本发明中的政府权利
本发明在以由美国国立卫生研究院的国立药物滥用研究所(nida)授予的批准号r01-12970的名义的政府支持下进行。政府在本发明中具有某些权利。
领域
本公开内容涉及作为单胺神经递质释放剂有用的苯乙胺化合物(包括插烯(vinylogous)苯乙胺)，在治疗或使用方案中使用苯乙胺化合物的方法，以及含有这样的化合物的药物组合物。
具体地，本公开内容涉及是能够作为双重多巴胺和5-羟色胺(da/5ht)释放剂或多巴胺释放剂和5-羟色胺摄取抑制剂起作用的单胺神经递质释放剂的化合物。本公开内容还涉及药物组合物，所述药物组合物包含一种或更多种双重da/5ht释放剂或多巴胺释放剂和5-羟色胺摄取抑制剂，所述药物组合物还可以包含一种或更多种另外的治疗剂。本公开内容还涉及响应于双重da/5ht释放剂或多巴胺释放剂和5-羟色胺摄取抑制剂的施用的各种疾病、状况和/或紊乱，例如物质滥用、抑郁症和其他类似的状况或神经疾病的治疗方法。
相关领域的描述
质膜生物胺转运体(bat)通过将先前释放的单胺神经递质—多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺(分别经由dat(多巴胺转运体)、net(去甲肾上腺素转运体)和sert(5-羟色胺转运体)转运的da、ne和5-ht)—从突触转运回至神经元细胞质来调节中枢神经系统中的神经元信号传导。与bat相互作用的配体被分为两个大类：再摄取抑制剂和底物型释放剂。两种类型的配体升高细胞外神经递质浓度，但经由不同的机制起作用。再摄取抑制剂结合至转运体并且阻断转运体介导的神经递质的再摄取。底物型释放剂结合至转运体上的底物位点，被转运到神经元内部，并且通过载体介导的交换促进神经递质流出。bat功能的扰乱在许多神经疾病例如抑郁症、焦虑、帕金森病、精神分裂症和精神兴奋剂成瘾的病理生理学中发挥重要作用。
精神兴奋剂，如可卡因和甲基安非他命，是靶向中枢神经系统和外周神经系统中的bat以在人类中引起各种有害的生理作用的成瘾药物。治疗精神兴奋剂成瘾的一个潜在策略被称为激动剂替代疗法，由此患者被施用效力较低的且成瘾性较低的兴奋剂类药物。bat释放剂代表被评估为潜在的激动剂药物的一类化合物。
几项研究已经证明了s(+)-安非他命的能力，
相对于5-ht，其具有对于释放da的高选择性，以作为用于兴奋剂依赖的激动剂疗法起作用。
与使用累进比率(progressive-ratio)、选择和二级方案的食物维持的响应相比，在恒河猴中使用s(+)-安非他命的长期治疗导致可卡因自施用的选择性剂量依赖性降低。在双盲、安慰剂对照的临床试验中，用s(+)-安非他命治疗导致可卡因使用的减少，这与测试激动剂治疗的其他临床试验一致。然而，使用s(+)安非他命作为药物的明显的限制是，由于中脑边缘多巴胺神经元的激活而造成的其滥用的可能性。
先前的证据表明，da和5-ht两者的缺失与戒断症状相关，并且细胞外5-ht的升高可以抵消da的兴奋剂和增强作用(兴奋剂成瘾的双重缺失模型(deficitmodel))。使用双重da/5-ht释放剂作为激动剂药物的一个可能的优点是它们提供治疗功效所需的必要的兴奋剂类性质(即da释放)同时减少滥用倾向(5-ht释放)的组合的能力。因此，多条证据示出5-ht升高可以减少寻求药物的行为。在大鼠中进行的体内研究揭示了，5-ht释放降低了安非他命型药物的兴奋作用，并且例如，芬氟拉明(5-ht释放剂)剂量依赖性地减弱了线索恢复的寻求可卡因的行为。在大鼠中观察到的寻求药物的行为的减少转化到人类，因为芬氟拉明显著地减少了有节制的可卡因依赖的患者的可卡因渴望。此外，在初步临床试验中，降食欲剂(anorectics)苯丁胺(da释放剂)和芬氟拉明的共施用(fen-phen)示出在治疗可卡因和酒精依赖中的前景，因此支持使用双重da/5-ht释放剂作为治疗剂的观点。然而，fen-phen和其他类似的神经递质释放剂还具有通常与不良反应相关的活性。
在本领域中，对神经递质释放剂和/或摄取抑制剂存在需求，所述神经递质释放剂和/或摄取抑制剂在物质滥用治疗中是有用的，并且提供其他治疗效果而在脱靶(off-target)处具有很少或没有通常与作为神经递质释放剂和/或摄取抑制剂有效的已知化合物的不良反应相关的活性。
概述
本公开内容涉及作为神经递质释放剂和/或摄取抑制剂有用的化合物。这样的化合物和包含它们的药物组合物在肥胖、睡眠障碍、神经疾病、抑郁症、焦虑、adhd、和物质使用紊乱(包括兴奋剂成瘾例如可卡因成瘾和甲基安非他命成瘾、以及酒精成瘾)的治疗中可以具有治疗益处。本公开内容提供了包含化合物的药物组合物和合成这样的化合物的方法。此外，本公开内容包括响应于单胺释放剂和/或单胺摄取抑制剂的施用的疾病、状况和/或紊乱的治疗。
在一个方面中，本公开内容提供了能够作为单胺神经递质释放剂和/或摄取抑制剂起作用的苯乙胺化合物。在一些方面中，化合物可以作为双重多巴胺/5-羟色胺(da/5ht)释放剂起作用。在其他方面中，化合物可以作为一种转运体的释放剂和另一种转运体的阻断剂或摄取抑制剂起作用。通过实例的方式，在一些方面中，化合物可以作为多巴胺释放剂和5ht摄取抑制剂起作用。此外，本公开内容的化合物提供治疗益处，而基本没有来自在5-羟色胺-2受体亚型处的活性的不良反应。
在另一个方面中，本公开内容提供了根据式i的苯乙胺化合物：
其中a是c3-4炔基或c2-4烯基；r1-r5和r9各自独立地选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；并且r10和r11是h或c1-3烷基；或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。优选地，式i的化合物将能够作为单胺神经递质释放剂和/或单胺摄取抑制剂起作用。
在另一个方面中，本公开内容提供了根据式ii的插烯苯乙胺化合物：
其中r1-r5和r9各自独立地选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；r6和r7各自独立地选自h或c1-3烷基；r8选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；并且r10和r11是h或c1-3烷基；或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。优选地，式ii的化合物将能够作为单胺神经递质释放剂和/或单胺摄取抑制剂起作用。
在另一个方面中，本公开内容提供了药物组合物，所述药物组合物包含根据式i或式ii的苯乙胺化合物和药学上可接受的载体。
在另外的方面中，本公开内容提供了治疗响应于单胺转运体摄取抑制剂和/或单胺转运体底物型释放剂的活性的疾病、状况和/或紊乱的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式i或式ii的苯乙胺化合物。这样的方法为受试者提供了治疗益处，而基本没有来自在5-羟色胺-2受体亚型处的活性的不良反应。
详细描述
如本文和所附的权利要求中使用的，单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。相同的数字自始至终指的是相同的元件。
本公开内容提供了单胺神经递质摄取抑制剂和/或释放剂化合物，其具有生物胺转运体活性，但缺乏在5-ht2受体亚型处的实质的活性。
在一个方面中，本公开内容提供了根据式i的苯乙胺化合物：
其中a是c3-4炔基或c2-4烯基；r1-r5和r9各自独立地选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；并且r10和r11是h或c1-3烷基；或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。
在一些实施方案中，a是c2-4烯基。在其他实施方案中，a是c3-4炔基，并且r10和r11是h。在另外的实施方案中，r10和r11是h和/或r1-r5中的至少三个是h。在另外的实施方案中，r1-r5中的至少四个是h。在另外的实施方案中，烷基基团未被取代。
在另一个方面中，本公开内容提供了根据式ii的插烯苯乙胺化合物：
其中r1-r5和r9各自独立地选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；r6和r7各自独立地选自h或c1-3烷基；r8选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；并且r10和r11是h或c1-3烷基；或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。
在一些实施方案中，r10和r11是h和/或r1-r5中的至少三个是h。在另外的实施方案中，r1-r5中的至少四个是h。在另外的实施方案中，烷基基团未被取代。
如本文使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃基团，其可以任选地被取代。在特定的实施方案中，烷基指的是包含1个至3个碳原子的基团(“c1-3烷基”)。在另外的实施方案中，烷基指的是包含1个至2个碳原子的基团(“c1-2烷基”)、或包含2个至3个碳原子的基团(“c2-3烷基”)。在具体的实施方案中，烷基指的是甲基、三氟甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一个实施方案中，插烯苯乙胺具有式iia的结构：
术语“任选地被取代的”指的是不排除期望的药物作用的其中任选地包含一个或更多个不同的取代基基团的部分，所述取代基基团例如，通过可能的实例的方式，为以下取代基基团中的一个或更多个：卤素(例如，cl、f、br和i)；卤代烷基(例如，cf3、2-br-乙基、ch2f、ch2cl、ch2cf3或cf2)；cf3；羟基；氨基；羧酸酯/盐；甲酰氨基；烷基氨基；烷氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；磺酸；硫酸酯/盐；膦酸；磷酸酯/盐；和膦酸酯/盐。
如本文使用的术语“烯基”意指其中至少一个饱和的c-c键被双键替换的烷基部分。在特定的实施方案中，烯基指的是包含2个至4个碳原子的基团(“c2-4烯基”)。在另外的实施方案中，烯基指的是包含2个至3个碳原子的基团(“c2-3烯基”)、或包含3个至4个碳原子的基团(“c3-4烯基”)。
如本文使用的术语“炔基”意指其中至少一个饱和的c-c键被三键替换的烷基部分。在特定的实施方案中，炔基指的是包含3个至4个碳原子的基团(“c3-4炔基”)。
如本文使用的术语“烷氧基”意指由氧原子连接的直链或支链烷基基团(即，-o-烷基)，其中烷基如上文描述的。在特定的实施方案中，烷氧基指的是包含1个至3个碳原子的氧连接的基团(“c1-3烷氧基”)。
如本文使用的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”意指氟、氯、溴、或碘。
如本文使用的术语“烷硫基”意指具有一个或更多个烷基取代基的硫代基团，其中烷基如上文定义的。
如本文使用的术语“氨基”意指由结构nr2表示的部分，并且包括伯胺、以及被烷基取代的仲胺和叔胺(即烷基氨基)。因此，r2可以表示两个氢原子、两个烷基部分、或一个氢原子和一个烷基部分。
如本文使用的术语“衍生物”意指由类似的起始化合物开始通过将另一个分子或原子附接至起始化合物形成的化合物。此外，根据本公开内容，衍生物涵盖一种或更多种由前体化合物开始通过加入一个或更多个原子或分子或通过组合两种或更多种前体化合物形成的化合物。
如本文使用的术语“前药”意指当被施用至哺乳动物时，全部或部分转化为本公开内容的化合物的任何化合物。
如本文使用的术语“活性代谢物”意指当本公开内容的化合物或其前药被施用至哺乳动物时，由这样的化合物或前药的代谢产生的生理活性化合物。
本公开内容的化合物可以被包含在药物组合物中，所述药物组合物包含根据式i或式ii的苯乙胺化合物和药学上可接受的载体。这样的药物组合物可以在治疗或减轻响应于单胺释放剂和/或单胺摄取抑制剂的施用的疾病、状况或紊乱中是有用的，而基本不引起不期望的作用。这样的疾病、状况或紊乱可以包括肥胖、睡眠障碍、神经疾病、抑郁症、焦虑、adhd、和物质使用障碍包括精神兴奋剂成瘾例如可卡因成瘾和甲基安非他命成瘾、以及酒精成瘾。
术语“精神兴奋剂”指的是广泛定义的一类刺激中枢神经系统和外周神经系统，在人类中产生一系列作用(包括心血管刺激、情绪升高和降低的睡眠需求)的化合物或药物。在较高剂量或在较长的使用时间之后，精神兴奋剂可以导致一系列紊乱的思维过程，包括严重的精神病发作。精神兴奋剂的实例包括可卡因、甲基安非他命、苯哌啶醋酸甲酯、安非他命、被取代的安非他命、苯丁胺、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明、和3,4-亚甲基二氧基甲基安非他命。
术语“双重多巴胺/5-羟色胺(da/5ht)释放剂”指的是能够作为用于多巴胺和5-羟色胺两者的至少部分底物型释放剂起作用的化合物。底物型释放剂结合至转运体例如多巴胺和5-羟色胺转运体上的底物位点，被转运到神经元内部，并且通过载体介导的交换促进神经递质流出。这样的双重多巴胺/5-羟色胺(da/5ht)释放剂化合物可以能够提供兴奋剂型释放剂的治疗效果，同时最小地增强，因为多巴胺释放提供了被认为是治疗功效所需的兴奋剂类性质，并且5ht释放被认为减少了滥用倾向。双重多巴胺/5-羟色胺(da/5ht)释放剂化合物在摄取抑制和释放测定两者中可以是有活性的。
术语“再摄取抑制剂”指的是结合至转运体并且阻断转运体介导的单胺神经递质的再摄取的化合物。
如本文使用的术语“单胺”涵盖单胺神经递质和神经调节剂。具体地，它用于指多巴胺、去甲肾上腺素、和5-羟色胺。单胺转运体促进这些单胺再摄取或再吸收到个体的突触前。
如本文使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是可互换的，并且意指足以根据本文描述的治疗方法引起期望的治疗效果的根据本公开内容的化合物或其生物活性变体的浓度。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”意指本领域中常规使用的用于促进生物活性剂的储存、施用和/或愈合作用的载体。
本公开内容提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和根据式i的苯乙胺：
其中a是c3-4炔基或c2-4烯基；r1-r5和r9各自独立地选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；并且r10和r11是h或c1-3烷基；或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。
本公开内容还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和根据式ii的插烯苯乙胺：
其中r1-r5和r9各自独立地选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；r6和r7各自独立地选自h或c1-3烷基；r8选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；并且r10和r11是h或c1-3烷基；或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。
根据式i和式ii的化合物优选地能够作为双重多巴胺/5-羟色胺(da/5ht)释放剂或作为多巴胺释放剂和5ht摄取抑制剂起作用。本公开内容的化合物在用于治疗或延迟疾病、状况和/或紊乱的进展的方法中是有用的，所述疾病、状况和/或紊乱通过抑制患者中单胺再摄取或通过选择性结合一种或更多种单胺转运体来减轻。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指的是用于部分地或完全地减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟特定的疾病、紊乱和/或状况的一种或更多种症状或特征的发作、降低其严重程度和/或降低其发生率的任何方法。
如本文使用的，术语“受试者”指的是人类或任何非人类动物(例如，小鼠、大鼠、兔子、犬、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物)。在许多实施方案中，受试者是人类。受试者可以是患者，这指的是向医疗提供者呈现的用于诊断或治疗疾病、状况和/或紊乱的人类。术语“受试者”与“个体”或“患者”在本文中可互换使用。受试者可以罹患或易患疾病、状况或紊乱，但可以显示或可以不显示疾病、状况或紊乱的症状。
本公开内容具体地提供了治疗响应于单胺转运体摄取抑制剂和/或单胺转运体底物型释放剂的疾病、状况或紊乱的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式i或式ii的苯乙胺化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。
本公开内容的化合物避免了在施用先前已知的单胺转运体摄取抑制剂和/或单胺转运体底物型释放剂之后由于在5ht受体、特别地在5ht2b受体和5ht2a受体处缺乏实质的激动剂活性而表现出的副作用。这种在“脱靶”处缺乏实质活性允许减少或减弱来自将本文公开的单胺转运体摄取抑制剂和/或单胺转运体底物型释放剂施用至需要用于能够通过在生物胺转运体处的活性调节的疾病、状况和/或紊乱的治疗的受试者的不良反应。
待用本公开内容的苯乙胺治疗的疾病、状况和/或紊乱可以包括肥胖、睡眠障碍、神经疾病、抑郁症、焦虑、adhd、和物质使用障碍(包括兴奋剂成瘾例如可卡因成瘾和甲基安非他命成瘾、以及酒精成瘾)。在实施方案中，状况或紊乱是兴奋剂成瘾，更具体地，精神兴奋剂成瘾。
在本公开内容的一个方面中，提供了治疗精神兴奋剂成瘾的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式i的结构的化合物：
其中a是c3-4炔基或c2-4烯基；r1-r5和r9各自独立地选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；并且r10和r11是h或c1-3烷基；或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。
在本公开内容的另一个方面中，提供了治疗精神兴奋剂成瘾的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式ii的结构的化合物：
其中r6和r7各自独立地选自h或c1-3烷基，并且r8选自h、oh、任选地被取代的c1-3烷基、任选地被取代的c1-2烷氧基、任选地被取代的c2-3烯基、任选地被取代的c2-3炔基、卤素、氨基、cn、cf3和no2；或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体。
本文公开的作为活性剂的苯乙胺化合物可以包含可以是(r)构型或(s)构型的手性中心，或可以包含其混合物。因此，本公开内容还包括本文描述的化合物的立体异构体，在适用的情况下，单独地或以任何比例混合。立体异构体可以包括但不限于对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、及其组合。这样的立体异构体可以使用常规技术通过使对映异构体起始材料反应，或通过分离本文公开的化合物的异构体来制备和分离。异构体可以包括几何异构体。几何异构体的实例包括但不限于跨越双键的顺式异构体或反式异构体。在本公开内容的化合物中预期其他异构体。异构体可以以纯的形式使用，或以与本文描述的化合物的其他异构体的掺合物使用。
用于制备光学活性形式并确定活性的各种方法在本领域中是已知的。这样的方法包括本文描述的标准测试和本领域中熟知的其他类似的测试。可以用于获得根据本公开内容的化合物的光学异构体的方法的实例包括以下：
i)晶体的物理分离，由此单独的对映异构体的宏观晶体被手动分离。当存在单独的对映异构体的晶体(即，材料是聚集物(conglomerate))并且晶体在视觉上不同时，这种技术可以特定地使用；
ii)同时结晶，由此单独的对映异构体从外消旋体的溶液中单独结晶，只有在外消旋体是呈固态的聚集物时是可能的；
iii)酶促拆分，由此借助于用于对映异构体与酶的反应的不同速率部分或完全分离外消旋体；
iv)酶促不对称合成，一种合成技术，由此合成的至少一个步骤使用酶促反应以获得期望的对映异构体的对映异构体纯的合成前体或对映异构体富集的合成前体；
v)化学不对称合成，由此期望的对映异构体在产物中产生不对称性(即手性)的条件下由非手性前体合成，这可以使用手性催化剂或手性助剂实现；
vi)非对映异构体分离，由此外消旋化合物与对映异构体纯试剂(手性助剂)反应，将单独的对映异构体转化为非对映异构体。然后产生的非对映异构体借助于它们现在更不同的结构差异通过色谱法或结晶来分离，并且手性助剂稍后被去除以获得期望的对映异构体；
vii)一级和二级不对称转化，由此来自外消旋体的非对映异构体平衡，以在来自期望的对映异构体的非对映异构体的溶液中产生优势，或者其中来自期望的对映异构体的非对映异构体的优先结晶干扰平衡，使得最终原则上所有材料被转化为来自期望的对映异构体的结晶非对映异构体。然后期望的对映异构体从非对映异构体中释放；
viii)动力学拆分，包括借助于对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下不相等的反应速率部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的进一步拆分)外消旋体；
ix)由非外消旋前体的对映异构体特异性(enantiospecific)合成，由此期望的对映异构体由非手性起始材料获得，并且其中在合成的过程中立体化学完整性未被损害或仅被最小地损害；
x)手性液相色谱法，由此外消旋体的对映异构体借助于它们与固定相的不同相互作用在液体流动相中分离。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含另外的手性材料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法，由此外消旋体挥发并且对映异构体借助于它们在气体流动相中与包含固定的非外消旋手性吸附剂相的柱的不同相互作用来分离；
xii)使用手性溶剂提取，由此对映异构体借助于将一种对映异构体优先地溶解到特定的手性溶剂中来分离；和
xiii)跨越手性膜转运，由此外消旋体被放置成与薄膜屏障接触。屏障典型地分离两种可混溶的流体，一种包含外消旋体，并且驱动力例如浓度差或压力差导致跨越膜屏障的优先的转运。分离由于膜的仅允许外消旋体中的一种对映异构体通过的非外消旋手性性质发生。
任选地，化合物可以被提供在对映异构体富集的组合物中，例如其中一种对映异构体以过量，特别地在60％或更多、75％或更多、90％或更多、95％或更多、或98％或更多，包括100％的程度上存在的对映异构体的混合物中。
本公开内容的化合物可以以其本身或以药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药或异构体的形式使用。例如，化合物可以以药学上可接受的盐提供。如果使用，药物化合物的盐应该同时是药理学上可接受的和药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用于制备游离活性化合物或其药学上可接受的盐，并且不被排除在本公开内容的范围之外。
这样的药理学上可接受的盐和药学上可接受的盐可以通过药物与有机酸或无机酸的反应，使用文献中详述的标准方法制备。根据本公开内容有用的化合物的药学上可接受的盐的实例包括酸加成盐。然而，非药学上可接受的酸的盐可以例如在化合物的制备和纯化中是有用的。根据本公开内容的合适的酸加成盐包括有机酸和无机酸。优选的盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、和羟乙磺酸形成的那些盐。其他有用的酸加成盐包括丙酸、乙醇酸、草酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、及类似物。药学上可接受的盐的具体实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。
虽然可以以原始的化学形式施用本公开内容的化合物，但优选的是化合物作为药物制剂被递送。因此，本公开内容提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种能够作为双重da/5-ht释放剂或da释放剂和5ht再摄取抑制剂起作用的化合物。因此，本公开内容的制剂包含如上文描述的式i的化合物或式ii的化合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、盐或溶剂化物，以及因此一种或更多种药学上可接受的载体，和任选地其他治疗成分。
“药学上可接受的载体”意图是本领域中常规地使用以促进剂的储存、施用和/或愈合(healing)作用的载体。载体必须在与制剂的其他成分相容并且对其接受者不是过度有害的意义上是药学上可接受的。载体还可以减少剂的任何不合意的副作用。这样的载体是本领域中已知的。
用于在本公开内容的制剂中使用的佐剂或辅助成分可以包括本领域中通常被认为可接受的任何药物成分，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、表面活性剂、稳定剂、防腐剂、调味剂和着色剂、及类似物。组合物还可以包括稀释剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、调味剂、掩味剂、无机盐(例如氯化钠)、抗微生物剂(例如苯扎氯铵)、甜味剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，从basf可获得的聚山梨醇酯例如“吐温20”和“吐温80”，以及pluronics例如f68和f88)、脱水山梨醇酯、脂质(例如，磷脂例如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(例如胆固醇))、和螯合剂(例如，edta、锌和其他这样的合适的阳离子)。适合于在根据本公开内容的组合物中使用的其他药学赋形剂和/或添加剂在“remington:thescience&practiceofpharmacy,”第19版,williams&williams,(1995)；在“physician'sdeskreference,”第52版,medicaleconomics,montvale,n.j.(1998)；和在“handbookofpharmaceuticalexcipients,”第3版,ed.a.h.kibbe,pharmaceuticalpress,2000中列出。
根据本公开内容的药物制剂适合于各种递送模式，包括口服施用、肠胃外施用(包括静脉内、肌内、皮下、真皮内和透皮)、局部施用(包括真皮、经颊、和舌下)、和直肠施用。最有用的和/或有益的施用模式尤其可以取决于接受者的状况和所治疗的紊乱而变化。
药物制剂可以方便地被制成可用的单位剂型，由此这样的制剂可以通过药学领域中普遍已知的任何方法制备。一般来说，这样的制备方法包括(通过各种方法)将活性剂，例如根据本公开内容的式i的化合物或式ii的化合物(或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、或溶剂化物)与合适的载体或其他佐剂组合，所述载体或佐剂可以由一种或更多种成分组成。然后活性成分与一种或更多种佐剂的组合被物理处理，以呈现合适形式的制剂用于递送(例如，成型为片剂或形成水性悬浮液)。
适合作为口服剂型的根据本公开内容的药物制剂可以采取各种形式，例如片剂、胶囊、囊片和薄片(包括快速溶解或泡腾)，每一种含有预定量的活性剂。制剂还可以呈粉末或颗粒、在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液、以及作为液体乳液(水包油和油包水)的形式。活性剂还可以作为大丸剂(bolus)、舐剂(electuary)或糊剂递送。通常理解的是，上文剂型的制备方法是本领域中通常已知的，并且任何这样的方法将适合于制备用于在根据本公开内容的化合物的递送中使用的相应剂型。
包含根据本公开内容的化合物的片剂可以通过本领域技术人员容易知晓的任何标准工艺制造，诸如例如通过任选地用一种或更多种佐剂或辅助成分压制或模制。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以便提供活性剂的缓慢释放或控制释放。
固体剂型可以被配制以便提供活性剂的延迟释放，例如通过施加包衣。延迟释放包衣是本领域中已知的，并且包含这样的延迟释放包衣的剂型可以通过任何已知的合适的方法制备。这样的方法通常包括，在制备固体剂型(例如片剂或囊片)之后，施加延迟释放包衣组合物。施加可以通过例如无空气喷雾、流化床包衣、使用包衣盘、或类似的方法进行。用作延迟释放包衣的材料本质上可以是聚合的，例如纤维素材料(例如，纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基乙基纤维素)，以及丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。
根据本公开内容的固体剂型还可以是持续释放的(即，经过延长的时间段释放活性剂)，并且还可以是或可以不是延迟释放的。持续释放制剂是本领域中已知的，并且通常通过将药物分散在逐渐可降解的材料或可水解的材料，例如不溶性塑料、亲水性聚合物或脂肪化合物的基质内来制备。可选择地，固体剂型可以用这样的材料包衣。
用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其还可以包含另外的剂，例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与意图的接受者的血液等渗的溶质。制剂可以包括包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。用于肠胃外施用的这样的制剂可以在单位剂量容器或多剂量容器诸如例如密封的安瓿和小瓶中呈现，并且可以储存在冷冻干燥的(冻干的)条件中，仅需要在使用之前立即加入无菌液体载体例如水(用于注射)。即时注射溶液和悬浮液可以由先前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
根据本公开内容的化合物还可以透皮施用，其中活性剂被掺入到适于与接受者的表皮保持紧密接触持续延长的时间段的层压结构(通常被称为“贴剂”)中。典型地，这样的贴剂作为单层“药物在粘附剂中”贴剂或作为多层贴剂是可获得的，在所述多层贴剂中活性剂被包含在与粘附剂层分离的层中。两种类型的贴剂通常还包含背衬层和衬里，该衬里在贴附至接受者的皮肤之前被去除。透皮药物递送贴剂还可以包括在背衬层下方的储库，该储库通过半透膜和粘附剂层与接受者的皮肤分离。透皮药物递送可以通过被动扩散发生，或可以使用电转运或离子电渗疗法来促进。
用于本公开内容的化合物的直肠递送的制剂包括直肠栓剂、霜剂、软膏剂和液体。栓剂可以作为活性剂与本领域中通常已知的载体例如聚乙二醇组合呈现。这样的剂型可以被设计为快速崩解或经过延长的时间段崩解，并且完成崩解的时间可以在从短时间例如约10分钟至延长的时间段例如约6小时的范围内。
上文式i的化合物或式ii的化合物可以被配制在组合物中，所述组合物包括适合于口服施用、经颊施用、直肠施用、局部施用、鼻施用、眼施用或肠胃外(包括腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌内注射)施用的那些组合物。组合物可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中熟知的任何方法制备。
配制方法典型地包括使式i的化合物或式ii的化合物与包括(constitutes)一种或更多种辅助成分的载体联合的步骤。通常，组合物通过使本公开内容的化合物与液体载体联合以形成溶液或悬浮液，或可选择地，使本公开内容的化合物与适合于形成固体、任选地颗粒产品的制剂组分联合，并且然后，如果批准的话，将产品成形为期望的递送形式来制备。当是颗粒时，本公开内容的固体制剂将典型地包括具有在从约1纳米至约500微米的范围内的尺寸的颗粒。通常，对于意图用于静脉内施用的固体制剂，颗粒的直径将典型地在从约1nm至约10微米的范围内。
制剂中的式i的化合物或式ii的化合物的量将取决于选择的特定化合物、剂型、目标患者群体和其他考虑而变化，并且将由本领域技术人员容易地确定。
制剂中的式i的化合物或式ii的化合物的量将是将治疗有效量的化合物递送至需要其的患者以获得与本公开内容的化合物相关的至少一种治疗效果所需要的量。在实践中，这将取决于特定的化合物、其活性、待治疗的状况的严重程度、患者群体、制剂的稳定性等而广泛地变化。
根据本公开内容的治疗方法通常包括施用治疗有效量的式i的化合物或式ii的化合物，所述式i的化合物或式ii的化合物任选地在包含一种或更多种药学上可接受的载体的药物组合物中，其中治疗有效量优选地足以实现多巴胺和5-羟色胺的释放或实现多巴胺的释放和5-羟色胺的摄取的抑制。治疗有效量还优选地足以为患者提供患者正在治疗的疾病、状况或紊乱的症状的缓解。
通常，组合物将包含从按重量计约1％至按重量计约99％的任何量的本公开内容的化合物，典型地按重量计从约5％至约70％，并且更典型地按重量计从约10％至约50％，并且还将取决于包含在组合物中的赋形剂/添加剂的相对量。
在具体的实施方案中，式i的化合物或式ii的化合物、或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂化物、前药、或异构体可以与典型地被认为可用于治疗本文讨论的疾病、状况和/或紊乱的其他生物活性剂组合使用。用于与本公开内容的苯乙胺化合物组合使用的这样的生物活性剂可以包括，例如，抗抑郁药例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、三环类、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、以及去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(ndri)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、情绪稳定剂、抗发作性睡病药、或抗精神病药。
实施例
本公开内容还涵盖制备具有如本文公开的结构的化合物的方法。为了获得作为双重da和5-ht释放剂有效的化合物，评价了关于作为比较化合物的1-萘基-2-氨基丙烷(pal-287(pal,苯基胺库(phenylaminelibrary)))的可用信息。pal-287，
从dat、sert和net释放放射标记的神经递质，其中ec50值分别为12.6nm、3.4nm和11.1nm(表1)。大鼠中的体内微量渗析实验通过示出pal-287(1-3mg/kglv.)增加了额叶皮质中的细胞外da和5-ht，其中对5-ht的影响更大(增加了464％，与133％增加相比)证实了体外数据。此外，在大鼠中，与s(+)-安非他命相比，pal-287引起明显较少的运动刺激，s(+)-安非他命具有的释放da的效力比5-ht大71倍；重要的是，高剂量的pal-287不引起皮质5-ht的消耗。在被训练以自施用可卡因的恒河猴中，pal-287产生可卡因自施用的剂量依赖性降低，并且显著地将可卡因相对于食物维持的响应以1.0mg/kg/h降低。总体而言，用非-安非他命类似物pal-287收集的数据支持这种假定，即双重da/5-ht释放剂具有安非他命型释放剂的治疗效果，同时最小地增强。
因此，合成了一系列的苯乙胺，并且评价其转运体活性。合成了四组苯乙胺类似物，如下文所示。
第i组由外消旋的炔基电子等排体(isostere)4以及两个手性电子等排体s-4和r-4组成。第ii组由外消旋且手性的(e)-烯基电子等排体(6、s-6、r-6)组成，而第iii组由相应的(z)-烯基电子等排体(8、s-8、r-8)组成。第iv组的类似物(10、11)在苯基环和胺基团之间具有少了一个的碳。所有类似物由可商购的材料在三个步骤或四个步骤中合成。方案1示出了来自第i组-第iii组的(s)-立体异构体的合成。
为了合成第i组炔烃s-4，将可商购的醇r-3转化为甲苯磺酸酯，该甲苯磺酸酯经历了构型反转为叠氮化物的置换，该叠氮化物在staudinger条件下被还原以提供s-4。将相同的可商购的起始醇r-3用氢化铝锂(lah)或林德拉(lindlar)催化剂选择性还原，以分别提供相应的(e)-烯烃或(z)-烯烃，r-5和r-7。然后，使用相同的三个步骤甲苯磺酰化/叠氮化物形成/staudinger还原步骤，将这些烯烃分别转化为胺s-6和胺s-8。第i组-第iii组的(r)立体异构体和外消旋体分别以相应的可商购的(s)-醇和外消旋醇开始、使用相同的途径合成。
方案2示出了使用与方案1中合成的化合物相同的途径由可商购的醇9合成第iv组插烯苯乙胺(10、11)，除了由于稳定性问题进行甲磺酰化代替甲苯磺酰化。
方案2：第iv组类似物的合成
根据由rothman和合作者(rothman,等人,eur.j.pharmacol.2002,447(1),51)开发的方案，使用由大鼠脑匀浆制备的突触体测量bat活性。
首先在摄取抑制和释放测定中筛选化合物，以确定药物作用的确切模式。在两种测定中有活性的化合物是释放剂，而仅在摄取抑制测定中有活性的化合物是摄取抑制剂。然后，活性化合物通过在对应于其作用机制的测定中运行8个点的浓度响应曲线来完全表征。进行底物逆转实验以验证底物活性。如先前描述的，在转染的hek293细胞中使用体外钙动员测定(calciummobilizationassay)测试类似物在5-羟色胺-2受体亚型(5-ht2a、5-ht2b、5-ht2c)处的激动剂活性。这些受体与滥用的药物的药理学相关，因为5-ht2a激动剂被认为是致幻的，而5-ht激动剂与瓣膜性心脏病和肺动脉高血压相关；这些受体处的活性将被视为脱靶倾向。在另一方面，在5-ht2c处的激动剂作为用于药物滥用和食欲抑制的潜在药物疗法可以是有益的。
表1示出了类似物的转运体数据。所有化合物作为dat和net释放剂是有活性的，具有不同的效力，并且除两种化合物10和11以外，所有化合物作为sert释放剂是有活性的。在dat处，第i组炔烃具有相似的效力，其中s-4是最有效的，ec50值为443nm。在sert处，炔烃也具有相似的效力，其中r-4是最有效的，ec50值为288nm。在net处，炔烃r-4是最有效的(ec50＝496nm)，并且4是最低效的(ec50＝2980nm)。第ii组(e)-烯烃在所有三种转运体处是有效的，ec50值小于540nm。在dat处，第ii组(e)-烯烃具有相似的效力，其中r-6是最低效的(ec50＝540nm)，并且s-6是最有效的，ec50值为206nm。
在sert和net处，s-6是该组中最有活性的化合物，ec50值分别为40nm和138nm。在dat处，第iii组(z)-烯烃小于1500nm，其中s-8是最有效的，在304nm。在sert处，类似物8和s-8具有相似的效力，其中8略微更有效(ec50＝646nm)。在net处，s-8是最有效的类似物，ec50值为170nm。第iv组类似物在sert处无活性，并且在dat处是相对弱的释放剂，其中10是最有效的(ec50＝666nm)。然而，两种类似物在net处具有相似的效力(ec50≈300nm)。
表1
用于从dat、sert和net释放放射标记的底物的一系列插烯安非他命类似物的结构-活性
在表1中，a：ec50值如下文描述的确定，每个值是平均值±sd(n＝3)；b：钙动员ec50值如下文描述的确定；c：数据来自rothman,rb.；blough,b.e.；baumann,m.h.trendspharmacol.sci.2006,27(12),612；ia＝在10μm无活性。
从结构-活性的角度，所有化合物是用于转运体的底物，表明转运体可以转运比先前认为的更大的结构。除第iv组之外，所有化合物是双重da/5-ht释放剂，但具有不同程度的转运体选择性。与da相比，第i组炔烃未表现出对于释放5-ht的大的选择性，因为外消旋类似物4和r-4分别仅在dat处为2.6倍和2.3倍更有效。s-4在dat和sert处基本上是等效的。相对于dat，第ii组烯烃在sert处均是更有选择性的，在sert处具有5倍更大的效力。该组是令人感兴趣的，因为在转运体处的活性都非常相似，表明手性异构体r-6和s-6与外消旋体6之间无差异。第iii组(z)-烯烃与第i组-炔烃类似，因为类似物未显示出较大的sert/dat选择性。相对于da，外消旋类似物8和r-8具有类似的释放5-ht的效力(分别为1.4倍和1.2倍)，而，相对于5-ht，5-8在释放da方面略微更有效(2.2倍)。去除烯烃和胺之间的碳(第iv组)导致在dat和net处有选择性的类似物。这些化合物在sert处无活性，表明它们不可以结合至转运位点；这种活性概况表明化合物可以是弱兴奋剂。
在一些研究中已经发现，ne释放几乎总是与da释放并行，具有略微较高的效力。虽然大多数插烯类似物遵循da/ne释放趋势，但几种化合物示出对dat或net的选择性。第i组外消旋炔烃4在释放da方面相比于释放ne是3倍更有效的，ec50值分别为997nm和2980nm。类似物s-4遵循在dat和net处的典型的趋势，ec50值分别为660nm和496nm，而对于类似物r-4，在dat和net处的活性被逆转，ec50值分别为443nm和784nm。所有第ii组(e)-烯烃和两种第iii组(z)-烯烃遵循典型的趋势；然而，相对于释放da，第iii组(z)-烯烃r-8对释放ne有6.7倍的选择性，ec50值分别为211nm和1416nm。第iv组的两个类似物，10和11，在net处比在dat处更有效，但具有不同的选择性(分别为2.2倍和3.7倍)。
与其他三组相比，第ii组(e)-烯烃是最有活性的化合物。在dat、sert和net处最有效的类似物是(e)-烯烃s-6，ec50值分别为206nm、40nm和138nm。这种类似物保留了与s(+)-安非他命相同的构型，具有与pal-287相同的在苯基和胺基团之间的碳数目，并且与较大空间位阻的(z)-烯烃相比，具有与pal-287类似的空间构象。尽管pal-287在所有三种转运体处比s-6更有效10倍，但化合物共享一些活性特性。s-6具有5倍的5-ht/da释放效力，与具有3.7倍选择性的比较化合物pal-287类似。与ne释放相比，s-6对于5-ht释放具有高3.5倍的效力，这与pal-287的3.3倍选择性类似，并且两种化合物具有几乎相等的da/ne释放效力。
还使用体外钙动员测定评价了本公开内容的插烯类似物在5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c受体处的激动剂活性(表1)。总体而言，类似物在所有三种受体处具有不同程度的弱活性，使得它们更像s(+)-安非他命(在所有三个测定中无活性)而不是pal-287(表1)。先前的功能研究揭示了，pal-287在5-ht2a受体和5-ht2b受体处是完全激动剂(ec50分别＝466nm和40nm)，并且在5-ht2c处是部分激动剂(ec50＝2.3nm，emax＝20％)。在5-ht2a处，插烯类似物都不如pal-287有效，因为它们中的大多数是无活性的(s-6、10、11)，或具有>10μm的ec50值(4、r-4、r-6、r-8)。剩余的类似物具有在微摩尔范围内的效力。具有1600nm的ec50值和102％的emax的类似物s-8是最有效的且有功效(efficacious)的类似物。外消旋类似物8具有类似的效力(ec50＝1860nm)和功效(emax＝90％)。有活性的唯一其他化合物是炔烃s-4和外消旋烯烃6，它们相比于8在效力方面分别具有2.7倍和3倍降低。这些化合物也不是那么有功效，并且具有在较低的80％范围内的emax值。在5-ht2b处，所有类似物无活性。这是令人感兴趣的，因为pal-287在5-ht2b处作为激动剂是有活性的，ec50值为40nm。在5-ht2c处，仅第iii组(z)-烯烃8和s-8是弱激动剂，在10μm活性小于对照5-htemax的50％。最有活性的转运体化合物(s-6)在所有三种受体处无活性，表明该化合物不可以产生与在5-ht2受体处的激动剂活性相关的典型效果。类似物s-6在体外5-ht2钙动员测定中也无活性，表明无潜在的体内效果。
实验合成和活性研究在下文详细阐述。
实施例1
1-甲基-4-苯基-丁-3-炔基胺(4)。
在n2下，在0℃，向在吡啶(1.7ml)中的已知的醇r-3(432mg，2.70mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(1ml)中的对甲苯磺酰氯(1.03g，5.40mmol)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至其达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被一些未反应的起始材料污染的作为棕色油的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(9ml)中的粗制甲苯磺酸酯(849mg，2.70mmol)的搅拌溶液中加入nan3(702mg，10.8mmol)，并且允许悬浮液剧烈搅拌过夜。将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供258mg(52％收率)的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(4.5ml)中的叠氮化物(158mg，0.853mmol)的搅拌溶液中加入pph3(449mg，1.71mmol)。然后逐滴加入水(0.53ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用10％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度洗脱)，提供114mg(84％收率)的作为淡黄色油的胺4。1hnmr(cdcl3,300mhz)δ7.42-7.39(m,2h),7.29-7.27(m,3h),3.24-3.14(m,1h),2.56-2.37(qd与br.s混合,4h),1.21(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cdcl3,75mhz)ppm131.6,128.2,127.8,123.6,87.1,82.7,46.4,30.3,22.7；ms(apci)(m+1)+160.2,实测160.1。盐酸盐具有熔点131℃-132℃；anal.(c11h14cln)c,h,n。
实施例2
(1s)-1-甲基-4-苯基-丁-3-炔基胺(s-4)。
在n2下，在0℃，向在吡啶(2ml)中的已知的醇r-3(580mg，3.62mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(1.6ml)中的对甲苯磺酰氯(1.38g，7.24mmol)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至其达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供949mg(83％收率)的作为白色固体的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(10ml)中的粗制甲苯磺酸酯(949mg，3.02mmol)的搅拌溶液中加入nan3(787mg，12.1mmol)，并且允许悬浮液剧烈搅拌过夜。将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供490mg(88％收率)的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(14ml)中的叠氮化物(490mg，2.65mmol)的搅拌溶液中加入pph3(1.39g，5.30mmol)。然后逐滴加入水(1.7ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用10％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度洗脱)，提供261mg(62％收率)的作为淡黄色油的胺s-4。[α]20d+11.4g/ml(c0.0007,meoh)；1hnmr(cd3od,300mhz)δ7.40-7.36(m,2h),7.31-7.28(m,3h),3.14-3.05(m,1h),2.48-2.46(m,2h),1.21(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cdcl3,75mhz)ppm131.6,128.2,127.7,123.7,87.3,82.6,46.4,30.7,23.0；ms(apci)(m+1)+160.2,实测160.1。盐酸盐具有熔点141℃-142℃；anal.(c11h14cln·0.2h2o)c,h,n。
实施例3
(1r)-1-甲基-4-苯基-丁-3-炔基胺(r-4)。
在n2下，在0℃，向在吡啶(2ml)中的已知的醇s-3(560mg，3.50mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(1.5ml)中的对甲苯磺酰氯(1.33g，7.00mmol)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至其达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被一些未反应的起始材料污染的作为棕色油的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(11ml)中的粗制甲苯磺酸酯的搅拌溶液中加入nan3(826mg，12.7mmol)，并且允许悬浮液剧烈搅拌过夜。将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供370mg(63％收率)的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(11ml)中的叠氮化物(370mg，2.00mmol)的搅拌溶液中加入pph3(1.05g，4.00mmol)。然后逐滴加入水(1.3ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用10％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度洗脱)，提供213mg(67％收率)的作为淡黄色油的胺r-4。[α]20d-4.2g/ml(c0.0050,meoh)；1hnmr(cdcl3,300mhz)δ7.43-7.40(m,2h),7.29-7.27(m,3h),3.24-3.14(m,1h),2.44(qd,j＝54.0,42.0,24.0,6.0hz,2h),1.81(br.s,2h),1.22(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cdcl3,75mhz)ppm131.6,128.2,127.7,123.7,87.3,82.6,46.5,30.6,23.0；ms(apci)(m+1)+160.2,实测160.0。盐酸盐具有熔点143℃-144℃；anal.(c11h14cln)c,h,n。
实施例4
(3e)-1-甲基-4-苯基-丁-3-烯基胺(6)。
在n2下，在0℃，向在干燥的thf(15ml)中的lah(12.5ml，在thf中1m，12.5mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在干燥的thf(3ml)中的醇3a(500mg，3.12mmol)。注意：由于h2气体逸出导致鼓泡。在鼓泡停止之后，将反应混合物缓慢加温至室温，并且然后回流持续5h。在冷却至室温，然后冷却至0℃之后，通过连续加入0.47mlh2o、0.47ml3m含水hcl、1.4mlh2o和1.4ml3m含水hcl，小心地猝灭反应混合物。注意：由于h2气体逸出，导致剧烈放热和鼓泡。在鼓泡停止之后，将猝灭的反应混合物缓慢加温至室温，搅拌持续30min，并且转移至分液漏斗中。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用饱和的含水nahco3、水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供446mg(88％收率)的作为澄清的油的粗制(e)-烯烃5。
在n2下，在0℃，向在吡啶(3ml)中的(e)-烯烃5(738mg，4.55mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(1.6ml)中的对甲苯磺酰氯(1.73g，9.10mmol)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至其达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被一些未反应的起始材料污染的作为棕色油的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(15ml)中的粗制甲苯磺酸酯的搅拌溶液中加入nan3(1.18g，18.2mmol)，并且允许悬浮液剧烈搅拌过夜。将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供640mg(75％收率)的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(18ml)中的叠氮化物(640mg，3.42mmol)的搅拌溶液中加入pph3(1.79g，6.84mmol)。然后逐滴加入水(2.1ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用10％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度洗脱)，提供404mg(73％收率)的作为白色固体的胺6。1hnmr(cdcl3,300mhz)δ7.37-7.17(m,5h),6.44(d,j＝15.0hz,1h),6.23-6.13(m,1h),3.09-2.98(m,1h),2.34-2.25(m,1h),2.23-2.13(m,1h),1.83(br.s,2h),1.12(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cdcl3,75mhz)ppm137.5,132.5,128.5,127.4,127.1,126.1,46.9,43.6,23.4；ms(apci)(m+1)+162.2,实测162.2。盐酸盐具有熔点147℃-148℃；anal.(c11h16cln·0.1h2o)c,h,n。
实施例5
(1s,3e)-1-甲基-4-苯基-丁-3-烯基胺(s-6)。
在n2下，在0℃，向在干燥的thf(15ml)中的lah(12.5ml，在thf中1m，12.5mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在干燥的thf(3ml)中的醇r-3(500mg，3.12mmol)。注意：由于h2气体逸出导致鼓泡。在鼓泡停止之后，将反应混合物缓慢加温至室温，并且然后回流持续5h。在冷却至室温，然后冷却至0℃之后，通过连续加入0.47mlh2o、0.47ml3m含水hcl、1.4mlh2o和1.4ml3m含水hcl，小心地猝灭反应混合物。注意：由于h2气体逸出，导致剧烈放热和鼓泡。在鼓泡停止之后，将猝灭的反应混合物缓慢加温至室温，搅拌持续30min，并且转移至分液漏斗中。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用饱和的含水nahco3、水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供417mg(82％收率)的作为澄清的油的粗制(e)-烯烃r-5。
在n2下，在0℃，向在吡啶(2ml)中的(e)-烯烃r-5(417mg，2.57mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(1ml)中的对甲苯磺酰氯(980mg，5.14mmol)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被一些未反应的起始材料污染的作为棕色油的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(8.6ml)中的粗制甲苯磺酸酯的搅拌溶液中加入nan3(670mg，10.3mmol)，并且允许悬浮液剧烈搅拌过夜。将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供440mg(91％收率)的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(12ml)中的叠氮化物(440mg，2.35mmol)的搅拌溶液中加入pph3(1.23g，4.70mmol)。然后逐滴加入水(1.5ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用10％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度洗脱)，提供190mg(50％收率)的作为澄清的油的胺s-6。[α]20d+24.1g/ml(c0.0039,meoh)；1hnmr(cdcl3,300mhz)δ7.37-7.17(m,5h),6.45(d,j＝15.0hz,1h),6.26-6.13(m,1h),3.09-3.01(m,1h),2.34-2.25(m,1h),2.23-2.13(m,1h),1.80(br.s,2h),1.12(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cdcl3,75mhz)ppm137.5,132.5,128.5,127.4,127.1,126.1,46.9,43.6,23.4；ms(apci)(m+1)+162.2,实测162.3。盐酸盐具有熔点172℃-173℃；anal.(c11h16cln)c,h,n。
实施例6
(1r,3e)-1-甲基-4-苯基-丁-3-烯基胺(r-6)。
在n2下，在0℃，向在干燥的thf(15ml)中的lah(12.5ml，在thf中1m，12.5mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在干燥的thf(3ml)中的醇s-3(500mg，3.12mmol)。注意：由于h2气体逸出导致鼓泡。在鼓泡停止之后，将反应混合物缓慢加温至室温，并且然后回流持续5h。在冷却至室温，然后冷却至0℃之后，通过连续加入0.47mlh2o、0.47ml3m含水hcl、1.4mlh2o和1.4ml3m含水hcl，小心地猝灭反应混合物。注意：由于h2气体逸出，导致剧烈放热和鼓泡。在鼓泡停止之后，将猝灭的反应混合物缓慢加温至室温，搅拌持续30min，并且转移至分液漏斗中。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用饱和的含水nahco3、水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供500mg(99％收率)的作为白色固体的粗制(e)-烯烃s-5。
在n2下，在0℃，向在吡啶(2.1ml)中的(e)-烯烃s-5(500mg，3.08mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(1ml)中的对甲苯磺酰氯(1.17g，6.16mmol)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至其达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被一些未反应的起始材料污染的作为棕色油的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(10ml)中的粗制甲苯磺酸酯的搅拌溶液中加入nan3(800mg，12.3mmol)，并且允许悬浮液剧烈搅拌过夜。将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供370mg(64％收率)的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(10ml)中的叠氮化物(370mg，1.98mmol)的搅拌溶液中加入pph3(1.04g，3.96mmol)。然后逐滴加入水(1.2ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用10％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度洗脱)，提供146mg(46％收率)的作为澄清的油的胺r-6。[α]20d-5.7g/ml(c0.0021,meoh)；1hnmr(cdcl3,300mhz)δ7.38-7.20(m,5h),6.45(d,j＝15.0hz,1h),6.24-6.16(m,1h),3.12-3.01(m,1h),2.37-2.17(br.m,4h),1.15(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cdcl3,75mhz)ppm137.4,132.7,128.5,127.2,126.1,47.0,43.3,23.1；ms(apci)(m+1)+162.2,实测162.2。盐酸盐具有熔点172℃-174℃；anal.(c11h16cln·0.1h2o)c,h,n。
实施例7
(3z)-1-甲基-4-苯基-丁-3-烯基胺(8)。
在paar瓶中，将在meoh(250ml)中的醇3(900mg，5.62mmol)、林德拉催化剂(720mg，80wt.％)和喹啉(9ml，76.4mmol)的混合物在paar氢化器中在43psi摇动持续3h。将混合物过滤通过硅藻土，用meoh洗涤，并且然后在减压下浓缩。将残余物溶解在ch2cl2和10％含水hcl中。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤两次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被～10％的完全饱和的化合物污染的作为棕色油的粗制(z)-烯烃7。
在n2下，在0℃，向在吡啶(2ml)中的粗制(z)-烯烃7的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(4ml)中的对甲苯磺酰氯(2.14g，11.2ml)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供1.74g(97％收率)的作为橙色油的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(18ml)中的粗制甲苯磺酸酯(1.74g，5.50mmol)的搅拌溶液中加入nan3(1.43g，22.0mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供不经任何进一步纯化就使用的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(29ml)中的叠氮化物的搅拌溶液中加入pph3(2.89g，11.0mmol)。然后逐滴加入水(3.4ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度，然后100％meoh洗脱)，提供367mg(41％收率)的作为淡黄色油的胺8。盐酸盐具有熔点115℃-117℃；1hnmr(cd3od,300mhz)δ7.38-7.25(m,5h),6.69(d,j＝12.0hz,1h),5.71-5.63(m,1h),3.44-3.38(m,1h),2.78-2.57(m,2h),1.29(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cd3od,75mhz)ppm138.1,134.1,129.8,129.6,128.3,127.4,126.5,49.2,34.6,18.5；ms(esi)(m+1)+162.2,实测162.2(游离碱)；anal.(c11h16cln)c,h,n。
实施例8
(1s,3z)-1-甲基-4-苯基-丁-3-烯基胺(s-8)。
在paar瓶中，将在meoh(200ml)中的醇r-3(350mg，2.18mmol)、林德拉催化剂(280mg，80wt.％)、和喹啉(3.5ml，29.6mmol)的混合物在paar氢化器中在43psi摇动持续3h。将混合物过滤通过硅藻土，用meoh洗涤，并且然后在减压下浓缩。将残余物溶解在ch2cl2和10％含水hcl中。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤两次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被～10％的完全饱和的化合物污染的作为棕色油的粗制(z)-烯烃r-7。
在n2下，在0℃，向在吡啶(1ml)中的粗制(z)-烯烃r-7的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(1ml)中的对甲苯磺酰氯(831mg，4.36mmol)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至其达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供作为橙色油的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(3.7ml)中的粗制甲苯磺酸酯的搅拌溶液中加入nan3(291mg，4.48mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供不经任何进一步纯化就使用的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(5.9ml)中的叠氮化物的搅拌溶液中加入pph3(588mg，2.24mmol)。然后逐滴加入水(0.7ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度，然后100％meoh洗脱)，提供118mg(65％收率)的作为澄清的稠的油的胺s-8。盐酸盐具有熔点83℃-84℃；[α]20d-27.9g/ml(c0.0014,meoh)；1hnmr(cd3od,300mhz)δ7.38-7.23(m,5h),6.69(d,j＝12.0hz,1h),5.71-5.63(m,1h),3.44-3.33(m,1h),2.77-2.56(m,2h),1.29(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cd3od,75mhz)ppm138.1,134.1,129.8,129.5,128.3,126.5,49.2,34.6,18.5；ms(esi)(m+1)+162.2,实测162.4；anal.(c11h16cln·0.45h2o)c,h,n。
实施例9
(1r,3z)-1-甲基-4-苯基-丁-3-烯基胺(r-8)。
在paar瓶中，将在meoh(200ml)中的醇s-3(350mg，2.18mmol)、林德拉催化剂(280mg，80wt.％)、和喹啉(3.5ml，29.6mmol)的混合物在paar氢化器中在43psi摇动持续3h。将混合物过滤通过硅藻土，用meoh洗涤，并且然后在减压下浓缩。将残余物溶解在ch2cl2和10％含水hcl中。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤两次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被～10％的完全饱和的化合物污染的作为棕色油的粗制(z)-烯烃s-7。
在n2下，在0℃，向在吡啶(1ml)中的粗制(z)-烯烃s-7的搅拌溶液中缓慢加入在吡啶(1ml)中的对甲苯磺酰氯(831mg，4.36mmol)。允许反应混合物缓慢加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物倒入含有冰和10％含水hcl的锥形瓶中，使用ch2cl2以帮助转移，并且搅拌直至其达到室温。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供作为橙色油的粗制甲苯磺酸酯。
向在dmf(3.7ml)中的粗制甲苯磺酸酯的搅拌溶液中加入nan3(291mg，4.48mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供不经任何进一步纯化就使用的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(5.9ml)中的叠氮化物的搅拌溶液中加入pph3(588mg，2.24mmol)。然后逐滴加入水(0.7ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度，然后100％meoh洗脱)，提供102mg(56％收率)的作为澄清的稠的油的胺r-8。盐酸盐具有熔点83℃-84℃；[α]20d+20g/ml(c0.00085,meoh)；1hnmr(cd3od,300mhz)δ7.38-7.22(m,5h),6.69(d,j＝12.0hz,1h),5.71-5.63(m,1h),3.44-3.33(m,1h),2.77-2.56(m,2h),1.29(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cd3od,75mhz)ppm138.1,134.1,129.8,129.5,128.3,126.5,49.2,34.6,18.5；ms(esi)(m+1)+162.2,实测162.2(游离碱)；anal.(c11h16cln·0.5h2o)c,h,n。
实施例10
(2e)-1-甲基-3-苯基-丙-2-烯基胺(10)。
在n2下，在0℃，向在干燥的thf(17ml)中的lah(13.7ml，在thf中1m，13.7mmol)的搅拌溶液中缓慢加入在干燥的thf(3ml)中的醇9(500mg，3.42mmol)。注意：由于h2气体逸出导致鼓泡。在鼓泡停止之后，将反应混合物缓慢加温至室温，并且然后回流持续5h。在冷却至室温，然后冷却至0℃之后，通过连续加入0.52mlh2o、0.52ml3m含水hcl、1.6mlh2o和1.6ml3m含水hcl，小心地猝灭反应混合物。注意：由于h2气体逸出，导致剧烈放热和鼓泡。在鼓泡停止之后，将猝灭的反应混合物缓慢加温至室温，搅拌持续30min，并且转移至分液漏斗中。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用饱和的含水nahco3、水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供作为澄清的油的粗制(e)-烯烃。
在n2下，在0℃向在ch2cl2(34ml)中的粗制(e)-烯烃的搅拌溶液中加入net3(0.95ml，6.84mmol)和mscl(0.40ml，5.13mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续1h，并且然后在室温搅拌持续1h，在这之后用饱和的含水nahco3猝灭，并用水和ch2cl2稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供不经任何纯化就使用的作为棕色油的粗制甲磺酸酯。
向在dmf(11ml)中的粗制甲磺酸酯的搅拌溶液中加入nan3(891mg，13.7mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供570mg(96％收率)的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(17.3ml)中的叠氮化物(570mg，3.29mmol)的搅拌溶液中加入pph3(1.73g，6.58mmol)。然后逐滴加入水(2.1ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度，然后100％meoh洗脱)，提供70mg(14％收率)的作为澄清的油的胺11。1hnmr(cdcl3,300mhz)δ7.38-7.20(m,5h),6.48(d,j＝18.0hz,1h),6.20(dd,j＝15.0,6.0hz,1h),3.72-3.64(m,1h),2.00(br.s,2h),1.26(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(cdcl3,75mhz)ppm135.7,128.5,128.2,127.3,126.3,49.3,23.7；ms(esi)(m+1)+148.2,实测146.2。盐酸盐具有熔点151℃-152℃；anal.(c10h14cln)c,h,n。
实施例11
(2z)-1-甲基-3-苯基-丙-2-烯基胺(11)。
在paar瓶中，将在meoh(100ml)中的醇9(100mg，0.684mmol)、林德拉催化剂(80mg，80wt.％)、和喹啉(1.1ml，9.31mmol)的混合物在paar氢化器中在43psi摇动持续4h。将混合物过滤通过硅藻土，并且然后在减压下浓缩。将残余物溶解在ch2cl2和10％含水hcl中。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用10％含水hcl洗涤两次，并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供被～10％的完全饱和的化合物污染的作为棕色油的粗制(z)-烯烃。
在n2下，在0℃向在ch2cl2(6.8ml)中的粗制(z)-烯烃的搅拌溶液中加入net3(0.19ml，1.36mmol)和mscl(0.16ml，2.04mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续1h，并且然后在室温搅拌持续1h，在这之后用饱和的含水nahco3猝灭，并用水和ch2cl2稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用ch2cl2提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩提供不经任何纯化就使用的作为棕色油的粗制甲磺酸酯。
向在dmf(2.3ml)中的粗制甲磺酸酯的搅拌溶液中加入nan3(177mg，2.73mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物倒入水和醚中，并且搅拌持续20min。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用醚提取两次，并且将合并的有机提取物用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％etoac/己烷洗脱)，提供118mg(100％收率)的作为澄清的油的叠氮化物。
在n2下，向在thf(3.6ml)中的叠氮化物(118mg，0.682mmol)的搅拌溶液中加入pph3(357mg，1.36mmol)。然后逐滴加入水(0.43ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将双相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac提取两次，并且将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱法(用5％meoh/ch2cl2至20％meoh/ch2cl2梯度，然后100％meoh洗脱)，提供46.2mg(46％收率)的作为澄清的油的胺12。盐酸盐具有熔点149℃-151℃；1hnmr(cd3od,300mhz)δ7.48-7.45(m,2h),7.37-7.28(m,3h),6.77(d,j＝15.0hz,1h),6.26(dd,j＝15.0,6.0hz,1h),4.11-4.02(m,1h),1.50(d,j＝9.0hz,3h)；13cnmr(cd3od,75mhz)ppm137.1,135.5,129.8,129.6,127.8,126.9,50.7,19.6；ms(apci)(m+1)+148.2,实测146.3(游离碱)；anal.(c10h14cln)c,h,n。
实施例12
生物测定
多巴胺转运体(dat)、去甲肾上腺素转运体(net)和5-羟色胺转运体(sert)测定
所有动物研究在由实验室动物护理评估和认证协会(aaalac)完全认可的设施中进行，并且实验根据国立药物滥用研究所内部研究计划(nationalinstituteondrugabuseintramuralresearchprogram，nidairp)的机构护理和使用委员会(iacuc)进行。将大鼠通过co2麻醉安乐死，并且处理脑以产生如先前描述的突触体(rothman,rb,等人,eur.j.pharmacol.2002,447(1),51.)。由大鼠纹状体制备突触体用于dat测定，而由全脑减去纹状体和小脑制备突触体用于net测定和sert测定。
对于摄取抑制测定，分别使用5nm[3h]da、10nm[3h]去甲肾上腺素(ne)和5nm[3h]5-ht来评估dat、net和sert处的转运活性。通过包括未标记的阻断剂以预防竞争性转运体摄取[3h]递质，针对单个转运体优化摄取测定的选择性。摄取抑制测定通过将100μl的组织悬浮液加入到含有测试药物和[3h]递质的900μl的krebs-磷酸盐缓冲液(126mmnacl、2.4mmkcl、0.83mmcacl2、0.8mmmgcl2、0.5mmkh2po4、0.5mmna2so4、11.1mm葡萄糖、0.05mm巴吉林、1mg/ml牛血清白蛋白和1mg/ml抗坏血酸，ph7.4)中来引发。摄取抑制测定通过快速真空过滤通过whatmangf/b过滤器来终止，并且保留的放射性通过液体闪烁计数定量。产生浓度-响应曲线以获得ic50值。
对于释放测定，将9nm[3h]1-甲基-4-苯基吡啶鎓([3h]mpp+)用作用于dat和net的放射标记的底物，而将5nm[3h]5-ht用作用于sert的底物。在释放测定方法中使用的所有缓冲液含有1μm利血平，以阻断底物的囊泡摄取。通过包括未标记的阻断剂以预防竞争性转运体摄取[3h]mpp+或[3h]5-ht，针对单个转运体优化释放测定的选择性。将突触体在krebs-磷酸盐缓冲液中用放射标记的底物预负载持续1h(稳定状态)。释放测定通过将850μl的预负载的突触体加入到150μl的测试药物中来引发。释放通过真空过滤来终止，并且保留的放射性如关于摄取抑制描述的来定量。产生浓度-响应曲线以获得ec50值。
进行底物逆转实验以验证底物活性。在不存在和存在摄取抑制剂(对于dat为250nmgbr1209、对于net为166nm地昔帕明、对于sert为100nm氟西汀)的情况下，在ec80浓度测试测试化合物的释放能力。如果测试剂是释放剂，则摄取抑制剂降低了测试剂的效果。如果测试剂是摄取抑制剂，则加入第二种摄取抑制剂导致在释放测定中的不变或增加的效果。
钙动员测定
使用稳定表达人类5-ht2a受体的hek293细胞。在测定之前的一天，将细胞在补充有10％胎牛血清、100单位的青霉素和链霉素以及15mmhepes的dmem-hg中以40,000个细胞/孔平板接种(plate)在96孔黑色壁的测定板中。将细胞在37℃、5％co2孵育过夜。在测定之前，根据制造商的使用说明，将钙5染料(moleculardevices)重构。将重构的染料在预热的(37℃)测定缓冲液(1xhbss、20mmhepes、2.5mm丙磺舒、ph7.4，在37℃)中1:40稀释。去除生长培养基，并且将细胞用100μl的预热(37℃)的测定缓冲液轻轻洗涤。将细胞在37℃、5％co2在200μl的稀释的钙5染料中孵育持续45分钟。测试化合物的系列稀释液在1％dmso/测定缓冲液中制备，等分到96孔聚丙烯板中，并加温至37℃。在染料负载孵育期之后，将细胞用25μl的9％dmso/测定缓冲液预处理，并且在37℃孵育持续15min。在预处理孵育期之后，板用
如本文中关于其特征、方面和实施方案不同地阐述的，在特定的实现中，本公开内容可以被构成为包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：一些或所有这样的特征、方面和实施方案，以及被聚集的其元素和组分以构成本公开内容的各种另外的实施方式。本公开内容相应地预期以各种排列和组合的这样的特征、方面和实施方案、或其选定的一个或更多个在本公开内容的范围之内。
虽然在本文中已经参考特定的方面、特征和例证性的实施方案阐述本公开内容，但将理解，本公开内容的效用没有因此被限制，但相反地延伸至并且涵盖大量其他的变型、修改和可选择的实施方案，所述变型、修改和可选择的实施方案将向如要求保护的领域的普通技术人员暗示它们自身意图被广泛地解释和理解为包括在其精神和范围内的所有这样的变型、修改和可选择的实施方案。