本发明属于医药技术领域，涉及一种化学合成方法，特别涉及一种制备茚草酮的方法。
背景技术：
茚草酮(2-((2-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮)对水稻田中包括主要杂草稗草在内的一年生杂草，在低剂量情况下即表现出很高的除草活性，且有效期长，对移栽水稻十分安全。茚草酮不仅在低剂量时有效，而且在水中具有良好的扩散性，作为水稻田用除草剂，可加工成各种各样的剂型。另外，茚草酮对草坪安全性高，其对早熟禾和马唐等一年生杂草从具有很高的抑制活性，因此也可以作为草坪除草剂使用。茚草酮以0.075-0.15kg(a.i.)/hm2的剂量对从发芽前至3叶期的稗草具有明显的效果，杀草叶龄期较长。对稗草以0.15kg(a.i.)/hm2的剂量一次施药，具有42d以上的持效期。
茚草酮的结构式为
目前，茚草酮的制备方法已有报到，日本三菱公司公开的合成方法中(ep398258a1)给出了两种中间体2-乙基茚满-1，3-二酮与1-氯-(1-氯甲基乙烯)苯及终产物的合成路线(见如下反应式)。该方法存在路线长，纯化困难等缺点。
技术实现要素：
有鉴于此，为解决现有茚草酮制备技术步骤长，危险性高，条件要求苛刻等缺点，本发明提供了一条新的制备方法，该方法工艺简便，原料廉价易得，收率高，安全性高。适于工业化生产。
本发明制备2-((2-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的方法的路线如下：
具体地，本发明包括如下步骤：
(1)以3-卤氯苯为原料，在引发剂存在下与镁屑反应，制得式1的(3-氯苯基)卤化镁；
其中，x代表氯，溴或碘；
(2)将制得的(3-氯苯基)卤化镁在催化剂存在下与丙炔醇反应，制得式2的2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇；
(3)将制得的2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇与卤代试剂反应，制得式3的1-卤-3-(3-氯丙-1-烯-2-基)苯；
其中，x代表氯，溴或碘；
(4)以邻苯二甲酸二乙酯为原料，在碱存在下与丁酸乙酯发生克莱森酯缩合反应，再经脱羧制得式4的2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮；
(5)将制得的式3的1-卤-3-(3-氯丙-1-烯-2-基)苯与制得的式4的2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮在碱性条件下反应制得式5的2-(2-(3-氯苯基)烯丙基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮；
(6)将制得的2-(2-(3-氯苯基)烯丙基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的烯基氧化成环氧丙基制得目标产物式6的2-((2-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮。
其中，
步骤(1)所述的引发剂选自碘、1,2-二溴乙烷、溴乙烷、二异丁基氢化铝、碘甲烷、红铝中的一种；反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚；反应温度是20℃-溶剂的回流温度，优选为溶剂的回流温度；
步骤(2)所述的催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或几种的混合物；反应温度是0℃-溶剂的回流温度，优选为溶剂的回流温度；
步骤(3)所述的卤代试剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、氯气、溴素、溴化氢、溴代丁二酰亚胺、四溴化碳、碘、碘代丁二酰亚胺；所述反应的溶剂为三氯氧磷、二氯亚砜、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二硫化碳中的一种或几种的混合物；反应温度是-30℃-溶剂的回流温度，优选为溶剂的回流温度；
步骤(4)所述的碱选自氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁基锂；所述克莱森酯缩合反应所用溶剂为丁酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、丁醚、甲基叔丁基醚、二氧六环中的一种或几种的混合物；所述缩合反应的温度是0℃-溶剂的回流温度，优选为溶剂的回流温度；
步骤(5)所述的碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、正丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、苯、丁醚、乙醚中所述的一种或几种的混合物；反应温度是0℃-溶剂的回流温度，优选为溶剂的回流温度；
步骤(6)所述反应的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧丙酸、过氧单磺酸钾、过氧化叔丁醇、氧气、亚溴酸钠、亚氯酸钠、次氯酸钠。所述环氧化反应的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮、1，2-二氯乙烷、乙腈、冰醋酸中的一种或几种的混合物。所述环氧化的反应温度是0℃-溶剂的回流温度，优选为0℃。
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
下面再以实施例的方式对本发明做进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1：
(1)2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇的制备
将0.72g(29.6mmol)镁屑浸没与15ml无水四氢呋喃中，加入一粒碘，室温下滴入两滴间溴氯苯。以风枪微热体系变浑浊，保持体系微沸状态滴入15ml四氢呋喃和5.61g(29.3mmol)间溴氯苯的混合物，滴毕后，加热回流3小时。降至室温，待下步使用。向格式试剂的四氢呋喃溶液中加入0.34g(1.8mmol)碘化亚铜，室温搅拌1小时。缓慢滴入丙炔醇0.66g(11.7mmol)，滴毕后，加热回流24小时。冷却后，滴入饱和氯化铵溶液调节ph＝5。以30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后向体系加入10ml甲醇有固体析出，抽出固体，减压蒸馏得到1.84g淡黄色油状液体。收率92.3％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ：1.61(1h,s),4.50(2h,s),5.38(1h,d,j＝0.4)，5.47(1h,d,j＝0.4),7.33-7.39(3h,m),7.42(1h,s)
(2)1-氯-3-(3-氯丙-1-烯-2-基)苯的制备
将1.84g(10.8mmol)2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇溶于10ml氯仿中，室温滴入三氯氧磷0.55g(3.6mmol)，加热回流3小时。冷却后将体系倒入碎冰中，搅拌至碎冰溶解，以碳酸钠调节ph＝7-8，分出氯仿相，水相以5ml氯仿洗涤两次。合并氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后得1.92g黄色油状物。收率93.5％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ：4.51(2h,s),5.29(1h,d,j＝0.4),5.50(1h,d,j＝0.4),7.30-7.37(3h,m),7.44(1h,s)
(3)2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的制备
将4.44g(20mmol)邻苯二甲酸二乙酯溶于20ml正丁醚，向体系中加入nah0.6g(25mmol)，加入2.56g(22mmol)丁酸乙酯，加热回流6小时。冷却至室温，加入40ml水，用二氯甲烷萃取。水相用冰醋酸调节ph＝7-8，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。旋干后得到红色油状物，加入正庚烷搅拌两小时，有大量晶体析出，抽滤得3.04g淡黄色晶体，收率86.8％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ：0.98(3h,t,j＝7.5hz),2.04(2h,dq,j＝5.7,7.5hz)，2.97(1h,t,j＝5.7hz),7.80-7.84(2h,m),8.01-8.05(2h,m)
(4)2-(2-(3-氯苯基)烯丙基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的制备
2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮2.09g(12mmol)，1-氯-3-(3-氯丙-1-烯-2-基)苯1.92g(10.1mmol)溶于40mldmf，加入3.62g碳酸钾及0.1g碘化钾，加热回流5小时。冷却至室温，倒入100ml水中，析出淡黄色固体，过滤，滤饼用庚烷重结晶，得白固体3.11g，收率94.7％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ：0.63(3h,t,j＝7.5hz)，1.97(2h,q,j＝7.5hz),2.99(2h,s),4.93(1h,s),4.95(1h,s),6.54(1h,s)，6.77-6.80(1h,m),6.95-7.08(2h,m),7.60-7.73(4h,m)
(5)茚草酮2-((2-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的制备
2-(2-(3-氯苯基)烯丙基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮3.11g溶于30ml氯仿中，在0℃下，缓慢滴入1.81g(10.5mmol)间氯过氧苯甲酸，保持0℃反应5小时，反应完成后，用30ml饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次，有机相干燥旋干得黄色固体。固体用甲醇水(20/3)11ml重结晶得到2.94g白色固体，收率85.4％。
1hnmr(500mhz，cdcl3)δ：0.65(3h,t,j＝7.5hz),1.80(2h,q,j＝7.5hz),2.48(1h,d,j＝5.4hz),2.59(1h,d,j＝14.4hz),2.75(1h,d,j＝14.4hz),2.83(1h,d,j＝5.4hz),6.82(1h,s),6.97-7.01(1h,m),7.09-7.11(2h,m),7.71-7.84(4h,m)
实施例2：
(1)2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇的制备
将0.72g(29.6mmol)镁屑浸没与15ml无水四氢呋喃中，加入一粒碘，室温下滴入两滴1,3-二氯苯。以风枪微热体系变浑浊，保持体系微沸状态滴入15ml四氢呋喃和4.31g(29.3mmol)1,3-二氯苯的混合物，滴毕后，加热回流3小时。降至室温，待下步使用。向格式试剂的四氢呋喃溶液中加入0.34g(1.8mmol)碘化亚铜，室温搅拌1小时。缓慢滴入丙炔醇0.66g(11.7mmol)，滴毕后，加热回流12小时。冷却后，滴入饱和氯化铵溶液调节ph＝5。以30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后向体系加入10ml甲醇有固体析出，抽出固体，减压蒸馏得到1.80g淡黄色油状液体。收率90.3％。
(2)1-氯-3-(3-氯丙-1-烯-2-基)苯的制备
将1.84g(10.8mmol)2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇溶于10ml氯仿中，室温滴入三氯氧磷0.55g(3.6mmol)，室温反应6小时。反应完成倒入碎冰中，搅拌至碎冰溶解，以碳酸钠调节ph＝7-8，分出氯仿相，水相以5ml氯仿洗涤两次。合并氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后得1.88g黄色油状物。收率91.5％。
(3)2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的制备
将4.44g(20mmol)邻苯二甲酸二乙酯，加入nah0.6g(25mmol)，加入2.56g(22mmol)丁酸乙酯，120℃反应6小时，过程中体系固化，无法搅拌。冷却至室温，加入40ml水，用二氯甲烷萃取。水相用冰醋酸调节ph＝7-8，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。旋干后得到红色油状物，加入正庚烷搅拌两小时，有大量晶体析出，抽滤得3.3g淡黄色晶体，收率94.2％。
(4)2-(2-(3-氯苯基)烯丙基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的制备
2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮2.09g(12mmol)，1-氯-3-(3-氯丙-1-烯-2-基)苯1.92g(10.1mmol)溶于40ml乙腈，加入3.62g碳酸钾，加热回流3小时。冷却至室温，倒入100ml水中，以20ml乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干得淡绿色固体，以庚烷重结晶，得白固体3.15g，收率95.9％。
(5)茚草酮2-((2-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2-乙基-1h-茚-1,3
(2h)-二酮的制备
2-(2-(3-氯苯基)烯丙基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮3.11g溶于30ml氯仿中，在0℃下，缓慢滴入1.81g(10.5mmol)间氯过氧苯甲酸，保持0℃反应5小时，反应完成后，用30ml饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次，有机相干燥旋干得黄色固体。固体用甲醇水(20/3)11ml重结晶得到2.94g白色固体，收率85.4％。
实施例3：
(1)2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇的制备
将0.72g(29.6mmol)镁屑浸没与15ml无水四氢呋喃中，加入一粒碘，室温下滴入两滴间溴氯苯。以风枪微热体系变浑浊，保持体系微沸状态滴入15ml四氢呋喃和5.61g(29.3mmol)间溴氯苯的混合物，滴毕后，加热回流3小时。降至室温，待下步使用。向格式试剂的四氢呋喃溶液中加入0.34g(1.8mmol)碘化亚铜，室温搅拌1小时。缓慢滴入丙炔醇1.32g(23.4mmol)，滴毕后，加热回流24小时。冷却后，滴入饱和氯化铵溶液调节ph＝5。以30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后向体系加入10ml甲醇有固体析出，抽出固体，减压蒸馏得到1.82g淡黄色油状液体。收率91.3％。
(2)1-氯-3-(3-氯丙-1-烯-2-基)苯的制备
将1.84g(10.8mmol)2-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇溶于10ml氯仿中，室温滴入三氯氧磷1g(6.55mmol)，加热回流3小时。反应完成倒入碎冰中，搅拌至碎冰溶解，以碳酸钠调节ph＝7-8，分出氯仿相，水相以5ml氯仿洗涤两次。合并氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后得1.77g黄色油状物。收率86.2％。
(3)2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的制备
将4.44g(20mmol)邻苯二甲酸二乙酯，加入20ml正丁醚，加入nah1.6g(50mmol)，加入2.56g(22mmol)丁酸乙酯，加热回流4小时。冷却至室温，加入40ml水，用二氯甲烷萃取。水相用冰醋酸调节ph＝7-8，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。旋干后得到红色油状物，加入正庚烷搅拌两小时，有大量晶体析出，抽滤得2.99g淡黄色晶体，收率85.4％。
(4)2-(2-(3-氯苯基)烯丙基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的制备
2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮2.09g(12mmol)，1-氯-3-(3-氯丙-1-烯-2-基)苯1.92g(10.1mmol)溶于20ml丙酮，加入3.62g碳酸钾，加热回流3小时。冷却至室温，减压蒸除丙酮，加入30ml乙酸乙酯搅拌10分钟，抽出固体。以20ml水洗涤乙酸乙酯层，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干得淡黄色固体，以庚烷重结晶，得白固体3.09g，收率94.1％。
(5)茚草酮2-((2-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮的制备
2-(2-(3-氯苯基)烯丙基)-2-乙基-1h-茚-1,3(2h)-二酮3.11g溶于30ml氯仿中，在0℃下，缓慢滴入1.81g(10.5mmol)间氯过氧苯甲酸，保持0℃反应5小时，反应完成后，用30ml饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次，有机相干燥旋干得黄色固体。固体用甲醇水(20/3)11ml重结晶得到2.94g白色固体，收率85.4％。
本发明给出三个实施例，其中实施例1总收率为69.8％，实施例2总收率为67.6％，实施例3总收率为63.2％；而原研专利中通过一系列转化最终得到茚草酮的收率为45.6％；因此，本发明具有提高茚草酮生产收率节约原料，降低三废产生，优化生产操作等优点。