本发明属于药化领域，涉及一种cddo-me衍生物、制备方法及医药用途。
背景技术：
齐墩果酸是一类重要的五环三萜化合物，具有广泛的抗炎，抗肿瘤，抗病毒等生物活性，其中2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(cddo)类化合物是已知的齐墩果烷衍生物中抗炎(纳摩尔级)活性最强者，cddo及其衍生物的结构和抗炎ic50值如下所示。
但是在治疗ii型糖尿病引起的慢性肾病的三期临床实验中，cddo-me由于其非正常致死率过高而被迫中止，但具体的细节并未披露。虽然cddo-me具有很强的抗炎活性，但也存在毒副作用较大的问题。因此，寻找具有与cddo-me类似强度抗炎活性但是更安全的cddo-me衍生物具有重要价值。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明第一目的在于提供一种cddo-me衍生物；本发明第二目的在于提供其制备方法；本发明第三目的在于提供其医药用途。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种cddo-me衍生物，化学式如(i)所示：
其中，r代表氢原子，c1-c10直链或支链烷基，或者c1-c10直链或支链亚烷基。
进一步地，r为-h、-ch3或-ch2ch3。
上述cddo-me衍生物的旋光异构体，对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或酯。
上述cddo-me衍生物的制备方法，以cddo-me为原料，在dmf/k2co3条件下得到1,4加成物1，再与溴甲基苯硼酸频哪醇酯反应所述得到cddo-me衍生物，合成路线如下：
进一步地，r为-h、-ch3或-ch2ch3时，加成反应原料对应为水、甲醇或乙醇。
上述cddo-me衍生物用于制备抗炎药物的医药用途。
上述cddo-me衍生物的旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备抗炎药物的医药用途。
有益效果：
抗炎活性测试显示：与cddo-me相比，本发明提供的cddo-me衍生物具有类似活性强度的抗炎作用；细胞毒试验测试显示：与cddo-me相比，本发明提供的cddo-me衍生物在对raw264.7巨噬细胞显示了更低的增殖抑制作用，毒性更低，安全性更高。因此，本发明提供的cddo-me衍生物可以用于制备成安全性更高的抗炎药物用于防治炎症相关疾病，如急性肺损伤、肺动脉高压、糖尿病肾病。本发明还提供了cddo-me衍生物的制备方法，条件温和，步骤少，可实施性强。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：
将cddo-me(298mg,0.59mmol)溶解于10ml的dmf中，加入纯水(106mg,5.9mmol)，k2co3(162.8mg,1.18mmol),室温搅拌过夜，加入溴甲基苯硼酸频哪醇(349.3mg,1.18mmol)继续搅拌0.5h，加入1n的稀盐酸5ml终止反应。反应液加入适量二氯甲烷(50ml)稀释，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得淡黄色固体，经快速硅胶柱层析制得白色固体i1(305mg,53％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,303k,tms):δ7.83(d,2h,j＝7.65hz),7.38(d,2h,j＝7.62hz),5.87(s,1h),5.52(q,2h),4.53(s,1h),3.69(s,3h),3.05(d,1h,j＝13.32hz),2.95(s,1h),2.02(d,1h),1.90,1.86(s,each1h),1.73(s,1h),1.67,1.60(d,s,5h),1.55(s,2h),1.48,1.46,1.42(t,2h),1.35(m,12h),1.18(s,6h),1.26,1.07,1.05,1.00,0.90(s,each3h)ppm.13cnmr(75mhz,cdcl3,303ktms):δ199.4,178.3,175.6,173.4,138.6,135.0,127.1,124.7,83.9,77.4,77.0,76.6,74.4,74.0,61.8,51.9,49.9,47.3,45.6,44.5,42.4,41.0,40.8,35.9,34.5,33.3,32.8,31.5,30.7,29.7,28.7,28.2,24.9,23.9,23.7,23.1,22.7,21.7,20.4,18.4ppm.
化学式如下。
实施例2：
将cddo-me(298mg,0.59mmol)溶解于10ml的dmf中，加入无水甲醇(188mg,5.9mmol)，k2co3(162.8mg,1.18mmol)室温搅拌过夜，加入溴甲基苯硼酸频哪醇(349.3mg,1.18mmol)继续搅拌0.5h，加入1n的稀盐酸5ml终止反应。反应液加入适量二氯甲烷(50ml)稀释，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得淡黄色固体，经快速硅胶柱层析制得白色固体i2(297mg,67％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,303k,tms):δ7.80(d,2h,j＝7.60hz),7.29(d,2h,j＝7.58hz),5.84(s,1h),5.51(q,2h),4.49(s,1h),3.69(s,3h),3.49(s,3h)3.05(d,1h,j＝13.32hz),2.95(s,1h),2.17(s,3h),2.07(s,4h),2.05(s,3h),2.00(s,4h),1.91～1.80(m,2h),1.73～1.48(m,8h),1.43～1.32(m,3h),1.24,1.12,1.09,1.07,1.04,1.01,0.91(s,each3h)ppmppm.13cnmr(75mhz,cdcl3,303ktms):δ199.7,178.7,175.9,173.7,139.1,135.6,127.5,124.9,84.2,77.6,77.2,76.3,74.9,74.5,61.2,57.4，52.5,49.5,46.8,45.1,44.6,42.0,40.5,35.4,33.7,32.4,31.2,29.0,27.6,25.1,24.4,23.4,22.7,22.1,20.9,18.8ppm.
化学式如下。
实施例3：
将cddo-me(298mg,0.59mmol)溶解于10ml的dmf中，加入无水乙醇(271mg,5.9mmol)，k2co3(162.8mg,1.18mmol)室温搅拌过夜，加入溴甲基苯硼酸频哪醇(349.3mg,1.18mmol)继续搅拌0.5h，加入1n的稀盐酸5ml终止反应。反应液加入适量二氯甲烷(50ml)稀释，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得淡黄色固体，经快速硅胶柱层析制得白色固体i3(221mg,49％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,303k,tms):δ7.83(d,2h,j＝7.65hz),7.38(d,2h,j＝7.62hz),5.87(s,1h),5.52(q,2h),4.53(s,1h),3.92(m,1h),3.65(s,3h),3.51(m,1h),3.03(s,1h),3.05(d,1h,j＝13.32hz),2.95(s,1h),2.02(d,1h),2.25～1.92(m,3h),1.87～1.62(m,6h),1.60～1.69(m,2h),1.48～1.35(m,4h),1.29,1.24,1.18,1.13,1.09,0.98,0.88(s,each3h)ppm.13cnmr(75mhz,cdcl3,303ktms):δ198.3,176.4,174.0,172.5,139.0,138.5,127.4,124.8,124.4,84.4,81.9,77.5,77.1,76.7,73.4,65.7,61.5,52.4,51.8,49.9,47.3,45.4,44.2,42.5,41.6,40.7,35.9,33.3,32.9,31.6,30.8,28.5,28.3,24.9,23.7,23.1,22.7,21.3,21.0,20.7,18.5,15.6ppm.
化学式如下。
效果实施例1：抗炎活性测试
本实验采用griess法对目标化合物抑制lps诱导raw264.7巨噬细胞释放no的活性进行检验，并测定其半数抑制浓度ic50。cddo-me为阳性对照。抑制lps诱导小鼠巨噬细胞raw264.7的炎症模型药理实验方法与结果如下：
实验方法：构建以lps诱导小鼠巨噬细胞raw264.7的炎症模型，测定受试化合物的no抑制率，并计算相应ic50。通过测定受试化合物各浓度的no抑制率，以每个化合物各个浓度抑制no含量而得出的ic50来反映其体外抗炎活性。取对数生长期的raw264.7细胞，用完全培养液制成单细胞悬液，调整浓度为3×105个/ml，每孔100μl接种于96孔板中，于培养箱内常规培养24h。吸弃上清，每孔加入180μl含有适宜浓度的加药培养基(含10％胎牛血清，1％双抗)，空白对照组和模型组只加完全培养基，各组均设3个复孔，将细胞与药物共同孵育2h。除空白对照组以外，每孔加入用完全培养基稀释的lps，使其终浓度为100ng/ml，将lps与细胞共同孵育24h。24h后取50μl上清液，先后加入griess试剂i和ii各50μl，用全波长酶标仪测每孔在540nm下od值，按下述公式计算化合物各浓度组对lps诱导小鼠巨噬细胞raw264.7产生no的抑制率：no抑制率(％)＝(od模型组-od给药组)/(od模型组-od空白组)×100％。将由此公式算得的各浓度抑制率和准确浓度分别代入spss软件中，算出各个化合物抑制no产生的ic50值。结果如下表所示。
以上药理学数据显示，与cddo-me相比，本发明提供的cddo-me衍生物具有类似活性强度的抗炎作用。
效果实施例2：安全性测试
mtt法测定受试化合物对raw264.7巨噬细胞生长的抑制作用，并计算各自的抑制率，测定其半数抑制浓度ic50。受试化合物浓度为：4μm，1.5μm，1μm，0.5μm，0.25μm。
实验方法：取对数生长期的raw264.7细胞，用完全培养液制成单细胞悬液，调整浓度为3×105个/ml，每孔100μl接种于96孔板中，于培养箱内常规培养24h。吸弃上清，每孔加入180μl含有适宜浓度的加药培养基(含10％胎牛血清，1％双抗)，空白对照组和模型组只加完全培养基，各组均设3个复孔，将细胞与药物共同孵育12h。采用mtt法检测增殖，步骤如下：每孔加入5mg/ml的mtt20μl，放入孵箱中继续培养2h，弃上清；每孔加入150μldmso，振荡10min使其充分显色后，于酶标仪上492nm波长处读取od值。按以下公式计算细胞增殖抑制率：
细胞增殖抑制率(％)＝(1－od空白组/od加药组)×100％。
其中，在计算模型组细胞增殖抑制率时，将模型组的平均od值带入od加药组中。
结果如下表所示。
*代表在当前浓度下未表现出增殖抑制作用。
以上药理学数据显示，与cddo-me相比，本发明提供的cddo-me衍生物在对raw264.7巨噬细胞显示了更低的增殖抑制作用，毒性更低，安全性更高。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。