本发明属于药物中间体合成技术领域，涉及一种3-溴-7-甲氧基喹啉的合成方法。
背景技术
3-溴-7-甲氧基喹啉是药物化学中重要的医药中间体，其3位的溴原子是一个高活性的反应位点，可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应，如buchwald-hartwig反应、heck反应、sonogashira反应、still反应和suzuki反应，从而达到延长碳链、结构修饰等目的。研究表明，以3-溴-7-羟基喹啉为母核合成的一系列化合物能抑制17β-羟类固醇脱氢酶1(17β-hsd1)的活性，17β-hsd1的主要作用是将雌酮转化为发挥功能的雌二醇(us20100204234)。
除此之外，以3-溴-7-羟基喹啉为母核合成的一系列化合物也是高效的s-亚硝基谷胱甘肽还原酶(gsnor)抑制剂，gsnor能通过还原亚硝基谷胱甘肽(gsno)途径调节细胞内一氧化氮(no)和亚硝基硫醇(snos)水平，保护机体免受亚硝化胁迫的影响。在植物体内，gsnor作为催化调节no及其代谢物snos水平的关键酶，参与植物生长、抵御病原菌、热耐受性、细胞死亡和镉胁迫等多种生理过程(wo2012083165a1)。
因此，从3-溴-7-甲氧基喹啉出发，合成一些特定的化合物从而寻求一些活性好的筛选药物分子已经引起了重视，成为药物化学界的热点之一。
目前，3-溴-7-甲氧基喹啉的合成的主要方法是2-溴丙二醛与3-甲氧基苯胺通过缩合反应得到。但是，制备原料2-溴丙二醛特别不稳定，并且该合成方法的收率很低，文献报道最低收率只有3.8％，此外，此工艺方法的后处理麻烦。因此，为了克服制备原料不稳定、收率低，后处理麻烦不易于放大等缺点，开发一种3-溴-7-甲氧基喹啉的合成方法很有必要。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种3-溴-7-甲氧基喹啉的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，总收率高，易于放大。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种3-溴-7-甲氧基喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
1)将溶剂加入到7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉中，加入二氯二氰基苯醌，搅拌反应，得到7-硝基喹啉，其中，所述7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉与所述二氯二氰基苯醌的摩尔比为1:(1～5)；
2)将溶剂加入到步骤1)得到的7-硝基喹啉中，加热，加入n-溴代丁二酰亚胺，保温反应，得到3-溴-7-硝基喹啉；
3)将步骤2)得到的3-溴-7-硝基喹啉溶于溶剂中，加入甲醇钠，加热搅拌反应，得到3-溴-7-甲氧基喹啉。
步骤1)中，所述溶剂为二氯甲烷。
步骤1)中，所述7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉与所述二氯二氰基苯醌的摩尔比为1:(1～5)，例如所述7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉与所述二氯二氰基苯醌的摩尔比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。
步骤1)中，所述反应的时间为20～30℃，例如反应的时间为20、21、22、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为0.5～2h，例如反应的时间为0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.5h、1.6h、1.8h、2h。
步骤2)中，所述溶剂为冰醋酸。
步骤2)中，所述7-硝基喹啉与所述n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)，例如所述7-硝基喹啉与所述n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
步骤2)中，所述加热的温度为100～110℃，例如所述加热的温度为100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃；所述保温反应的温度为60～80℃，例如保温反应的温度为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃；所述保温反应的时间为1～3h，例如保温反应的时间为1h、1.5h、2h、2.5h、3h。
步骤3)中，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
步骤3)中，所述3-溴-7-硝基喹啉与所述甲醇钠的摩尔比为1:(2～8)，例如所述3-溴-7-硝基喹啉与所述甲醇钠的摩尔比为1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8。
步骤3)中，所述加热的温度为60～100℃，例如加热的温度为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃；所述反应的时间为3～5h，例如反应的时间为3h、3.5h、4h、4.5h、5h。
作为优选方案，本发明的3-溴-7-甲氧基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
1)将二氯甲烷加入到7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉中，加入二氯二氰基苯醌，搅拌20～30℃温度下反应0.5～2h，经抽滤、洗涤、干燥得到7-硝基喹啉，其中，所述7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉与所述二氯二氰基苯醌的摩尔比为1:(1～5)；
2)将冰醋酸加入到步骤1)得到的7-硝基喹啉中，加热至100～110℃，加入n-溴代丁二酰亚胺，60～80℃保温反应1～3h，冷却后经抽滤、洗涤、干燥，得到3-溴-7-硝基喹啉，其中所述7-硝基喹啉与所述n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)；
3)将步骤2)得到的3-溴-7-硝基喹啉溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入甲醇钠，加热至60～100℃搅拌反应3～5h，经抽滤、洗涤、干燥得到3-溴-7-甲氧基喹啉，其中，所述3-溴-7-硝基喹啉与所述甲醇钠的摩尔比为1:(2～8)。
本发明中，3-溴-7-甲氧基喹啉的合成方法是以7-硝基-1,2,3，4-四氢喹啉为原料，经过与二氯二氰基苯醌反应得到7-硝基喹啉，和n-溴代丁二酰亚胺(nbs)反应得到3-溴-7-硝基喹啉，最后在n,n-二甲基甲酰胺溶剂中，与甲醇钠发生取代反应，得到3-溴-7-甲氧基喹啉。本发明的3-溴-7-甲氧基喹啉的合成方法的反应式如下：
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的合成方法合成的3-溴-7-甲氧基喹啉。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的3-溴-7-甲氧基喹啉的合成方法，以7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉为原料，通过合理调节原料及配比、反应条件，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，总收率高，易于放大，解决了现有工艺中原料不稳定、收率低、后处理困难、不易放大等缺点，可进行3-溴-7-甲氧基喹啉的大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。
实施例
第一步：7-硝基喹啉的合成
将二氯甲烷(4.5l)加入到7-硝基-1,2,3,4四氢喹啉(60g，0.337mol)中，分批加入二氯二氰基苯醌(152.9g，0.6734mol)，室温搅拌1h，抽滤，滤饼用二氯甲烷(500ml*2)搅拌5min，抽滤；合并滤液，用10％naoh洗涤(500ml*2)，再用饱和nacl溶液洗涤(500ml)，有机相无水na2so4干燥，旋蒸浓缩至干。浓缩的橘黄色固体用石油醚：乙酸乙酯＝5：1的溶剂250ml搅拌30min，抽滤干燥得7-硝基喹啉(53g，90.3％)。
第二步：3-溴-7-硝基喹啉的合成
将冰醋酸(350ml)加入7-硝基喹啉(50g，0.287mol)中，升温至106℃，分批加入n-溴代丁二酰亚胺(51.1g，0.2870mol)。加完后保温2h，冷却至室温并过夜，抽滤，滤饼先用醋酸(20ml*2)润洗，再用石油醚(50ml*2)润洗，干燥得3-溴-7-硝基喹啉(60g，83％)。
第三步：3-溴-7-甲氧基喹啉的合成
在80℃的条件下，将3-溴-7-硝基喹啉(60.0g，0.24mol)溶于dmf中，将甲醇钠(63.8g，1.18mol)加入反应液中，反应4h，tlc检测反应完全后，旋除甲醇，残留液加入4倍水抽滤，滤饼干燥得3-溴-7-甲氧基喹啉(45g，80.3％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：3.93(s，3h)，6.99–7.63(m，2h)，7.88(d，j＝9.0hz，1h)，8.62(d，j＝2.3hz，1h)，8.86(d，j＝2.4hz，1h)。
对比例1
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉与二氯二氰基苯醌的摩尔比为1:0.1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-甲氧基喹啉的收率为65％。
对比例2
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉与二氯二氰基苯醌的摩尔比为1:10，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-甲氧基喹啉的收率为72％。
对比例3
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，7-硝基喹啉与n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-甲氧基喹啉的收率为70％。
对比例4
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，7-硝基喹啉与n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:6，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-甲氧基喹啉的收率为59％。
对比例5
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，3-溴-7-硝基喹啉与甲醇钠的摩尔比为1:1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-甲氧基喹啉的收率为71％。
对比例6
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，3-溴-7-硝基喹啉与甲醇钠的摩尔比为1:20，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-甲氧基喹啉的收率为61％。
对比例7
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，所用溶剂为盐酸，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-甲氧基喹啉的收率为71％。
对比例8
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，加热温度为40℃，反应时间为2h，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-甲氧基喹啉的收率为68％。
由对比例1-6可以看出，原料配比过低或过高，最终制得的3-溴-7-甲氧基喹啉的收率都不高；由对比例7可以看出，将步骤2)中的溶剂替换为其他类型，3-溴-7-甲氧基喹啉的收率也不高；由对比例8可以看出，合成方法中，改变反应的时间和温度，同样影响着3-溴-7-甲氧基喹啉的收率。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。