本申请根据35u.s.c.§119(e)要求提交日为2016年11月18日的美国临时专利申请u.s.s.n.62/423,864的优先权，将其整体内容通过引用并入本申请。
本申请提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法.
背景技术：
美国专利申请序列号62/163,106特别描述了某些金属酶抑制剂化合物及其作为杀真菌剂的用途。本申请的公开内容明确地通过引用并入本申请。该专利申请描述了产生抑制金属酶的杀真菌剂的各种途径。可以有利的是提供较为直接和有效的制备金属酶抑制杀真菌剂和相关化合物的方法，例如通过使用提供改善的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体制备。
技术实现要素：
本申请提供化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)及其制备方法。在一种实施方式中，本申请提供制备式i化合物的方法：
所述方法包括将式ii化合物与甲醛或甲醛源、硫氰酸盐和氧化剂接触。
在另一实施方式中，式ii化合物可以如下制备：将式iii化合物与肼接触。
本申请的另一方面是在本申请方法中制备的新型中间体，即，包括以下物质的化合物：
术语"卤素"或"卤代"是指一种或多种卤素原子，其定义为f、cl、br和i。
术语"有机金属"是指包含金属的有机化合物，特别是其中金属原子直接键合至碳原子的化合物。
室温(rt)在本申请定义为约20℃至约25℃。
在整个公开内容中，提及式i-iii(包括iia)化合物理解为也包括光学异构体和盐。具体地，当式i-iii(包括iia)化合物包含手性碳时，应理解这些化合物包括其光学异构体和消旋体。示例性盐可包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。
该文件中公开的某些化合物可以作为一种或多种异构体存在。本领域技术人员将会理解，一种异构体可以比其它异构体更具活性。为清楚起见，本申请中公开的结构仅以一种几何形式绘制，但意在代表分子的所有几何形状和互变异构形式。例如，式i和ia的化学结构是相同分子的互变异构形式。
上述实施方式意在仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将会认识到或将能够确定使用不超过常规的实验，特定方法、材料和步骤的众多等同物。所有这样的等同物都认为在本发明的范围内，并且为所附权利要求所涵盖。
具体实施方式
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)为本申请所提供并且可以由4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟基丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)如实施例1中所示制备。
实施例
实施例1：制备4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)
方法a：向在乙酸乙酯(9.2ml)中的浆液4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟基丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(1g,2.313mmol)加入甲醛(37％，在水中，0.172ml,2.313mmol)，将混合物在室温搅拌30min。将硫氰酸铵(0.194g,2.54mmol)和乙酸(0.993ml,17.35mmol)加入到反应中，使其从浑浊变为澄清。将反应在室温搅拌1h，此时中间体iia通过质谱鉴定(esimsm/z504.0[(m+h)+])。加入氯化铁(iii)(10％w/v，在水中，4.66ml,2.89mmol)，使得红色混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和硫代硫酸钠淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。分离各层，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并且通过硅胶色谱用0-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化。收集包含级分的产物，浓缩，得到白色泡沫状物(580mg)。将二氯甲烷(1ml)加入到泡沫状物中，将所得溶液搅拌过夜，得到白色沉淀物。将固体通过过滤分离和在真空下干燥，得到4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)(420mg,36.2％收率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.44(d,j＝2.7hz,1h),7.72–7.65(m,2h),7.62(s,1h),7.58(d,j＝8.6hz,1h),7.50–7.36(m,2h),7.10–7.02(m,2h),6.80(ddd,j＝11.5,8.6,2.6hz,1h),6.76–6.69(m,1h),5.93(s,1h),5.31–5.21(m,2h).19fnmr(376mhz,cdcl3)-103.15(ddd,j＝31.2,23.4,9.4hz),-108.46(d,j＝29.1hz),-109.02(d,j＝23.2hz),-109.39(d,j＝9.2hz)。esimsm/z502.0[(m+h)+]。
方法b：向在乙酸乙酯(0.463ml)中的浆液4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟基丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(0.05g,0.116mmol)加入甲醛(37％，在水中，8.61μl,0.116mmol)。将浆液在室温搅拌30min，然后加入硫氰酸钾(0.011g,0.116mmol)、硫酸氢钠(0.028g,0.231mmol)和水(0.04ml)。将反应在室温搅拌2h，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层浓缩和通过柱色谱(0-60％etoac/己烷)纯化。两个主要产物没有分开。向产物混合物中加入乙醇(1ml)和在水(0.4ml)中的氯化铁(iii)(0.038g,0.231mmol)，用1滴2nhcl酸化。加入甲苯(0.3ml)以提高溶解度。将反应在室温搅拌15h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层浓缩和通过柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化。收集包含级分的产物，浓缩，得到4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)(6.5mg,11.2％收率)。
方法c：向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟基丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(0.5g,1.156mmol)在乙酸乙酯(4.63ml)中的浆液加入甲醛(37％，在水中，0.086ml,1.156mmol)，将混合物在室温搅拌30min。加入硫氰酸钠(0.094g,1.156mmol)、硫酸氢钠(0.278g,2.313mmol)和水(0.5ml)，将反应在室温搅拌19h。加入氯化铁(iii)(10％w/v，在水中，3.73ml,2.313mmol)，将反应在室温搅拌2h。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠洗涤。将96.2mg萘加入到有机层中以通过hplc内标测定来定量4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)(250mg,43％的锅收率(potyield))。
实施例1中描述的方法可以在如下温度范围内进行：约0℃至约100℃、或约10℃至约50℃。
用于该方法的硫氰酸盐试剂可包括硫氰酸钾、硫氰酸钠或硫氰酸铵。
可用于该方法的甲醛或其它甲醛源包括但不限于多聚甲醛、气态甲醛或福尔马林溶液(即甲醛水溶液)。
用于该方法的酸可包括乙酸、硫酸氢钠和硫酸氢钾。
用于该方法的氧化剂可包括铁(iii)化合物，例如氯化铁(iii)、溴化铁(iii)和乙酰丙酮合铁(iii)，次氯酸钠，例如漂白剂，二氧化锰(mno2)，和过氧化氢。
用于该方法的溶剂可包括乙酸乙酯，四氢呋喃(thf)，2-methf，乙腈(mecn)，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)，甲基叔丁基醚(mtbe)，乙醇，及它们的混合物。
化合物iia在该方法中形成为中间体并且不分离，而是通过用氧化剂处理转化为化合物i。
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟基丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)可以由4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)-二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(iii)如实施例2中所示制备。
实施例2：制备4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟基丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)
向4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(iii)(5g,12.49mmol)在乙醇(50.0ml)中的浆液加入无水肼(1.0ml,31.2mmol,2.5当量)，将反应在60℃加热4h。使得反应冷却至室温过夜，得到白色沉淀物。将沉淀物通过过滤分离，并且用乙醇(15ml)和mtbe(15ml)洗涤。将固体在真空下干燥，得到4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-肼基-2-羟基丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(4.4g，约85％纯度，69.3％的校正收率)，为灰白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.38(d,j＝2.6hz,1h),7.70–7.65(m,2h),7.64–7.55(m,1h),7.45(d,j＝8.6hz,1h),7.36(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),7.08–7.02(m,2h),6.85–6.71(m,2h),3.76(d,j＝13.4hz,1h),3.62(dd,j＝13.4,2.3hz,1h)。19fnmr(376mhz,cdcl3)-105.40(ddd,j＝21.5,16.2,8.8hz),-109.57(d,j＝21.5hz),-109.77(d,j＝16.1hz),-110.58(d,j＝8.8hz)。esimsm/z433.1[(m+h)+]。
用于该方法步骤的溶剂可包括选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇的质子溶剂，和选自thf、乙腈、dmso和nmp的非质子溶剂。
该方法步骤可在如下温度范围内进行：约25℃至约100℃或约40℃至约80℃。