本发明涉及减肥药关键中间体的合成方法，具体地指减肥药奥利司他中间体合成方法。
背景技术：
由于各种先天和后天的因素，肥胖症患者正变得越来越多，而肥胖不仅加重了人类的经济负担，而且肥胖症会引起很多疾病，进而会间接的增加了死亡率，因此寻找有效安全的方法来治疗肥胖，人们关注的热点。目前，人们通常将减肥药主要分为两类：一类是促进人体对脂肪的分解和消耗，以达到减轻体重的目的，如麻黄碱、茶碱、咖啡因、β3-肾上腺素受体激动剂等，它们能促进脂肪代谢，进而增加能量的消耗，从而降低脂肪的储积。其中，甲基黄嘌呤类(methylxanthines)及阿司匹林，这两个药能够增强麻黄碱的激动作用，使产热的效果更强，所以在过去治疗某些严重的肥胖患者时，常将甲基黄嘌呤或阿司匹林与麻黄碱联用。另外，咖啡因也能通过拮抗腺苷受体促进脂肪分解，因此咖啡因与麻黄碱合用也可使肥胖患者的体重减轻。但这一类减肥药的减肥效果都是短期的，停药后，患者的体重一般又会回升，且长期服用这类药物会有明显毒副作用。另一类是抑制人体对脂肪的吸收，如药芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他等，其中药芬氟拉明或右芬氟拉明是过去常用的减肥药，但由于其毒性大，副作用较多，现在几乎已经全部停用；西布曲明虽有效，但为饮食抑制剂，也不适宜长期服用。奥利司他是近年来较为常用且安全有效的一类减肥药，正是其副作用少，所以它是全球唯一的otc减肥药，它的发现与应用不仅解救了无数的肥胖病人，更为其他类似的减肥药物的研究提供了宝贵的研究经验与开发思路。成为当前应用最广且最受欢迎的新型减肥药之一，因此，它也一直成为对人们强有吸引力的合成目标。
奥利司他的合成方法有很多。目前文献报道的合成奥利司他的方法主要有：(1)hanessians.等人于1993年发表在j.org.chem.上的题为totalsynthesisof(–)-tetrahydrolipstatin的研究论文；(2)ponsj.-m.等人于1989年发表在tetrahedronlett.上的题为asynthesisof(–)-tetrahydrolipstatin的研究论文；(3)barbierp.等人于1987年发表在helv.chim.acta.上的题为stereoselectivesynthesesoftetrahydrolipstatinandofananalogue，potentpancreaticlipaseinhibitorscontainingaβ-lactonemoiety的研究论文；(4)gieseb.等人于1996年发表在j.braz.chem.soc上的题为diastereoselectiveradicaladditionasakeystepinthesynthesisoftetrahydrolipstatin的研究论文；(5)patersoni.等人于1999年发表在tetrahedronlett.上的题为anti-aldolreactionsoflactate-derivedketones:applicationtothesynthesisof(–)-tetrahydrolipstatin的研究论文；(6)pommiera.等人于1994年发表在synthesis上的题为anasymmetricsynthesisof(–)-tetrahydrolipstatin的研究论文；(7)dirato.等人于1999年发表在org.lett.上的题为oxazolinen-oxide-mediated[2+3]cycloadditions:applicationtoasynthesisof(–)-tetrahydrolipstatin的研究论文；(8)barbierp.等人于1988年发表在j.org.chem.上的题为synthesisoftetrahydrolipstatinandtetrahydroesterastin，compoundswithaβ-lactonemoiety.stereoselectivehydrogenationofaβ-ketoδ-lactoneandconversionoftheδ-lactoneintoaβ-lactone的研究论文；(9)barbierp.等人于1987年公开的题为oxetanonesandprocessfortheirproduction的专利(us:4983746，1991-01-08.(ca1987，106:196249))；(10)ghosha.k.等人于2000年发表在org.lett.上的题为asymmetricsynthesisof(–)-tetrahydrolipstatin:ananti-aldolbasedstrategy的研究论文；(11)barbierp.等人于1987年发表在helv.chim.acta.上的题为synthesesoftetrahydrolipstatinandabsoluteconfigurationoftetrahydrolipstatinandlipstatin的研究论文；(12)flemingi.等人于1990年发表在tetrahedronlett.上的题为asynthesisof(–)-tetrahydrolipstatininwhichtherelativestereochemistryiscontrolledbyaphenyldimethylsilylgroup的研究论文；(13)flemingi.等人于1998年发表在j.chem.soc.，perkintransi上的题为stereocontrolinorganicsynthesisusingsilicon-containingcompounds.asynthesisof(–)-tetrahydrolipstatinusingthealkylationofab-silylesterandthehydroborationofanallylsilane的研究论文；(14)chadhan.k.等人于1991年在j.org.chem.上发表的题为synthesisoftetrahydrolipstatin的研究论文；(15)bodkinj.a.等人于1991年在tetrahedronlett.上发表的题为thetotalsynthesisof(–)-tetrahydrolipstatin的研究论文；(16)ghosha.-k.等人于1999年在chem.commun.上发表的题为astereoselectivesynthesisof(–)-tetrahydrolipstatin的研究论文等。
仔细分析已有的全合成的路线设计和方法，具有合成步骤较长，要么合成策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大的缺点。
技术实现要素：
本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长，合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的减肥药奥利司他中间体的合成方法。
为实现上述目的，本发明所设计的减肥药奥利司他中间体的合成方法，其特别之处在于：线性步骤仅为7步，且利用的是常规的化学试剂。
一种减肥药奥利司他中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)利用正十二醛，在四氯化钛和n，n-二异丙基乙胺(dipea)与式2的埃文斯(evans)手性助剂进行埃文斯(evans)羟醛反应得到式3化合物后，化合物(3)在氯化镁，咪唑的条件下，与丙二酸单甲酯钾盐进行亲核取代反应，得到饱和的手性δ-羟基-β-羰基酮酯(4)；
2)化合物(4)在冰醋酸、乙腈的1：1混合溶液中，用四甲基三乙酰氧硼氢化铵进行反式还原，得到反式3，5-二羟基羧酸酯(5)；随后用三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(tipsotf)和2，6-二甲基吡啶在-40℃的条件下对反式3，5-二羟基羧酸酯(5)进行选择性羟基保护，得到化合物(6)。
3)化合物(6)随后在二异丙基氨基锂(lda)，正碘己烷的作用下，经过烷基化反应得到化合物(7)；化合物(7)在氢氧化钾的甲醇、四氢呋喃溶液中进行酯水解，得到化合物(8)；化合物(8)在苯磺酰氯、吡啶的条件下进行关环得到奥利司他中间体化合物(9)，最后再经过两步已知的反应，即手性羟基的脱保护反应和光延(mitsunobu)反应，由此即可得到奥利司他。
本发明提供的合成路线的线性步骤是目前为止所有报道中最少的，仅为7步。本发明的合成路线如下：
本发明的有益效果在于：
1、本发明的合成方法与已知方法相比，具合成路线新颖，操作简便，产品收率高，原料和试剂廉价易得等优点。
2、本发明的合成路线设计简单合理，操作工艺简便，反应条件温和，线性步骤少，能够大幅降低生产成本，适用于工业制备。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1、化合物(3)的合成：在-78℃以及氮气的保护的条件下，将埃文斯(evans)手性助剂(5.0g，19.9mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(60ml)中，缓慢的向混合溶液中滴加四氯化钛(4.37ml，39.8mmol，1.8eq)，加完后溶液变为黄色，再搅拌5分钟后，在-78℃下缓慢滴加n，n-二异丙基乙胺(6.93ml，2.09mmol，1.8eq)，一经加入反应体系的溶液迅速变为深红色，在-78℃下滴加完后，继续在此温度下搅拌1个小时，然后，将原料正十二醛(2)(4.40g，23.88mmol，1.2eq)溶于二氯甲烷(20ml)，再缓慢的将此溶液注入上述反应体系中，反应2个小时，经tlc检测发现埃文斯(evans)手性助剂反应完后，向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(20ml)对反应体系进行淬灭，再用二氯甲烷(3×80ml)进行萃取，合并所得到的有机相后，再用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠对其进行干燥，再减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:20)分离提纯后得到黄色油状液体，即化合物即化合物(3)，产率：65％
2、化合物(4)的合成：在室温条件下，将丙二酸单甲酯钾盐(0.133g，0.85mmol，1.5eq)溶解在四氢呋喃(1.3ml)中，之后在氮气保护的条件下，向反应液中加入咪唑(0.058g，0.8mmol，1.5eq)，再对反应体系进行冰水浴，并在此条件下，将溶有化合物(3)(0.248g，0.57mmol，1.0eq)的四氢呋喃(1ml)缓慢的加入反应体系中，滴加结束后，让反应体系继续在冰水浴中反应十分钟，随后将氯化镁(0.21g，0.74mmol，1.3eq)迅速的在此条件下加入反应体系中，之后撤去冰水浴，让反应体系在氮气保护的条件下常温反应12个小时后，经tlc检测发现化合物(3)反应完后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(20ml)对反应体系进行淬灭，再用二氯甲烷(3×40ml)进行萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠对其进行干燥，再减压浓缩移除有机溶剂后，得到的粗产物经过闪式柱层析(体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:20)分离提纯后得到油状液体，即化合物(4)。产率：76％
3、化合物(5)的合成：在室温及氮气的保护的条件下，将四甲基三乙酰氧硼氢化铵(1.73g，6.45mmol，5eq)溶解在乙腈(4.8ml)中，加入冰醋酸(4.8ml)，反应体系搅拌30分钟后冷却至-20℃，之后，将化合物(4)(0.388g，1.29mmol，1eq)溶解于乙腈(1.6ml)和冰醋酸(1.6ml)的混合溶液中，缓慢的滴加到反应体系中，滴加结束后，反应体系继续在-20℃的温度下反应2个小时，经tlc检测发现化合物(4)反应完后，在-20℃的温度下，向反应体系中依次缓慢加入饱和的酒石酸钾钠溶液(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，之后，将反应体系移至室温下，继续搅拌30分钟，最后，用乙酸乙酯(3×30ml)对混合体系进行萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠对其进行干燥，再减压浓缩移除有机溶剂后，得到的粗产物经过闪式柱层析(体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:5)分离提纯后得到白色固体，即反式3，5-二羟基酮酯化物(5)，产率：51％。
4、化合物(6)的合成：在室温及氮气的保护的条件下，将化合物(8)(0.5g，1.66mmol，1eq)溶于二氯甲烷(17.5ml)中，之后，将反应液冷却至-40℃，将2，6-二甲基吡啶(0.540g，4.97mmol，3eq)和三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(tipsotf)(0.560g，1.83mmol，1.1eq)依次缓慢的滴加至混合溶液中，滴加结束后，反应体系在-40℃及氮气的保护的条件下过夜，经tlc检测反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(10ml)对反应体系进行淬灭，再用二氯甲烷(3×5ml)进行萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠对其进行干燥，再减压浓缩移除有机溶剂后，得到的粗产物经过闪式柱层析(体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:60)分离提纯后得到无色油状液体，即化合物(6)。
5、化合物(7)的合成：在室温及氮气的保护的条件下，将二异丙基胺(5.63g，56mmol，3.1eq)溶解于四氢呋喃(50ml)，之后，反应液冷却至0℃，将正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol·l-1，21.6ml，54mmol，3.1eq)缓慢的滴加至反应液中，滴加结束后，反应体系继续在0℃下搅拌30分钟，然后将反应液降低温度至-78℃，将n，n-二甲基丙烯基脲(dmpu)(90mmol，5.0eq)缓慢地滴加至反应体系中，滴加完毕再在该温度下反应10分钟，然后将溶有化合物(6)(8.25g，18mmol，1.0eq)的四氢呋喃缓慢的滴加到反应体系中，滴加结束后，反应体系在-78℃下继续搅拌1个小时，将1-碘己烷(11.4g，54mmol，3eq)缓慢滴加到反应体系中，之后，反应体系在冰水浴中继续搅拌20个小时，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(50ml)对反应体系进行淬灭，再用二氯甲烷(50ml×3)进行萃取分液，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠对其进行干燥，过滤除去干燥剂，再减压浓缩移除有机溶剂后，得到的粗产物经过闪式柱层析(体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:60)得到无色油状物，即化合物(7)。
6、化合物(8)的合成：将化合物(7)(8.13g，15mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)和甲醇(30ml)的混合溶液中，加入氢氧化钾(1.68g，30mmol)溶液(10ml)，加热回流5h后，冷却至室温，将溶剂减压旋干，之后，用稀盐酸将反应液的ph值调节至弱酸性，再用乙酸乙酯萃取，分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析纯化，得5.70g无色油状液体即化合物(8)。
7、化合物(9)的合成：在氮气保护下，将化合物(8)(5.28g，10mmol)溶解于无水吡啶(50ml)，用冰浴降温至0°，滴加苯磺酰氯(3.53g，20mmol)，维持冰浴，搅拌20个小时。然后滴加水(10ml)，室温反应30分钟，减压蒸干吡啶。将残留物用乙酸乙酯溶解后，依次用水、1mol/l盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析纯化，得3.77g无色油状液体，即奥利司他中间体化合物(9)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。