本发明涉及(3r)-2,4-二卤-3-甲基丁-1-烯的制备方法。
背景技术：
软海绵素b(halichondrinb)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，最初从海洋海绵黑色软海绵中分离得到。艾日布林由软海绵素b结构优化得到的第一大环酮类似物，目前甲磺酸艾日布林注射液已经在多个国家上市，用于治疗转移性乳腺癌。
us6214865和us5436238分别报道以化合物2,5-双取代的(2s,5s)-3-亚甲基-四氢呋喃(式b-12化合物)为中间体合成软海绵素及其衍生物的方法，
angew.chem.int.ed.2009,48,2346报道了以(3r)-2,4-二碘-3-甲基丁-1-烯(式1化合物)为原料获得式b-12化合物的方法，
cn104053645a公开了以化合物4-羟基保护基-3-甲基丁-1-炔为原料经过加成、脱保护、取代或经过加成、脱保护、酯化、取代来制备2,4-二卤-3-甲基丁-1-烯，但此种方法会产生较难除去的三苯基氧化膦副产物且步骤较长，同时工艺中还需使用昂贵的b-i-9-bbn试剂，不适合于工业大生产。其中pg为羟基保护基，
技术实现要素：
本发明提供一种用于制备式i化合物的方法，
该方法包括：将式ii化合物转化为式i化合物，其中lg是离去基团或羟基，
其中x是卤素，包括cl、br、i。
本发明由式ii化合物转化为式i化合物可以是一步或多步反应，若为多步反应，该多步反应可以为“一锅多步法”或“一锅法”。
在一些实施方案中，式i化合物中x可以相同或不同。
本发明所述式ii化合物的离去基团是可以在断键步骤中脱离的分子片段，离去基团是不具体受限且为本领域技术人员所知晓或可以被确定的。形成离去基团的实施例包括但不限于卤素或基于磺酸基的离去基团，卤素可以包括碘，溴，或氯，优选为碘；基于磺酸基的离去基团可以包括但不限于全氟丁基甲磺酸基、三氟甲磺酸基、氟代磺酸基、甲苯磺酸基、甲磺酸基或苯磺酸基，优选为甲苯磺酸基。
在实施方案中，在卤化盐/卤代硅烷条件下，所述式ii化合物转化为式i化合物，所述卤化盐为碱土金属卤化盐，可以包括但不限于lii，nai，ki，csi，cai2，mgi2，libr，nabr，kbr，csbr，cabr2，mgbr2，licl，nacl，kcl，cscl，cacl2，mgcl2，优选为碘化锂(lii)、碘化钠(nai)；所述卤代硅烷为本领域技术人员所述熟知或可以确定的，选自但不限于三甲基碘硅烷，三乙基碘硅烷，三甲基溴硅烷，三乙基溴硅烷，三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，优选为三甲基氯化硅。
在一些实施方案中，式ii化合物先与卤化盐反应形成式ii-1化合物，再与卤化盐/卤代硅烷反应形成式i化合物，其中x1是卤素，包括cl、br、i，
在一些实施方案中，式ii化合物先与卤化盐/卤代硅烷反应形成式ii-2化合物，再与卤化盐反应形成式i化合物，其中x是卤素，
在一些实施例中，以(s)-2-甲基丁基-3-炔-1-醇(1)为起始物料，经羟基转化为离去基团后，，再与卤化盐/卤代硅烷反应获得化合物3：
在一些实施例中，以(s)-2-甲基丁基-3-炔-1-醇(1)为起始物料，可经如下反应历程获得化合物3：
进一步地，其中中间体1或中间体2可经分离获得或未经分离直接进行下一步反应以获得化合物3。
在一些实施例中，以(s)-2-甲基丁基-3-炔-1-醇(1)为起始物料，经羟基转换为卤素后，再与卤化盐/卤代硅烷反应获得式i化合物：
其中x为碘、溴、氯。
使用高对映异构体纯度的起始物料可以有助于获得具有式3化合物。在一些实施例中，例如但不限于，具有式1至3化合物中任一个的对映异构体纯度是约99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％e.e.或之间的任何值。
本发明还提供式ii化合物，其中lg是离去基团，优选地，所述离去基团为基于磺酸基的离去基团或卤素，
在实施方案中，lg为甲苯磺酸基，
在一些实施方案中，lg为卤素，其中x1为碘、溴、氯，
制备式b-12化合物的方法，包括上述所述的步骤，再经过如下所示的步骤，其中反应条件如angew.chem.int.ed.2009,48,2346；org.lett.2002,4,4435；j.am.chem.soc.2009,131,15387等所述。
用于制备软海绵素类似物的方法，包括上述所述反应步骤，再经过如us6214865或us5436238等所述的方法，所述软海绵素类似物可为艾日布林或其可药用盐。
用于制备软海绵素类似物的方法，包括利用上述式ii化合物合成软海绵素类似物的步骤，所述软海绵素类似物可为艾日布林或其可药用盐。
本发明所述艾日布林可以与酸成盐，所述酸为本领域技术人员所知或可以确定的，选自但不限于盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1：制备(2s)-2-甲基丁-3-炔-1-对甲苯磺酸酯
将(2s)-2-甲基丁-3-炔醇(27.7g)溶于180ml干燥的ch2cl2中,再向体系加入dmap(2.0g)和三乙胺(50.1g)。冷至-10至-5℃，缓慢滴加tscl(69.2g)的二氯甲烷溶液。滴加完成自然升至室温，继续搅拌2小时，反应完全后向反应液中加入水(100ml)。分出有机层，水层再用ch2cl2萃取，合并有机层。有机相依次用水、1n盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后，再经硅胶柱分离纯化得产品72.2g，收率：92％。
实施例2：制备(3r)-2,4-二碘-3-甲基丁-1-烯
在反应瓶中称取lii(88.8g)，加入乙腈(500ml)，接着滴加tmscl(42.6g)，反应液变浑浊，搅拌5分钟后，然后加入(2s)-2-甲基丁-3-炔-1-对甲苯磺酸酯(38.1g)。在室温下反应10小时后，加入水(200ml)，分出有机层，水层再用mtbe萃取，合并有机层。有机相依次用10％的硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后，再经硅胶柱分离纯化得油状液体产品44.8g，收率：87％。
实施例3：制备(3s)-4-碘-3-甲基丁-1-炔
在反应瓶中称取(2s)-2-甲基丁-3-炔-1-对甲苯磺酸酯(12.2g)，加入乙腈(150ml)，lii(11.5g)，在室温下反应20h后，过滤，滤饼用50ml乙腈洗涤，所得滤液浓缩后得油状液体产品8.7g，收率：88％。
实施例4：制备(3r)-2,4-二碘-3-甲基丁-1-烯
在反应瓶中称取nai(19.5g)，乙腈(200ml)，室温下滴加tmscl(13.7g)，反应液逐渐变浑浊，搅拌30分钟后，然后加入化合物(3s)-4-碘-3-甲基丁-1-炔(10.0g)，在室温下反应12小时后，加入水(200ml)。分出有机层，水层再用乙醚萃取，合并有机层，依次用10％的硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，再经硅胶柱分离纯化得油状液体产品15.1g，收率：91％。
实施例5：制备(3s)-4-溴-3-甲基丁-1-炔
在反应瓶中称取(2s)-2-甲基丁-3-炔-1-对甲苯磺酸酯(12.2g)，加入乙腈(150ml)，nabr(15.8g)，在室温下反应20h后，过滤，滤饼用50ml乙腈洗涤，所得滤液浓缩后得油状液体产品6.5g，收率：86％。
实施例6：制备(3r)-2,4-二碘-3-甲基丁-1-烯
在反应瓶中称取lii(9.4g)，加入乙腈(60ml)，接着滴加tmscl(4.3g)，反应液变浑浊，搅拌5分钟后，然后加入(3s)-4-溴-3-甲基丁-1-炔(2.3g)。在室温下反应10小时后，加入水(20ml)，分出有机层，水层再用mtbe萃取，合并有机层。有机相依次用10％的硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后，再经硅胶柱分离纯化得油状液体产品4.1g，收率：81％。
实施例7：制备(3s)-4-碘-3-甲基丁-1-炔
在反应瓶中称取(3s)-4-溴-3-甲基丁-1-炔(7.2g)，加入乙腈(150ml)，lii(29.5g)，在室温下反应20h后，过滤，滤饼用50ml乙腈洗涤，所得滤液浓缩后得油状液体产品8.5g，收率：89％。
实施例8：制备(3s)-4-碘-3-甲基丁-1-炔
将二氯甲烷(25ml)，三苯基膦(6.3g)，咪唑(1.8g)，(2s)-2-甲基丁-3-炔醇(1.7g)的溶液冷却至5℃，控制温度在5-10℃，慢慢添加i2(6.1g)。然后自然升温至室温反应1小时后，用饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)淬灭。分出有机层，水层再用二氯甲烷(30ml)萃取，合并有机层。有机层用水(50ml)洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩。向残余物加入环己烷(100ml)，过滤，浓缩后，再经硅胶柱分离纯化得油状液体产品3.2g，收率：82％。