3.75(m,0.5h)；3.50-3.30(m,3h)；3.27(m,1h)；3.07(s,3h)；3.02(m,1h)；3.00-2.86(m,3h)；2.77(m,1h),2.28-2.16(m,2h)；1.93(m,1h)；1.76(m,1h)；1.60(m,1h)；1.56(重叠的s,3h)。
针对c24h27n3o5s,ms(esi,m/z):502.0[m+h+]；tr＝0.55min。
实例13：(2r)-4-(6-((1-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
向中间物4.i(0.08g；0.155mmol)于dmf(2ml)及meoh(2ml)中的溶液添加1-氟-2-碘乙烷(0.0156ml,0.188mmol)及tea(0.0264ml,0.19mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌2小时。在真空中移除溶剂以提供粗混合物(0.047g)。后者是根据程序b中的描述进行处理，以在藉由制备型hplc(方法2)纯化后提供呈白色固体的标题化合物(0.017g；21％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.0(br.s,1h)；9.25(br.s,1h)；8.35(s,1h)；7.96(d,j＝8.4hz,1h)；7.65-7.63(m,1h)；4.45(t,j＝5.0hz,1h)；4.33(m,1h)；3.60-3.53(m,2h)；3.45(m,1h)；3.16-3.10(m,2h)；3.07(s,3h)；3.03-2.92(m,2h)；2.80-2.60(m,3h)；2.29-2.20(m,1h)；1.55(s,3h)。
针对c22h24n3o4fs2，ms(esi,m/z):478.0[m+h+]；tr＝0.56min。
实例14：(2r)-4-(6-(((3rs)-3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.10g；0.23mmol)及制法k的化合物(0.1g；0.45mmol)及类似于程序a(70％产率)，实例4，步骤4.ii(98％产率)及程序b(66％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.048g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.03(m,1h)；9.26(m,1h)；8.42(d,j＝1.4hz,1h)；8.00(d,j＝8.4hz,1h)；7.70(dd,j＝1.7,8.5hz,1h)；3.28(m,1h)；3.07(s,3h)；3.07(重叠的m,1h)；2.97(m,1h)；2.85-2.74(m,3h)；2.50-2.28(m,3h)；2.28(s,3h)；2.24(m,1h)；1.56(s,3h)。
针对c22h24n3o4fs2，ms(esi,m/z):478.0[m+h+]；tr＝0.58min。
实例15：(2r)-4-(6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.07g；0.16mmol)及制法l的化合物(0.049g；0.22mmol)开始及类似于程序a(97％产率)及程序b(62％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.048g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:10.95(br.s,1h)；9.20(m,1h)；8.43(m,1h)；7.99(m,1h)；7.71(dd,j＝1.4,8.4hz,1h)；3.28(m,1h)；3.07(s,3h)；2.97(m,1h)；2.78(m,1h)；2.46-2.35(m,4h)；2.26(m,1h)；2.21(s,3h)；2.10-1.99(m,4h)；1.56(s,3h)。
针对c23h26n3o4fs2，ms(esi,m/z):533.1[m+mecn+h+]；tr＝0.60min。
实例16：(2r)-4-(6-(((2r,3s)-1,2-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.10g；0.23mmol)及制法m的化合物(0.056g；0.32mmol)开始及类似于程序a(74％产率)，实例4，步骤4.ii(82％产率)及程序b(61％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.048g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.03(br.s,1h)；9.29-9.23(br.s,1h)；8.34(d,j＝1.5hz,1h)；7.96(m,1h)；7.63(m,1h)；3.56(m,1h)；3.27(m,1h)；3.07(s,3h)；3.01-2.92(m,3h)；2.77(m,1h)；2.68(m,1h)；2.21-2.30(m,1h)；2.20(s,3h)；1.56(s,3h)；1.17(d,j＝5.5hz,3h)。
针对c22h25n3o4s2，ms(esi,m/z):501.1[m+mecn+h+]；tr＝0.57min。
实例17：(2r)-n-羟基-4-(6-(((2r,3r)-2-(羟基甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.120g；0.27mmol)及制法n的化合物(0.103g；0.54mmol)开始及类似于程序a(71％产率)，实例4，步骤4.ii(80％产率)及程序b(68％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.050g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:8.34(d,j＝1.1hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.63(dd,j＝1.4,8.5hz,1h)；4.70(t,j＝5.6hz,1h)；3.56(m,1h)；3.43(t,j＝5.1hz,2h)；3.27(m,1h)；3.12(m,1h)；3.08(s,3h)；3.01-2.93(m,2h)；2.80-2.70(m,2h)；2.29-2.22(m,4h)；1.55(s,3h)。
针对c22h25n3o5s2，ms(esi,m/z):476.0[m+h+]；tr＝0.54min。
实例18：(2r)-n-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基氨基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.100g；0.23mmol)及制法o的化合物(0.063g；0.3mmol)开始及类似于程序a(80％产率)及程序b(57％产率)进行，在过滤后，获得呈米黄色固体的标题化合物(0.050g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.03(s,1h)；9.26(s,1h)；8.36(d,j＝1.4hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.65(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；7.20(m,1h)；3.27(m,1h)；3.08(s,3h)；2.97(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.6hz,1h)；2.49(s,3h)；2.25(m,1h)；1.56(m,3h)；1.15(s,4h)。
针对c21h23n3o4s2，ms(esi,m/z):487.0[m+mecn+h+]；tr＝0.56min。
实例19：(2r)-n-羟基-4-(6-(((2r,3r)-2-(羟基甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.120g；0.27mmol)及制法p的化合物(0.150g；0.79mmol)开始及类似于程序a(37％产率)，实例4，步骤4.ii(66％产率)及程序b(68％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(0.017g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.5(br.s,1h)；9.26(m,1h)；8.36(d,j＝1.1hz,1h)；7.98(m,1h)；7.66(m,1h)；4.56(m,1h)；3.62(t,j＝8.2hz,1h)；3.37-3.30(重叠的m,3h)；3.33-3.20(重叠的m,1h)；3.08(m,3h)；3.02-2.89(m,2h)；2.76(m,1h)；2.31(重叠的s,3h)；2.27(m,1h)；1.88(m,1h)；1.59-1.50(s,3h)。
针对c22h25n3o5s2，ms(esi,m/z):476.0[m+h+]；tr＝0.53min。
实例20：(2r)-n-羟基-4-(6-(((3r,5r)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.100g；0.23mmol)及制法q的化合物(0.095g；0.43mmol)开始及类似于程序a(61％产率)及程序b(75％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(0.051g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:11.00(br.s,1h)；9.25(br.s,1h)；8.34(d,j＝1.6hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.63(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；4.49(t,j＝5.5hz,1h)；3.40(m,1h)；3.33-3.18(m,3h)；3.08(s,3h)；2.96(m,1h)；2.77(td,j＝4.6,12.7hz,1h)；2.41(m,1h)；2.30(s,3h)；2.29-2.21(m,3h)；2.03-1.89(m,2h)；1.56(s,3h)。
针对c23h27n3o5s2，ms(esi,m/z):490.0[m+h+]；tr＝0.55min。
实例21：(2r)-二氢磷酸2-(3-((4-(5-((1-(3-羟基丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基)氧基)-3-氧代丙基)苯酯：
21.i.(r)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(3-(三苯甲氧基)丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺：
自制法a的化合物(0.250g；0.57mmol)及制法r的化合物(0.095g；0.43mmol)开始及类似于程序a(80％产率)及程序c(26％产率)进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(0.051g)。亦分离实例10的化合物(0.075g)。
针对c42h41n3o5s2，ms(esi,m/z):732.1[m+h+]；tr＝0.82min。
21.ii.(r)-磷酸二叔丁酯(2-(3-((2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-((1-(3-(三苯甲氧基)丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰氨基)氧基)-3-氧代丙基)苯基酯)：
向制法s的化合物(0.0523g；0.146mmol)于dmf(2ml)中的溶液添加hobt(0.0281g；0.208mmol)、tea(0.0406ml；0.292mmol)、edc(0.0376g；0.194mmol)及中间物21.i(0.083g；0.113mmol)。在室温下搅拌整夜后，反应混合物是用ea(25ml)及nahco3水溶液(25ml)稀释。蒸发残余物是藉由cc(dcm-meoh+0.5％水性nh4oh)纯化以提供呈黄色泡沫的标题化合物(0.085g；65％产率，85％纯度)。
针对c42h41n3o5s2，ms(esi,m/z):[m+h+]；tr＝0.82min。
21.iii.(2r)-二氢磷酸2-(3-((4-(5-((1-(3-羟基丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基)氧基)-3-氧代丙基)苯酯：
自中间物21.ii(0.059g；0.055mmol)开始及类似于程序b进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.055g；57％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ:8.25(s,1h)；7.95(m,1h)；7.57(m,1h)；7.41(d,j＝8.2hz,1h)；7.20(m,1h)；7.12(m,1h)；6.94(t,j＝7.3hz,1h)；4.09(m,2h)；3.92-3.75(m,3h)；3.43(t,j＝6.0hz,2h)；3.33-3.26(m,3h)；3.18(m,1h)；3.14(s,3h)；3.06-2.91(重叠的m,4h)；2.82-2.62(重叠的m,4h)；2.26(m,1h)；1.65(s,3h)；1.54-1.60(m,2h)。
针对c32h36n3o10ps2，ms(esi,m/z):717.1[m+h+]；tr＝0.59min。
本发明化合物的药理学性质
活体外分析
细菌生长最小抑制浓度：
实验方法：
最小抑制浓度(mic；mg/l)是在经阳离子调整的米勒-辛顿肉汤(mueller-hintonbroth)中藉由微稀释方法遵循给定于“methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically”,approvedstandard，第7版，临床及实验室标准研究所(clsi)documentm7-a7,wayne,pa,usa(2006)中的描述进行测定。
结果：
所有实验化合物是针对数种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌进行测试。典型的抗菌测试结果是给定于下表1中(mic以mg/l计)。肺炎克雷伯菌a-651是多重耐药性(特定言之抗喹诺酮)菌株，而大肠杆菌atcc25922及绿脓杆菌atcc27853是喹诺酮敏感菌株。
表1
实例6及21的化合物是针对野生型大肠杆菌a-1261在缺乏碱性磷酸酶或酯酶的情况下，在碱性磷酸酶的存在下及在酯酶的存在下进行测试。相应的抗菌测试结果是给定于下表2中(mic以mg/l计)。
表2