本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备醋酸泼尼松的方法。
背景技术：
醋酸泼尼松(prednisoneacetate，17α，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮-21醋酸酯，cas：125-10-0)，为白色或几乎白色结晶性粉末，无臭，味苦；在氯仿中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中不溶，比旋度为+183°～+190°。其化学结构式如下所示：
醋酸泼尼松为肾上腺皮质激素类药物，具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒、抗恶性淋巴组织疾病等作用。用于肾上腺皮质功能减退，严重支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病等。
中国专利cn101760495b报道了以节杆菌as1.94为转化菌种，将醋酸可的松转化成醋酸泼尼松，但转化率较低，仅有77.3％；虽然文献appliedmicrobiologyandbiotechnology(2015),99(1),387-397报道以arthrobactersimplexcpcc140451为菌种转化醋酸可的松成醋酸泼尼松，但其主要研究羟丙基-β-环糊精对转化的作用，尚未研究醋酸泼尼松转化过程产生的杂质1泼尼松和杂质2可的松的大小；中国专利cn106893754a报道了以节杆菌as1.754为转化菌种，转化过程产生了8.2％的泼尼松杂质1；
醋酸可的松经简单节杆菌转化成醋酸泼尼松后，由于二者极性和分子量相差很小，导致根据极性分离的硅胶柱和根据分子量分离的凝胶柱分离方法不能用于该产品上，因此，目前对二者的精制仍然是一个难题，德国专利de1252677报道了使用二氯乙烷结晶的精制工艺，但该工艺不仅收率低，只有75％，而且使用了一类溶剂二氯乙烷，给环境和人员健康造成威胁。
技术实现要素：
本发明的目的是为解决目前醋酸泼尼松制备方法的上述技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备醋酸泼尼松的方法，采用简单节杆菌为转化菌株，将微粉化醋酸可的松转化成醋酸泼尼松；
所述微粉化醋酸可的松的粒径d90≤100μm。
进一步地，所述微粉化醋酸可的松的投料浓度为5％-8％。
进一步地，所述简单节杆菌的斜面培养基采用的配比为：葡萄糖1.1％，酵母膏1.2％，琼脂2.0％，ph7.0-7.5，余量为自来水；
一级种子和发酵转化用培养基采用的配比为：葡萄糖1.05％，玉米浆0.6％，蛋白胨0.8％，kh2po40.4％，ph7.2-7.5，菌体培养温度为28-32℃，投料后转化温度为31-34℃，转化时间为24-48h。
进一步地，转化结束后将发酵液灭活，离心后弃上清，固体部分采用丙酮提取，得到醋酸泼尼松粗品，将醋酸泼尼松粗品回流溶解于a溶剂，然后缓慢加入b溶剂减压浓缩，浓缩至母液体积为0.5-5倍投入粗品料量体积时(v/w)，降温结晶离心后得到醋酸泼尼松精品；
其中，所述溶剂a选自甲醇、乙腈、dmf、四氢呋喃、吡啶、氯仿和二氯甲烷中的一种，加入量为醋酸泼尼松粗品重量的15-20倍；
所述溶剂b选自乙酸乙酯、石油醚、甲苯、二甲苯、甲基异丁酮、乙醇、丙酮和环己烷中的一种，加入量为醋酸泼尼松粗品重量的1-3倍。
采用本发明方法制备醋酸泼尼松，在投料量为5％-8％情况下，hplc转化率高于94％，杂质1泼尼松hplc峰面积占比小于0.25％，杂质2可的松在hplc中检测不到，使用该工艺进行50l发酵罐中试3批，采用混合溶剂进行精制，不仅毒性小，而且一次重量收率高达79-82％，明显高于德国专利de1252677报道的采用二氯乙烷精制的75％的收率，具有工艺简单，精制效率高，溶剂简单易得，可回收套用，毒性小等优点，可用于大规模工业化生产。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
底物转化率、杂质及精品纯度的测定：采用hplc面积归一化法计算各自所占比例。
斜面培养：将斜面培养基分装于茄子瓶中，经121℃灭菌30min后摆成斜面，经37℃培养2d观察无杂菌时即可接种简单节杆菌cpcc140451菌种，接种后的斜面于30℃培养3d，然后置于4℃的冰箱中保存。
一级种子培养：从生长良好的斜面上挑取菌体，接入装有1.5l培养基的3l三角瓶中，经30℃，120r/min震荡培养18h。
实施例1：
制作简单节杆菌cpcc140451一级种子，接入50l发酵罐中，发酵罐装液30l，经28℃培养12-14h后投料1.8kg，控制转速为200rpm，转化温度为32-34℃，转化40h后，灭活离心，收集固体部分，采用丙酮提取得到醋酸泼尼松粗品1.75kg。将醋酸泼尼松粗品投入50l精制罐中，加入30l氯仿，回流溶清后缓慢冲入2.7l丙酮，经减压浓缩至3-5l体积后，降温至0-5℃，保温结晶2h后离心，收集精品，将精品于85℃热风烘置48h，得到1.45kg的醋酸泼尼松精品，精品一次重量收率为80.56％，精品外标为98.52％，杂质1泼尼松和杂质2可的松未检测到，其余指标均符合醋酸泼尼松cp2010版质量要求。
实施例2：
制作简单节杆菌cpcc140451一级种子，接入50l发酵罐中，发酵罐装液30l，经30℃培养12-13h后投料1.5kg，控制转速为250rpm，转化温度为32-34℃转化36h后，灭活离心，收集固体部分，采用丙酮提取得到醋酸泼尼松粗品1.44kg，将粗品投入50l精制罐中，加入25l二氯甲烷，溶清后缓慢冲入1.5l乙醇，经减压浓缩至4-5l体积后，降温至0-5℃，保温结晶2h后离心，收集精品，将精品于85℃热风烘置48h，得到1.24kg醋酸泼尼松精品，精品一次重量收率为82.67％，精品外标为98.74％，杂质1泼尼松和杂质2可的松未检测到，其余指标均符合醋酸泼尼松cp2010版质量要求
实施例3：
制作简单节杆菌cpcc140451一级种子，接入50l发酵罐中，发酵罐装液30l，经30℃培养12-13h后投料2.1kg，控制转速为300rpm，转化温度为32-34℃，转化45h后灭活，离心收集固体部分，经丙酮提取得到粗品2.05kg，向烘干粗品中加入40l氯仿，溶清后缓慢冲入2.5l环己烷，经减压浓缩至5-6l体积后，降温至0-5℃，保温结晶2h后离心，收集精品，将精品于85℃热风烘置48h，得到1.66kg醋酸泼尼松精品，精品一次重量收率为79.05％，精品外标为98.56％，杂质1泼尼松和杂质2可的松未检测到，其余指标均符合醋酸泼尼松cp2010版质量要求。
对上述实施例中制备得到的醋酸泼尼松进行检测，质谱数据显示其分子量为400.47，熔点为235-242℃(熔融同时分解)，与醋酸泼尼松标准物进行对照，完全符合醋酸泼尼松的特性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。