本发明属于医药药物合成技术领域，涉及一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品。
背景技术：
卡培他滨(capecitabine)化学名为5’-脱氧-5-氟-n-[(戊氧基)羰基]胞苷，是由罗氏(roche)制药公司研发的口服核苷类抗肿瘤药物。口服后经肠黏膜迅速吸收，然后在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5'-脱氧-5'氟胞苷，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5'-脱氧-5'氟尿苷，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为氟尿嘧啶(5-fu)而起作用。临床上主要用于治疗转移性结肠直肠癌、乳腺癌、结肠癌以及胃癌等恶性肿瘤。据统计，2016年全球卡培他滨原料药市场需求量约为200吨，仅国内市场就高达50吨，市场需求量极大。
卡培他滨合成报道的路线很多，但现有的技术中，以及原料供应等因素，卡培他滨的制备方法主要是以5-氟胞嘧啶为起始物料，使用硅烷基保护后与1,2,3-o-三乙酰基-5-脱氧核糖在路易斯酸的催化下发生糖苷化反应，然后与氯甲酸正戊酯发生氨基酰化反应，最后经水解得到卡培他滨。合成路线如下：
而此路线最复杂的反应为糖苷化反应，氨基酰化及酯基的水解都较容易，因此2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷是合成核苷类抗肿瘤药卡培他滨的重要中间体。
该路线需要使用硅烷化试剂hmds(六甲基二硅氮烷)，硅烷化反应过程还需要使用高沸点如甲苯等溶剂，且硅烷化反应过程中需产生大量氨气对环境危害大。但是目前文献报道的制备方法都需要先使用硅烷基保护5-氟胞嘧啶后在与1,2,3-o-三乙酰基-5-脱氧核糖发生糖苷化反应，因此，如果能够省去硅烷基保护，5-氟胞嘧啶直接与1,2,3-o-三乙酰基-5-脱氧核糖发生糖苷化反应，将大大的降低卡培他滨的制备成本，同时也减少了环境污染。所以亟需一种新的卡培他滨重要中间体制备的新方法。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种简单的卡培他滨重要中间体的制备方法，及这种方法得到的纯度高，及其微量α型异构体或无α型异构体的卡培他滨中间体化合物。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1.一种卡培他滨中间体的制备方法，所述卡培他滨中间体为2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷，结构如式i所示：
所述制备方法包括以下步骤：
1)将5-氟胞嘧啶(式ⅱ)置于溶剂中，加入1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧核糖(式ⅲ)，搅拌下，再加入路易斯酸进行催化反应；
2)反应完毕后得到的反应液加入碳酸氢钠和水淬灭，再分离、结晶制得卡培他滨中间体。
其反应式如下：
进一步，所述溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
进一步，所述5-氟胞嘧啶和1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧核糖的摩尔质量比为1:1～1.5。
进一步，所述5-氟胞嘧啶和1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧核糖的摩尔质量比为1:1～1.05。
进一步，溶剂的体积与5-氟胞嘧啶的质量比为2～20ml：1g。
进一步，所述路易斯酸为四氯化锡、四氯化钛、三氯化铁或氯化锌。
进一步，所述路易斯酸为四氯化锡。
进一步，所述5-氟胞嘧啶与路易斯酸的摩尔比为1：0.8～2.0。
进一步，所述催化反应的温度为10～40℃。
进一步，所述催化反应的温度为10～20℃。
进一步，所述碳酸氢钠与5-氟胞嘧啶的摩尔比为6：1。
进一步，所述结晶的溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种混合。
进一步，所述结晶的溶剂为异丙醇。
2.由以上任一项所述的制备方法得到的卡培他滨中间体。
本发明的有益效果在于：1.本发明的合成方法中5-氟胞嘧啶(式ⅱ)不需要使用硅烷基保护，在溶剂二氯甲烷或二氯乙烷作用下直接与1,2,3-o-三乙酰基-5-脱氧核糖(式ⅲ)发生糖苷化反应，减少了反应步骤，缩短了反应时间；2.硅烷化反应需要在高温条件下进行，因此降低了能耗，提高了生产效率，降低了物料成本，同时减少了废物的产生，节约了资源；3.由本发明的制备方法所得到的卡培他滨中间体(式i)纯度99.5％以上，α型异构体含量小于0.1％，甚至无检出，产品光学纯度可达99.8％。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为实施例1所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱；
图2为实施例2所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱；
图3为实施例3所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱；
图4为实施例4所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱；
图5为实施例5所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：
将5-氟胞嘧啶(20.0g，155mmol)悬浮于200ml二氯甲烷中，加入室温条件下加入1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧核糖(40.3g，155mmol)、控制温度10～20℃，快速搅拌下滴加四氯化钛(40.3g，155mmol)溶于100ml的二氯甲烷溶液，滴完后继续在10～20℃反应4h。加入碳酸氢钠(78.1g，930mmol)，缓慢滴加水10g，滴完后继续搅拌3小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(40ml×2)洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠20g干燥，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，残留物用120ml异丙醇重结晶得到卡培他滨中间体44.1g，白色粉末，收率为86.5％，纯度99.6％，最大单杂0.10％，α型异构体未检出。图1为实施例1所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱。
实施例2：
将5-氟胞嘧啶(20.0g，155mmol)悬浮于200ml二氯乙烷中，室温条件下加入1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧核糖(40.3g，155mmol)、控制温度10～20℃，快速搅拌下滴加四氯化钛(40.3g，155mmol)溶于100ml的二氯乙烷溶液，滴完后继续在10～20℃反应4h。加入碳酸氢钠(78.1g，930mmol)，缓慢滴加水10g，滴完后继续搅拌3小时，过滤，滤饼用二氯乙烷(40ml×2)洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠20g干燥，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，残留物用120ml异丙醇重结晶得到卡培他滨中间体45.0g，白色粉末，收率为85.2％，纯度99.0％，最大单杂0.25％，α型异构体0.05％。图2为实施例2所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱。
实施例3：
将5-氟胞嘧啶(20.0g，155mmol)悬浮于200ml二氯甲烷中，室温条件下加入1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧核糖(40.3g，155mmol)、控制温度10～20℃，快速搅拌下滴加四氯化钛(40.3g，155mmol)溶于100ml的二氯甲烷溶液，滴完后继续在10～20℃反应4h。加入碳酸氢钠(78.1g，930mmol)，缓慢滴加水10g，滴完后继续搅拌3小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(40ml×2)洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠20g干燥，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，残留物用200ml乙酸乙酯重结晶得到卡培他滨中间体41.7g，白色粉末，收率为84.7％，纯度99.5％，最大单杂0.25％，α型异构体未检出。图3为实施例3所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱。
实施例4：
将5-氟胞嘧啶(20.0g，155mmol)悬浮于200ml二氯甲烷中，室温条件下加入1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧核糖(40.3g，155mmol)、控制温度10～20℃，快速搅拌下滴加四氯化钛(40.3g，155mmol)溶于100ml的二氯甲烷溶液，滴完后继续在10～20℃反应4h。加入碳酸氢钠(78.1g，930mmol)，缓慢滴加水10g，滴完后继续搅拌3小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(40ml×2)洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠20g干燥，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，残留物用200ml醋酸异丙酯升温至80℃打浆0.5小时，降温至0℃析晶1小时，过滤，干燥得到卡培他滨中间体46.2g，收率为86.5％，纯度99.3％，最大单杂0.19％，α型异构体未检出。图4为实施例4所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱。
实施例5：
将5-氟胞嘧啶(200.0g，1.55mol)悬浮于2l二氯甲烷中，室温条件下加入1,2,3-三-o-乙酰基-5-脱氧核糖(403.0g，1.55mol)、控制温度10～20℃，快速搅拌下滴加四氯化钛(403.0g，1.55mol)溶于1l的二氯甲烷溶液，滴完后继续在10～20℃反应4h。加入碳酸氢钠(781.0g，9.3mol)，缓慢滴加水100g，滴完后继续搅拌3小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(0.4l×2)洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液2.0l洗涤一次，有机相用无水硫酸钠200g干燥1小时，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，残留物用2.0l异丙醇重结晶得到卡培他滨中间体452g，白色粉末，收率为88.6％，纯度99.7％，最大单杂0.11％，α型异构体未检出。图5为实施例5所得卡培他滨中间体的hplc分析图谱。
本发明的制备方法中反应温度可以控制为10～40℃，优选的为10～20℃，如果温度过高会生成较多的杂质，温度过低反应较慢且反应不完全。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。