本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法。
背景技术：
目前有关拉帕替尼合成的研究，集中在构建喹唑啉苯并杂环结构和喹唑啉环与呋喃环的碳碳键连接两个方面。特别是在通过suzuki偶联反应，实现喹唑啉环与呋喃甲醛五元环的连接都是通过卤代喹唑啉和呋喃硼酸或呋喃硼酸酯的偶联反应。这其中涉及的2-甲酰基呋喃硼酸价格高昂，且分子结构不稳定。针对喹唑啉环的构建，主要通过改变氮源和各种方式的缩合反应构建喹唑啉环的反应方面入手。
2009年季兴等人以2-氨基苄腈为原料依次经碘代、与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后，与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行dimroth重排，得到关键中间体n-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺，再经偶联、还原胺化、成盐等过程制得拉帕替尼，总收率约10％。2010年张庆文小组报道了另一条拉帕替尼的合成工艺研究。以6-碘喹唑啉-4-酮为起始原料，经氯化反应和与5-甲酰基呋喃-2-硼酸的suzuki偶联反应、与2-(甲砜基)乙胺的还原胺化、与一水合对甲苯磺酸成盐(收率87％)和四氢呋喃-水(8：2)结晶(收率70％)等三步反应和成盐及重结晶操作制备目标产物，总收率48％。其反应过程如下：
但在研究喹唑啉环与呋喃环的碳碳成键方面研究方面，除suzuki偶联反应和经典交叉偶联反应外，其他喹唑啉环与呋喃环的碳碳成键方法还鲜有报道。
技术实现要素：
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法。本发明的合成方法反应步骤短，成本低，操作简单，产物纯度高，能够快速合成得到呋喃类医药化工中间体，为化工合成领域提供了新的连接呋喃与苯环的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法，包括下述步骤：
(1)以间溴苯甲酸和乙醇为原料，在酸性条件下合成得到间溴苯甲酸乙酯；
(2)间溴苯甲酸乙酯经硝化反应得到2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯；
(3)2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯和糠醛经氧化偶联反应得到5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯。
优选的，步骤(1)中，所述酸性条件是指采用浓硫酸进行酸性催化。
优选的，步骤(1)中，间溴苯甲酸和乙醇用量的摩尔比为1:20-50。
优选的，步骤(1)中，反应温度为80-90℃，反应时间为1-3h。
优选的，步骤(2)中，硝化反应的体系包括浓硫酸和浓硝酸。
优选的，步骤(2)中，间溴苯甲酸乙酯、浓硝酸和浓硫酸加入的摩尔比为1：(5-10)：(8-15)。
优选的，步骤(2)中，反应温度为25-35℃，反应时间为2-5h。
优选的，步骤(3)中，氧化偶联反应的体系包括：醋酸钯、特戊酸、三环己基膦四氟硼酸盐、碳酸钾和反应溶剂；
更优选的，所述反应溶剂为n,n-二甲基乙酰胺。
优选的，步骤(3)中，2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯、糠醛、醋酸钯、特戊酸、三环己基膦四氟硼酸盐、碳酸钾和反应溶剂加入的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.02-0.05)：(0.2-0.5)：(0.04-0.1)：(1.2-2)：(10-100)。
优选的，步骤(3)中，反应温度为100-110℃，反应时间为10-12h。
上述方法合成得到的5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯，在医药领域可用于合成拉帕替尼及其关键中间体。
本发明的有益效果：
(1)与现有合成方法比较，本发明的合成方法反应步骤较短，成本低，操作简单，产物纯度更高，收率更好。能够快速的合成得到呋喃类医药化工中间体，为化工合成领域提供了新的连接呋喃与苯环的方法手段。本发明以间溴苯甲酸、乙醇和糠醛作为原料，合成5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯，所用的原料便宜易得，而且分子结构稳定。
(2)与现有的交叉偶联反应构建呋喃环和喹唑啉环的碳碳键相比，本方法设计的合成方案，围绕氧化偶联方法构建碳碳键的方案，所使用的呋喃甲醛和溴苯取代物原料，在钯催化剂和所述配体体系的催化作用下实现更快捷高效的构建碳碳键。本发明的方法避免了价格高昂和性质不稳定的甲酰基呋喃硼酸或硼酸酯及其它活性偶联分子的使用，能够大大降低原料成本和实验的易操作性。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术所介绍的，现有技术中对于喹唑啉环与呋喃环的碳碳成键方面研究，除suzuki偶联反应和经典交叉偶联反应外，其他成键方法还鲜有报道。与之相类似的苯环与呋喃环的碳碳成键也有待进一步的深入研究。本发明提出了一种5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法，在本发明的合成方法中给出了新的连接呋喃与苯环的手段。
在本发明的一种实施方案中，给出的5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法为：
以间溴苯甲酸与乙醇为原料，在酸性条件下，合成间溴苯甲酸乙酯，再与浓硝酸(38％)、浓硫酸(98％)进行硝化反应，生成2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯，再与糠醛在醋酸钯、碳酸钾、特戊酸、三环己基膦四氟硼酸钾经氧化偶联反应合成5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯。
合成的反应式如下：
本发明的合成体系中，间溴苯甲酸、乙醇、糠醛加入的比例、氧化偶联体系的组成、反应温度和反应时间是一个有机的整体，通过上述条件的特定选择与组合，从而使得相互之间发挥了独特的协调作用和效果，实现了苯环和呋喃环的碳碳成键。将上述合成体系中的任何一条件省略或替换，或在反应体系的基础上增加反应条件，都会降低产物的产率。
例如：反应的温度和时间是影响反应产物收率的关键因素，本发明的5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯合成为三步反应，本发明对每一步反应的温度和时间条件均进行了考察优化，结果发现，采用本发明优化后的反应温度和时间可以提高每一步的产物收率，而且基本无副反应的发生，便于反应产物的纯化。
建立合适的氧化偶联体系是实现了苯环和呋喃环的碳碳成键的关键步骤，本发明新创建的氧化偶联体系是以钯作为催化剂，并对配体体系进行了选择优化，以碳酸钾、特戊酸、三环己基膦四氟硼酸盐作为配体体系，最终实现更快捷高效的构建碳碳键，避免了价格高昂和性质不稳定的甲酰基呋喃硼酸或硼酸酯及其它活性偶联分子的使用，能够大大降低原料成本和实验的易操作性。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例和对比例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到；或者经现有技术中已知的常规合成方法制备得到。
实施例1：
(1)间溴苯甲酸乙酯的合成
100ml圆底烧瓶中加入间溴苯甲酸(8.0g，40mmol)，乙醇(47ml，848mmol)，用胶头滴管滴加浓硫酸1ml，油浴t＝80℃，磁力搅拌反应2h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯萃取有机相，最后用无水硫酸镁干燥；过滤，旋干，得到8.5g白色固体，即间溴苯甲酸乙酯，收率为94.1％。
(2)2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯的合成
100ml圆底烧瓶中加入上步反应中得到的粗品间溴苯甲酸乙酯(8.0g，35mmol)，硝酸(15ml，338mmol)，用恒压滴液漏斗逐滴加入浓硫酸15ml。冰水浴0～5℃，磁力搅拌反应2.5h。反应结束后，反应液倾倒入100ml冰水中搅拌，静置至冰块消失，再用布氏漏斗抽滤、真空干燥得到固体产物9.1557g，即化合物2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯，收率为95.6％。
(3)2-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成
25ml圆底烧瓶，加入2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯(0.2740g，1mmol)，呋喃甲醛(0.0096g，1mmol)，醋酸钯(0.0048g，0.02mmol)，特戊酸(0.0306g，0.3mmol)，三环己基膦四氟硼酸盐(14.72mg，0.04mol)，碳酸钾(0.2070g，1.5mmol)，二甲基乙酰胺2ml，通入氮气进行保护，在磁力搅拌，油浴t＝100℃下反应10h。反应结束后，加入乙酸乙酯超声溶解，置于乙酸乙酯:石油醚＝5:1的展开剂中，确定目标产物为第三个点。抽滤、萃取、旋蒸、柱层析分离(先用石油醚:乙酸乙酯＝20:1的展开剂分离，后逐渐增大极性至石油醚:乙酸乙酯＝5:1)、旋蒸收集得到固体178.5mg，即为化合物2-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯，收率为61.5％。cdcl3做溶剂核磁检测确定其结构。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.75(s,1h),8.11(s,1h),8.05(s,2h),7.38(d,j＝3.8hz,1h),7.07(d,j＝3.8hz,1h),4.44(s,2h),1.40(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.8,133.7,129.7,126.4,123.5–122.4,77.5,77.2,76.9,63.1,29.7,14.0.
实施例2：
(1)间溴苯甲酸乙酯的合成
250ml圆底烧瓶中加入间溴苯甲酸(10.0g，40mmol)，乙醇(60ml，1100mmol),用胶头滴管滴加浓硫酸2ml，油浴t＝89℃，磁力搅拌反应2.5h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯萃取有机相，最后用无水硫酸镁干燥；过滤，至圆底烧瓶旋干，得到10.5g白色固体，即间溴苯甲酸乙酯，收率为94.2％。
(2)2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯的合成
100ml圆底烧瓶中加入上步反应中得到的粗品间溴苯甲酸乙酯(10.0g，35mmol),硝酸(20ml,450mmol)，用恒压滴液漏斗逐滴加入浓硫酸20ml。冰水浴0～5℃下，磁力搅拌反应5h。反应结束后，反应液倾倒入200ml冰水中搅拌，静置至冰块消失，再用布氏漏斗抽滤得到固体产物10.3g，即化合物2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯，收率为96.4％。
(3)2-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成
25ml圆底烧瓶，加入2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯(0.5480g，2mmol)，呋喃甲醛(0.0211g，2.2mmol)，醋酸钯(0.0121g，0.05mmol)，特戊酸(0.0704g，0.7mmol)，三环己基膦四氟硼酸盐(36.80mg，0.1mol)，碳酸钾(0.5175g，3.75mmol)，二甲基乙酰胺4ml，通入氮气进行保护，在磁力搅拌，油浴t＝105℃下反应12h。反应结束后，抽滤、萃取、旋蒸、柱层析分离(先用石油醚:乙酸乙酯＝20:1的展开剂分离，后逐渐增大极性至石油醚:乙酸乙酯＝5:1)、旋蒸收集得到固体392.3mg，即为化合物2-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯，收率为67.6％。cdcl3做溶剂核磁检测确定其结构。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.75(s,1h),8.11(s,1h),8.05(s,2h),7.38(d,j＝3.8hz,1h),7.07(d,j＝3.8hz,1h),4.44(s,2h),1.40(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.8,133.7,129.7,126.4,123.5–122.4,77.5,77.2,76.9,63.1,29.7,14.0.
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。