一种博舒替尼的纯化方法与流程

本申请属于医药化工领域，涉及一种博舒替尼的纯化方法。
背景技术：
：博舒替尼是一种具有src/abl双重抑制活性的蛋白激酶抑制剂，其化学结构式如式i所示。该抑制剂由美国辉瑞(pfizer)旗下的惠氏(wyeth)制药公司开发，于2012年9月4日成功获得fda批准上市，商品名为bosulif，用于治疗对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性(ph+)的慢性粒细胞性白血病(cml)成年患者和新诊断为慢性期ph+cml患者。在欧洲，博舒替尼被批准用于治疗慢性期、加速期、急变期ph+cml的成人患者，这些患者既往己采用过一种或以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗，而且这些患者不适用伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼。生产过程中，博舒替尼粗品常含有大量杂质，需要进一步纯化。wo2007005462公开了博舒替尼无水物、水合物和其它溶剂化物的多种结晶及其制备方法。cn101792416a公开了一种柱层析(甲醇/二氯甲烷体系)后在乙醚中重结晶博舒替尼粗品的方法；cn105384686a公开了一种非质子极性溶剂/水体系重结晶的纯化方法。现有技术中，柱层析的纯化效果好，能够去除博舒替尼粗品中的大部分杂质，但其操作烦琐，溶剂使用量大，废液处理成本高，不适用于工业大规模生产；而如果不经柱层析，现有技术直接重结晶纯化博舒替尼粗品所获得的产品难以达到药用标准。因此，博舒替尼的纯化工艺亟需进一步的研究。技术实现要素：本发明提供了一种博舒替尼的纯化方法，其特征在于包括：1)将博舒替尼粗品溶于乙腈-水混合溶剂；(2)任选地，活性炭脱色，过滤，获得滤液；(3)降温，析晶，过滤，干燥，获得博舒替尼纯化品。在本发明的一些实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:5ml～1g:25ml；在一些典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:9ml～1g:20ml；在一些更为典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:10ml；在一些更为典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:11.25ml；在一些更为典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:15ml；在一些更为典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:20ml。在本发明的一些实施方案中，所述水与乙腈的体积比为10:1～1:10；在本发明的一些典型的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:1～1:3；在一些更为典型的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:1；在一些更为典型的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:2；在一些更为典型的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:3。在本发明的一些实施方案中，所述博舒替尼粗品溶于乙腈-水混合溶剂的温度可以是20℃～100℃，优选为50℃～90℃，更优选为60℃～85℃。在本发明的一些实施方案中，所述步骤(2)中活性炭的单次加入用量为5％～15％(w/w)；在一些实施方案中，所述步骤(2)中活性炭的单次用量为5％～10％(w/w)；在一些更为典型的实施方案中，所述步骤(2)中活性炭的单次用量为5％(w/w)；在一些更为典型的实施方案中，所述步骤(2)中活性炭的单次用量为10％(w/w)。所述w/w是指活性炭的质量与步骤(1)中博舒替尼粗品的质量的比值。在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中活性炭脱色的次数可以是0～5次，优选1次、2次或3次。在本发明的一些典型的实施方案中，步骤(2)每次加入活性炭后，保持体系温度为20℃～100℃，优选为50℃～100℃，更优选为60℃～85℃；搅拌15分钟至1个小时，优选20至40分钟，更优选30分钟。在本发明的一些典型的实施方案中，步骤(1)、(2)和(3)在氮气保护下进行。在本发明的特定的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:3；所述步骤(2)中活性炭的单次用量为10％(w/w)；步骤(2)中活性炭脱色的次数为1次。在本发明的一些实施方案中，前述博舒替尼粗品的纯化方法还可以进一步包括步骤(4)：将步骤(3)得到的博舒替尼纯化品溶于乙醇-水混合溶剂，搅拌，降温，析晶，过滤，干燥，获得博舒替尼精制品。在本发明的一些实施方案中，所述步骤(3)得到的博舒替尼纯化品与乙醇的质量体积比为1g:5ml～1g:25ml；在本发明的一些实施案中，所述步骤(3)得到的博舒替尼纯化品与乙醇的质量体积比为1g:10ml～1g:20ml；在本发明的一些实施案中，所述步骤(3)得到的博舒替尼纯化品与乙醇的质量体积比为1g:10ml。在本发明的一些实施方案中，水与乙醇的体积比为10:1～1:10，优选为2:1～1:2，更优选为1:2。在本发明的一些实施方案中，所述步骤(3)得到的博舒替尼纯化品溶于乙醇-水混合溶剂的温度可以是20℃～100℃，优选为50℃～100℃，更优选为60℃～85℃。在本发明的一些实施方案中，所述步骤(4)在氮气保护下进行。在本发明的一些实施方案中，降温可以是降温到-5℃～60℃，优选0℃～30℃。降温包括但不限于自然冷却降温。在本发明的一些实施方案中，干燥优选减压干燥，进一步优选45℃下真空干燥。本发明中，除非特别规定，步骤(1)中，博舒替尼粗品溶于乙腈-水混合溶剂的方式包括但不限于：a.向乙腈-水混合溶剂中加入博舒替尼粗品，再加热；b.将博舒替尼粗品和乙腈先混合，再加入水，然后加热；或c.将博舒替尼粗品和水先混合，再加入乙腈，然后加热。本发明中，除非特别规定，步骤(4)中，将所述步骤(3)得到的博舒替尼纯化品溶于乙醇-水混合溶剂的方式包括但不限于：a.向乙醇-水混合溶剂中加入博舒替尼纯化品，再加热；b.将博舒替尼纯化品和乙醇先混合，再加入水，然后加热；或c.将博舒替尼纯化品和水先混合，再加入乙醇，然后加热。本发明一个特定的实施例制备得的博舒替尼纯化品i型结晶具有如图1所示的x-射线粉末衍射光谱。本发明一个特定的实施例制备得的博舒替尼精制品结晶为i型结晶。本发明中，除非特别规定，博舒替尼粗品、博舒替尼纯化品或博舒替尼精制品中的博舒替尼及杂质的含量通过高效液相色谱法(hplc)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱为waterssunfirec18,4.6mm×250mm,5μm或效能相当)；流动相a为10mmol/l甲酸铵溶液(取甲酸铵约0.63g，加水1000ml溶解，加三乙胺1ml，用甲酸调节ph值至3.0)，流动相b为乙腈，按表1进行线性梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml，柱温为30℃，检测波长为256nm。表1取博舒替尼粗品适量，精密称定，加60％乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，按前述方法测定，记录色谱图。结果表明，博舒替尼的色谱峰保留时间为15.6min，此外还出现多个杂质的色谱峰，包括但不限于保留时间为11.5min的色谱峰(即杂质m)、保留时间为12.4min的色谱峰(即杂质n)、保留时间为17.2min的色谱峰(即杂质o)、保留时间为28.8min的色谱峰(即杂质k)、保留时间为40.3min的色谱峰(即杂质q)或它们的混合物。前述杂质中，杂质o和杂质q具体结构式如表2所示，表2其中，根据lc-ms推断，杂质k的结构选自本发明中，除非特别规定，所述杂质含量通过hplc峰面积归一化法计算。在本发明的一些实施方案中，步骤(3)得到的博舒替尼纯化品中，总杂含量≤1.0％。所述总杂指博舒替尼纯化品中的所有杂质。在本发明的一些实施方案中，步骤(3)得到的博舒替尼纯化品中，杂质x的单杂含量≤0.1％。所述杂质x包括但不限于杂质m、杂质n、杂质o、杂质k和杂质q。在本发明的实施方案中，步骤(1)中博舒替尼粗品可以通过以下方法制备得到，具体包括以下步骤：(a)在二苯并-18-冠-6-醚和碳酸钾存在下，4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈(起始原料1)与1-溴-3-氯丙烷在非质子极性溶剂中发生烷基化反应，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式ii)，4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈与1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1:10至1:1，反应温度为20℃-60℃，所述非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺；(b)在吡啶盐酸盐存在下，式ii的4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺在非质子极性溶剂中发生缩合反应，然后加入乙酸乙酯、水和盐酸，成盐得到式iii的4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈盐酸盐，式ii化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:1至1:4，反应温度为60℃-120℃，所述非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺；(c)在碘化物存在下，式iii的4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈盐酸盐与n-甲基哌嗪在非质子极性溶剂中反应，得到式i的博舒替尼，所述碘化物选自碘化钾、碘化钠、碘化镁和碘化锂，所述非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，在某些特定的实施方案中，步骤(a)、(b)、(c)中的非质子极性溶剂均采用1-甲基-2-吡咯烷酮。本发明中，除非特别指定，时间单位h是指小时；min是指分钟。本发明中，除非特别指定，mtbe是指甲基叔丁基醚；nmp是指n-甲基吡咯烷酮；dmso是指二甲基亚砜；thf是指四氢呋喃。本发明中，除非特别指定，“活性炭脱色”是指向溶液中加入一定量活性炭，搅拌，趁热过滤，获得滤液。本发明中，除非特别规定，水和乙腈的混合溶液(水：乙腈(v:v＝1:1～1:3))的回流温度为50℃～90℃。本发明中，除非特别规定，水和乙醇的混合溶液(水：乙醇(v:v＝2:1～1:2))的回流温度为50℃～90℃。本发明提供的博舒替尼的纯化方法可以代替柱层析纯化方法或制备色谱纯化方法，需要的溶剂量小，可以避免产生大量废液，且操作工艺简便，纯化收率和产品纯度均较高，有利于工业化生产。此外，博舒替尼粗品常含有多种杂质，包括但不限于杂质m、杂质n、杂质o、杂质k、杂质q或它们的混合物，其中杂质q具有潜在基因毒性，且若不采用柱层析或制备色谱纯化博舒替尼粗品，而直接采用惯常的结晶方法，难以同时降低粗品中这些杂质的含量，而本发明提供的博舒替尼纯化方法能够将前述杂质的单杂含量均控制在0.1％以下。附图说明图1实施例6的博舒替尼纯化品i型结晶的x-射线粉末衍射光谱(波长为1.54060)。具体实施方式以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。实施例1：博舒替尼纯化品的制备在50ml三口瓶中加入0.86g博舒替尼粗品，室温搅拌加入17ml乙腈，白色浑浊；氮气保护下加热至回流，黄色澄清；滴加17ml纯化水，回流溶清；回流5min，黄色澄清；缓慢搅拌降温至室温，搅拌过夜；过滤，洗涤，45～50℃减压干燥；得到博舒替尼纯化品白色固体0.75g，收率87.2％，纯度99.46％。实施例2：博舒替尼纯化品的制备在100ml三口瓶中加入5.00g博舒替尼粗品，加入乙腈-水(v:v＝3:1)混合溶剂65ml，室温搅拌白色浑浊；氮气保护下搅拌加热至回流，溶解；加入活性炭0.25g，回流30min，热滤；转移至100ml三口瓶中，少许浑浊出现，搅拌加热回流完全溶清；加入活性炭0.25g；氮气保护下搅拌加热回流30min，热滤，滤液黄色澄清；滤液转移至100ml三口瓶中，氮气保护下搅拌加热回流；自然降温至室温，搅拌过夜，过滤，40～50℃减压干燥，得到博舒替尼纯化品白色固体3.62g，收率72.4％，纯度99.39％。实施例3：博舒替尼纯化品的制备在100ml三口瓶中加入5.00g博舒替尼粗品，加入乙腈-水(v:v＝3:1)混合溶剂75ml，室温搅拌白色浑浊；氮气保护下搅拌加热至回流，黄色澄清，回流，完全溶解；加入活性炭0.50g，继续氮气保护下搅拌加热回流30min，热滤；滤液转移至100ml三口瓶中，加入活性炭0.50g，氮气保护下搅拌加热回流30min，热滤；滤液转移至100ml三口瓶中，加入活性炭0.50g，氮气保护下搅拌加热回流30min，热滤，滤液转移至100ml三口瓶中，自然降温至室温，搅拌过夜；过滤，40～50℃减压干燥，得到博舒替尼纯化品白色固体2.15g，收率43.0％，纯度99.31％。实施例4：博舒替尼纯化品的制备在250ml三口瓶中加入5.00g博舒替尼粗品，加入乙腈-水(v:v＝2:1)混合溶剂75ml，室温搅拌白色浑浊；氮气保护下搅拌加热至回流，黄色澄清，控温回流5min；缓慢搅拌降温至室温，然后转移至低温中，搅拌降温至0～10℃；控温0～10℃搅拌2h，过滤，纯化水20ml洗涤，40～50℃减压干燥，得到博舒替尼纯化品白色固体3.76g，收率75.2％，纯度99.26％。实施例5：博舒替尼纯化品的制备在250ml三口瓶中加入5.00g白色固体，搅拌加入100ml乙腈-水(v:v＝3:1)混合溶剂，室温搅拌白色浑浊；氮气保护下搅拌加热至回流，黄色澄清，控温回流5min；缓慢搅拌降温至室温，然后转移至低温中，搅拌降温至0～10℃；控温0～10℃搅拌2h，过滤，纯化水20ml洗涤，40～50℃减压干燥，得到博舒替尼纯化品白色固体3.48g，收率69.6％，纯度99.39％。实施例6：博舒替尼纯化品的制备在500l搪玻璃反应罐中加入乙腈(164.42kg)与纯化水(69.38kg)的混合液(v:v＝3:1)，搅拌下加入18.50kg博舒替尼粗品；氮气保护条件下搅拌加热至溶清，加入活性炭925g，继续搅拌加热至回流；控温回流30min，氮气压滤，将反应液压滤至析晶釜，滤液黄色澄清；缓慢搅拌降温至室温，搅拌析晶12h；甩滤，固体使用纯化水(37.00kg×3)洗涤并甩滤，所得湿品40℃-50℃真空干燥12h，得到博舒替尼纯化品类白色固体11.00kg，收率59.5％，纯度99.47％。实施例7：博舒替尼精制品的制备在250ml三口瓶中加入10.00g实施例6中得到的博舒替尼纯化品，加入乙醇-水(v:v＝2:1)混合溶剂150ml，室温搅拌白色浑浊；氮气保护下搅拌加热至回流，回流15min，黄色澄清；氮气保护下搅拌，自然降温至20～30℃，控温搅拌3h；过滤，纯化水洗涤，40-50℃减压干燥，得到博舒替尼精制品白色固体9.10g，收率91.0％。实施例8：溶剂残留测定1-甲基-2-吡咯烷酮的测定取博舒替尼约0.15g，精密称定，置10ml量瓶中，加异丙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取1-甲基-2-吡咯烷酮适量，精密称定，加异丙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1-甲基-2-吡咯烷酮7.95μg的混合溶液，摇匀，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861第三法)测定，以5％二苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液并经过碱去活处理的毛细管柱为色谱柱[dm-5amine(30m×0.32mm×1.0μm)或性能与之相当的色谱柱]；起始温度为50℃，维持5分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持5分钟；以氮气为载气，分流进样；进样口温度为180℃；检测器(fid)温度为250℃；精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。乙腈和乙醇的测定取博舒替尼约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入2ml二甲基亚砜，振摇使溶解，密封，作为供试品溶液；另取乙腈和乙醇各适量，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含乙腈20.5μg和乙醇70μg的混合溶液，精密量取2ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861第二法)测定，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱[db-624(30m×0.53mm×3.0μm)或性能与之相当的色谱柱]；起始温度为40℃，维持8分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持5分钟；以氮气为载气，分流进样；进样口温度为180℃；检测器(fid)温度为250℃；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样1ml，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。实施例7的测定结果如表3所示，表3样品溶剂残留博舒替尼纯化品nmp未检出，乙腈0.0802％精制品乙腈未检出，乙醇0.04％实施例9：溶剂体系对博舒替尼粗品纯化效果的影响取数份同一批次博舒替尼粗品，参照实施例1的实验操作方法，采用适量的不同的溶剂系统对博舒替尼粗品进行纯化。参照前述高效液相色谱法(hplc)测定方法测定产品中的杂质含量；计算方法采用峰面积归一化法，结果如表4所示，表4其中，“——”表示未测得该物质。实施例10：活性炭脱色对博舒替尼粗品纯化效果的影响在100ml三口瓶中加入3.00g博舒替尼粗品，加入乙腈-水(v:v＝3:1)混合溶剂45ml，室温搅拌，白色浑浊；氮气保护下搅拌加热至回流，黄色澄清，回流，完全溶解；加入活性炭0.30g，继续氮气保护下搅拌加热回流30min；热滤，滤液转移至100ml三口瓶中，缓慢搅拌，自然降温至室温；氮气保护，搅拌过夜，过滤，纯化水洗涤，40～50℃减压干燥，得到博舒替尼纯化品1.64g，收率54.7％，纯度99.39％。参照前述高效液相色谱法(hplc)测定产品中杂质含量，计算方法采用峰面积归一化法，结果如表5所示，表5其中，“——”表示未测得该物质。当前第1页12