本发明属于化学药物领域，尤其涉及一种枸橼酸西地那非的制备方法。
背景技术：
：枸橼酸西地那非(Sildenafilcitrate)是治疗男性勃起功能障碍(Erectiledysfunction，ED)的口服药物。该类药物于1998年3月由美国FDA批准上市，商品名称为万艾可/Viagra，经临床验证其对ED患者的治疗安全有效。在勃起功能障碍领域的临床应用。此外，枸橼酸西地那非还可用于肺循环高压、高原病、妇女不孕症和肺动脉高压等疾病的治疗。但目前枸橼酸西地那非的制备方法产率不够高、制备得到的枸橼酸西地那非纯度不够高。技术实现要素：本发明提供了一种枸橼酸西地那非的制备方法，用于解决现有制备方法制备枸橼酸西地那非产率不够高、制备得到的枸橼酸西地那非纯度不够高的问题。本发明的具体技术方案如下：一种枸橼酸西地那非的制备方法，包括：a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯，经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物；b)将式(Ⅱ)所示结构的化合物溶于二氯甲烷，加入N-甲基哌嗪，20～30℃下进行取代反应，得到西地那非；c)在西地纳非水溶液中加入枸橼酸，调节pH，进行成盐反应，得到枸橼酸西地那非。优选的，步骤c)中调节pH具体为调节pH值至3～4。优选的，式(Ⅰ)所示结构的化合物按照以下方法制备得到：将式(Ⅲ)所示结构的化合物缩合成环，得到式(Ⅰ)所示结构的化合物；优选的，式(Ⅲ)所示结构的化合物按照以下方法制备得到：将式(Ⅳ)所示结构的化合物溶于乙酸乙酯中，调节pH值至酸性，加入铁粉，60～65℃回流40～60min，加水，60～65℃维持温度搅拌，进行还原反应，得到式(Ⅴ)所示结构的化合物；将式(Ⅴ)所示结构的化合物在碱性条件与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行搅拌反应，得到式(Ⅲ)所示结构的化合物。优选的，调节pH值至酸性具体为：调节pH值至2～3。优选的，60～65℃维持温度搅拌的时间为3h。优选的，将式(Ⅴ)所示结构的化合物在碱性条件与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行搅拌反应的温度为70～80℃。优选的，步骤c)进行反应的温度为80～90℃。优选的，步骤a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯，经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物具体为：在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物，25～30℃维持温度搅拌后，加入亚硫酰氯，回流条件下进行磺化反应，得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。进一步的，步骤b)进行取代反应之后，得到西地那非之前，还包括：蒸馏结晶。本发明提供了一种枸橼酸西地那非的制备方法，包括：a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯，经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物；b)将式(Ⅱ)所示结构的化合物溶于二氯甲烷，加入N-甲基哌嗪，20～30℃下进行取代反应，得到西地那非；c)在西地纳非水溶液中加入枸橼酸，调节pH，进行成盐反应，得到枸橼酸西地那非。实验结果表明，本发明制备方法制备得到的枸橼酸西地那非产率高、制备得到的枸橼酸西地那非纯度高。具体实施方式本发明提供了一种枸橼酸西地那非的制备方法，用于解决现有制备方法制备枸橼酸西地那非产率不够高、制备得到的枸橼酸西地那非纯度不够高的问题。下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1在50ml三口烧瓶中投入20ml乙酸乙酯，投入2g式(Ⅳ)所示结构的化合物1-甲基-4-硝基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，搅拌溶解后，加热到40～45℃，用硫酸调节pH值到2～3，维持温度搅拌30min，向三口烧瓶内快速投入铁粉5g，升温到60～65℃回流50min，在回流温度下，投入60～65℃的纯化水，维持温度搅拌3h，进行还原反应，直至反应物1-甲基-4-硝基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺消失。冷却到40～45℃，用20ml乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，用5g无水硫酸镁干燥有机层，将有机层冷却到10～15℃，用三乙胺调节至pH值10～11。向反应器加入1.5g2-乙氧基苯甲酸,在25～35℃向反应物中加入3.2g亚硫酰氯。升温至70～80℃，搅拌1h，闭环反应完成后，在低于80℃的条件下蒸出亚硫酰氯，冷却到10～20℃，向反应瓶中加入2.1g2-乙氧基苯甲酸，调节pH值至7～8，在30～35℃的条件下加热搅拌2h，直至检测不到反应物，投入50ml纯化水，搅拌0.5h后，让反应液分层，以乙酸乙酯萃取三次，蒸馏掉乙酸乙酯，加入甲苯回流三小时，投入纯化水，调节pH值至6～7，过滤，干燥，即得式(Ⅰ)所示结构的化合物5-(2-乙氧苯基)-l-甲基-3-丙基-lH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。在25～30℃下，投入5g氯磺酸和式(Ⅰ)所示结构1.2g中间体5-(2-乙氧苯基)-l-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮，维持温度搅拌2h，投入0.2g亚硫酰氯，回流反应3h，直至不再有反应物，投入20ml纯化水，搅拌0.5h投入50ml二氯甲烷，搅拌后分层，水层用二氯甲烷萃取，收集有机层，投入配好的一定浓度的纯碱溶液，搅拌0.5h后，投入0.55gN-甲基哌嗪，20～30℃进行取代反应2h，直至反应完成，收集有机层，用二氯甲烷萃取水层，蒸馏去除二氯甲烷，溶解在甲醇中，蒸馏结晶，过滤，干燥，即得西地那非。在反应瓶内投入2g西地那非，投入50ml纯化水，缓慢投入枸橼酸0.88g，调节pH值至3-4，升温到80-90℃，搅拌10min，缓慢降温到25～30℃，搅拌0.5h，缓慢降温到5～10℃，过滤，烘干，即得枸橼酸西地那非，重量为4.51g，收率为71.81％，纯度为99.82％。实施例2按照实施例1进行枸橼酸西地那非的制备，但投入N-甲基哌嗪后进行取代反应的温度不同，结果如表1所示。结果表明：在取代反应中，温度对制备方法的产率和制备得到的枸橼酸西地那非具有影响，其中调节温度至20～30℃时，制备方法的产率最高、制备得到的枸橼酸西地纯度最高。表1取代反应中不同温度的影响温度收率纯度10℃65.45％97.43％20℃71.54％98.93％30℃71.72％99.01％40℃67.73％98.30％50℃65.01％97.13％实施例3按照实施例1进行枸橼酸西地那非的制备，但在成盐反应中，调节pH值时，调节的pH值不同，结果如表2所示。结果表明：在成盐反应中，pH值对制备方法的产率和制备得到的枸橼酸西地那非具有影响，其中调节pH值至3～4，制备方法的产率最高、制备得到的枸橼酸西地纯度最高。表2成盐反应中不同pH值的影响pH值收率纯度166.42％96.46％267.94％96.82％371.72％99.34％471.73％99.06％569.01％98.08％667.32％97.39％实施例4按照实施例1进行枸橼酸西地那非的制备，但在还原反应中，投入式(Ⅳ)所示结构的化合物1-甲基-4-硝基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，搅拌溶解后，加热到40～45℃，用硫酸调节pH值调节pH值时，调节的pH值不同，结果如表3所示。结果表明：在还原反应中，pH值对制备方法的产率和制备得到的枸橼酸西地那非具有影响，其中调节pH值至2～3，制备方法的产率最高、制备得到的枸橼酸西地纯度最高。表3还原反应中不同pH值的影响pH值收率纯度165.93％95.66％271.32％99.59％370.73％99.06％467.70％96.23％564.94％94.70％实施例5按照实施例1进行枸橼酸西地那非的制备，但在还原反应中，投入60～65℃的纯化水后，维持温度搅拌的时间不同，结果如表4所示。结果表明：在还原反应中，维持温度搅拌的时间对制备方法的产率和制备得到的枸橼酸西地那非具有影响，其中维持温度搅拌的时间为3h时，制备方法的产率最高、制备得到的枸橼酸西地纯度最高。表4还原反应中不同搅拌时间的影响时间收率纯度0.5h64.73％96.21％1h66.65％96.94％2h70.43％97.25％3h71.43％99.32％4h68.18％96.78％5h67.52％96.98％实施例6按照实施例1进行枸橼酸西地那非的制备，但在闭环反应中，加入亚硫酰氯后，升温所至的温度不同，即闭环反应的温度不同，结果如表5所示。结果表明：在闭环反应中，温度对制备方法的产率和制备得到的枸橼酸西地那非具有影响，其中温度为70～80℃时，制备方法的产率最高、制备得到的枸橼酸西地纯度最高。表5闭环反应中不同温度的影响温度收率纯度50℃64.61％96.91％60℃68.64％96.49％70℃71.12％98.32％80℃70.87％99.15％90℃70.21％96.75％100℃65.32％95.86％以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3