一种α-芳酮或α-杂芳酮的合成方法与流程

本发明具体涉及一类α-位芳基、杂芳基酮衍生物高效合成方法，属于金属有机催化技术领域。

背景技术：

已知的合成α-芳基酮的方法，包括过渡金属(钯、镍或铜)芳基卤化物和酮催化偶联反应(m.plaucki,s.l.buchwald,j.am.chem.soc.1997,119,11108-11109；b.c.hamann,j.f.hartwig,j.am.chem.soc.,1997,119,12382-12383)，二芳基碘鎓盐与金属锂盐催化的羰基化合物的反应(v.k.aggarwal,b.olofsson,angew.chem.int.ed.,2005,44,5516-5519；p.s.baran,j.m.richter,d.w.lin,angew.chem.,int.ed.,2005,44,609-612)，α-芳基酮或酮烯醇与芳烃的反应(m.shimon,n.p.keshaba,k.p.gulab,a.m.atul,b.l.yuriy,a.m.szpilman,org.lett.,2017,19,6312-6315)，如下式1-4所示。虽然上述方法取得一定突破，但是仍然存在以下缺点：1)反应的区域选择性差，为了获得高区域选择性的产物，需要芳卤底物；2)官能团容忍度低，底物范围受限制；3)反应对空气和水敏感；4)芳烃易发生多取代，产物不易分离；因此，研制一种使用商业易得原料制备高区域选择性的α-芳基酮和α-杂芳酮的方法尤为必要。

技术实现要素：

本发明开发出了一类区域选择性好、简单易操作的α-位芳基、杂芳基酮衍生物高效合成方法。为实现前述发明目的化合物，本发明采用的技术方案及合成路线包括：

一种α-芳酮或α-杂芳酮的合成方法，其中包括：使用末端炔基化合物，吡啶氮氧化物，质子供给剂，在一价金盐催化下，于有机溶剂中进行加成及傅克反应，最终得到一系列α-芳基、杂芳基酮衍生物。

其中，所述末端炔基化合物、芳香烃、酚、杂芳香烃的结构式分别如下式i、式ii、式iii、式iv所示：

z为含有卤素、羟基、酯基、苯基、碳原子个数5-18的长链烃基的官能团的碳链；

进一步的，所述金催化剂包括pph3aucl、johnphosauntf2、tri-p-tolylphosphineauntf2、ph3pauooccf3、ph3pausbf6等。

所述金催化剂用量为末端炔基化合物的摩尔量的1％～10％，优选为2.5％～5％。

第二步反应所述有机溶剂包括三氟乙醇或六氟异丙醇中任一种或直接使用芳香烃做溶剂。

所述第二步反应，在使用芳香烃或者酚时，反应温度为80℃～110℃，所述反应的时间为1h～24h。

所述第二步反应，芳香烃或者酚的用量为炔烃用量的20-60当量。

所述第二步反应，在使用杂芳香烃时，反应温度为40℃～60℃，所述反应的时间为1h～6h。

所述第二步反应，杂芳香烃的用量为炔烃用量的2-10当量。

本发明还提供了所述α-芳基、杂芳基酮衍生物的潜在用途，用于制备官能化羰基α-位芳基取代化合物。

较之现有技术，本发明的优点包括：

(3)提供的合成方法可使质子化的氮氧化物对末端炔基化合物的加成，烯醇盐可不经分离提纯直接进行下一步反应实现难以制备的羰基α-位衍生物的合成，且所用的末端炔烃及所属的烯醇盐结构多样，官能团容忍性高，操作简便，产率好且所合成的化合物可进一步进行相关功能性转化；

(4)提供的合成方法能合成出易于分离的中间体n-吡啶氮氧化物烯醇盐，并且这些烯醇盐在常温常压下可以稳定存在，因此也可以作为官能化羰基化合物的前体进行储备及商业化；

(5)提供的合成方法在合成α-芳基、杂芳基酮衍生物中具有高区域选择性。

具体实施方式

本发明实施提供的一种合成α-芳基、杂芳基酮衍生物的方法，包括：以一价金为催化剂，使末端炔基化合物、吡啶或喹啉类氮氧化物或其衍生物以及质子供给剂于有机溶剂中进行加成和取代反应，得到α-芳基、杂芳基酮。

多种类型的末端炔基化合物，例如不同结构及含有不同取代官能团的末端炔烃等对于本发明的α芳基、杂芳基酮合成方法均是适用的，具有广泛的普适性。

多种类型的氮氧化物，例如吡啶、取代吡啶氮氧化物、喹啉氮氧化物等对于本发明的α-芳基、杂芳基酮合成方法均是适用的。

多种类型的质子供给剂，例如hntf2、msoh等对于本发明的α芳基、杂芳基酮合成方法均是适用的，其主要用于在前述加成反应中提供质子。

多种类型的金催化剂如pph3aucl、johnphosauntf2、tri-p-tolylphosphineauntf2、ph3pauooccf3、ph3pausbf6等对于本发明的α芳基、杂芳基酮合成方法均是适用的，这些金催化剂商业易得，稳定性好，反应选择性高，官能团容忍性强，对空气、水等不敏感。

适用于本发明α-芳基、杂芳基酮合成方法中的加成和取代反应的温度范围为60℃～100℃，优选为60～90℃，对于α-芳基酮普遍在为90℃左右，对于α-杂芳基普遍在为60℃左右。因而反应条件温和可控，很重要一点，在选择性上具有相对可控优势。

本发明α-芳基、杂芳基酮合成方法可以一锅两步完成，反应时间一般在1h～24h以内，特别是可以在2.5h～12h以内。

本发明α芳基、杂芳基酮合成方法中末端炔基化合物等原料几乎近定量转化，转化率可以达到99％以上，第二步转化率控制在60％-90％之间，特别是在70％以上，目标产物α芳基、杂芳基酮的总分离收率可达85％，而且目标产物易于被从反应混合体系中分离出。

以下结合若干实施例对本发明的技术方案作更为详细的解释说明。

实施例1

预制化合物a即吡啶氮氧化合物和酸的混合液，冰浴条件下，于盛有50ml二氯甲烷的反应瓶中，加入吡啶氮氧化物(1.2equiv0.456g)、tf2nh(1.1equiv1.232g)，室温搅拌30分钟，减压蒸出二氯甲烷，得到浅黄色油状物。

于10ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.1equiv.,0.828g)，1-十一炔(2mmol0.314g)，金催化剂(5％,16.7mg)，三氟乙醇(2ml)，升温加热至60℃，搅拌反应12小时，tlc监测完毕，烯醇盐不经分离，直接进行下一步反应即加入60倍当量的苯，升温加热至100℃，tlc反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达75％。产物5的表征数据如下：¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.36-7.29(m,2h),7.28-7.23(m,1h),7.22-7.15(m,2h),3.67(s,2h),2.42(t,j＝7.3hz,2h),1.56-1.47(m,2h),1.35-1.11(m,15h),0.86(t,j＝6.9hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.70,134.38,129.39,128.67,126.94,50.14,42.00,31.84,29.38,29.35,29.23,29.10,23.74,22.65,14.10；ir(cm^-1):2917,2849,1708,1601,1464,702；hrms(esi)m/zcalcd.forc17h25o[m-h]^-:245.1905,found:245.1906.

实施例2

于4ml反应瓶中依次加入事先预制盐a(1.1equiv.,82.7mg)，1-十一炔(0.2mmol,31.4g)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料10倍当量吡咯，升温加热至60℃，搅拌反应5个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体5a，分离收率可达85％。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(s,1h),6.78-6.60(m,1h),6.13(dd,j＝5.9,2.7hz,1h),6.03-5.85(m,1h),3.71(s,2h),2.48(t,j＝7.3hz,2h),1.72-1.41(m,2h),1.36-1.15(m,15h),0.87(t,j＝6.9hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ209.02,123.99,117.69,108.21,107.18,42.52,41.03,31.84,29.39,29.35,29.23,29.09,23.66,22.65,14.09；ir(cm^-1):3338,2919,2851,1704,718；hrms(esi)m/zcalcd.forc15h24no[m-h]^-:234.1857；found:234.1854.

实施例3

step1质子化吡啶盐a预制：在冰浴条件下将吡啶氮氧化物和tf2nh按照摩尔比1.2/1.1比例于二氯甲烷溶解混合，搅拌10min后旋蒸除溶剂，于小瓶中保存以备直接待用。

step2室温下，于4ml反应瓶中依次加入undec-1-yne(31.4mg，0.2mmol)、premixedsalt(82.7mg，1.1equiv.)、pph3auntf2(3.7mg,2.5％)，hfip(0.2ml)，体系密闭在室温下搅拌，tlc(pe/ea＝10/1)跟踪监测，高锰酸钾配制溶液显色，待反应完全后继续向体系中加入5倍当量吲哚，将体系封闭移至加热模块于35℃条件下加热搅拌，tlc跟踪监测反应进程，待反应完毕，旋转蒸发除去大部分溶剂，快速柱层析，梯度洗脱(洗脱剂：二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇100/1；二氯甲烷/甲醇30/1)得无色液体产品，收率为80％。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.55(d,j＝7.8hz,1h),7.37(d,j＝8.2hz,1h),7.21(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.17-7.10(m,1h),3.81(s,2h),2.47(t,j＝7.5hz,2h),1.55(t,j＝6.6hz,2h),1.46-1.03(m,15h),0.87(t,j＝6.9hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ209.48,136.12,127.33,123.03,122.27,119.76,118.72,111.17,108.96,41.50,39.88,31.83,29.38,29.36,29.22,29.13,23.86,22.64,14.09；ir(cm^-1):3383,2923,2853,1703,1457,736；hrms(esi)m/zcalcd.forc19h26no[m-h]^-:284.2014；found:284.2020.

实施例4

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.1equiv.,82.7mg)，1-十一炔(0.2mmol,31.4mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料20倍当量苯甲醚，升温加热至90℃，搅拌反应5个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达67％。¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.30-7.19(m,1h),7.16-7.05(m,1h),6.91(td,j＝7.3,0.9hz,1h),6.88-6.81(m,1h),3.79(s,3h),3.65(s,2h),2.40(t,j＝7.5hz,2h),1.54(t,j＝7.3hz,2h),1.31-1.15(m,15h),0.86(t,j＝6.9hz,3h)；³cnmr(100mhz,cdcl3)δ209.38,131.16,128.38,120.59,110.39,55.28,44.67,41.91,31.85,29.48,29.39,29.25,29.15,23.83,22.65,14.09；ir(cm^-1):2920,1709,1247,1066；hrms(esi)m/zcalcd.forc18h27o2[m-h]^-:275.2011,found:275.2010.

实施例5

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.1equiv.,82.7mg)，底物炔1d(0.2mmol,26.0mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料1.6ml苯，升温加热至90℃，搅拌反应12个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达75％。¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.37-7.22(m,5h),7.20-7.07(m,5h),3.65(s,2h),2.97-2.81(m,2h),2.80-2.63(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.47,140.89,134.05,129.38,128.73,128.44,128.29,127.02,126.07,50.37,43.45,29.74；ir(cm^-1):2929,1708,1497,1364,700；hrms(esi)m/zcalcd.forc16h15o[m-h]^-:223.1122,found:223.1122.

实施例6

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.1equiv.,82.7mg)，底物炔1e(0.2mmol,29.2mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料1.6ml苯溶液，升温加热至90℃，搅拌反应12个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达55％。¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.38-7.31(m,2h),7.30-7.25(m,3h),7.24-7.18(m,2h),6.98-6.90(m,1h),6.89-6.80(m,2h),4.20(t,j＝6.4hz,2h),3.77(s,2h),2.91(t,j＝6.4hz,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ206.04,158.44,133.75,129.48,129.44,128.80,127.16,120.94,114.46,62.86,50.77,41.28；ir(cm^-1):2927,1702,1498,1392,1245,1038,744,691；hrms(esi)m/zcalcd.forc16h15o2[m-h]^-:239.1071,found:239.1077.

实施例7

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，底物炔1f(0.2mmol,29.2mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料20倍当量苯，升温加热至90℃，搅拌反应12个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达75％。¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.44-7.25(m,8h),7.23-7.13(m,2h),4.55(s,2h),4.11(s,2h),3.77(s,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ206.00,137.04,133.37,129.47,128.70,128.51,128.03,127.94,127.09,74.32,73.33,46.26；ir(cm^-1):2917,1724,1495,1453,1094,695；hrms(esi)m/zcalcd.forc16h15o2[m-h]^-:239.1067,found:239.1062.

实施例8

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，底物炔1g(0.2mmol,20.4mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应5小时，投料10倍当量苯，升温加热至90℃，搅拌反应8个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达70％。¹hnmr(400mhzcdcl3):δ7.39-7.31(m,2h),7.30-7.26(m,1h),7.25-7.18(m,2h),3.71(s,2h),3.53(t,j＝6.4hz,2h),2.65(t,j＝6.9hz,2h),2.19-1.92(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ207.22,133.97,129.36,128.79,127.12,50.28,44.34,38.53,26.24；ir(cm^-1):2921,2850,1710,1495,1448,698；hrms(esi)m/zcalcd.forc121h12clona[m+na]⁺:195.0576,found:195.0575.

实施例9

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，底物炔1h(0.2mmol,33.6mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料20倍当量苯，升温加热至90℃，搅拌反应18个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得无色油状液体，收率可达65％。¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.36-7.28(m,2h),7.28-7.22(m,1h),7.22-7.15(m,2h),3.66(s,2h),3.62(t,j＝6.6hz,2h),2.42(t,j＝7.3hz,2h),1.65-1.45(m,2h),1.35-1.15(m,12h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.62,134.38,129.39,128.68,126.94,63.05,50.15,41.97,32.76,29.34,29.30,29.25,29.05,25.68,23.70；ir(cm^-1):3357,2923,2848,1705,1074,699；hrms(esi)m/zcalcd.forc17h25o2[m-h]^-:261.1854,found:261.1848.

实施例10

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，底物炔1i(0.2mmol,20.0mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料1.6ml苯，升温加热至90℃，搅拌反应12个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，得无色油状液体，收率可达55％。¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.38-7.27(m,3h),7.24-7.17(m,2h),4.69(s,2h),3.74(s,2h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ201.21,170.18,132.70,129.37,128.89,127.41,67.48,46.43,20.44；ir(cm^-1):2932,1716,1498,699；hrms(esi)m/zcalcd.forc11h12o3na[m+na]⁺:215.0678,found:215.0679.

实施例11

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，底物炔1j(0.2mmol,16.4mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料20倍当量苯，升温加热至90℃，搅拌反应12个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得无色油状液体，收率可达70％。¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.38-7.29(m,2h),7.29-7.23(m,h),7.23-7.16(m,2h),3.68(s,2h),2.44(t,j＝7.5hz,2h),1.59-1.48(m,2h),1.31-1.21(m,2h),0.86(t,j＝7.3hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.65,134.37,129.38,128.67,126.93,50.13,41.70,25.81,22.21,13.81；ir(cm^-1):2957,2931,1710,1495,1465,697；hrms(esi)m/zcalcd.forc12h16ona[m+na]⁺:199.1093,found:199.1084.

实施例12

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，底物炔1k(0.2mmol,28.8mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料2倍当量吲哚，升温加热至60℃，搅拌反应2.5个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达80％。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.54(d,j＝7.8hz,1h),7.37(d,j＝7.8hz,1h),7.21(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.17-7.07(m,2h),3.83(s,2h),3.56-3.46(m,2h),2.67(t,j＝7.1hz,2h),2.08-1.92(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.99,136.16,127.22,123.10,122.40,119.90,118.67,111.25,108.64,44.42,40.14,37.96,26.40；ir(cm^-1):3289,2927,743,699；hrms(esi)m/zcalcd.forc19h18no[m-h]^-:276.1388；found:276.1386.

实施例13

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，1-十一炔(0.2mmol,31.4mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料20倍当量2.6-二甲基呋喃，升温加热至60℃，搅拌反应8个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得无色油状液体，收率可达77％。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ5.80(s,1h),3.55(s,2h),2.52(t,j＝7.5hz,2h),2.10(s,3h),1.91(s,3h),1.65-1.49(m,2h),1.41-1.15(m,15h),0.87(t,j＝6.9hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ205.31,155.41,141.74,117.58,108.37,41.78,31.96,29.59,29.45,29.38,29.26,28.96,28.16,28.04,22.75,14.19,9.96；ir(cm^-1):2923,2853,1713,1505,1405,798；hrms(esi)m/zcalcd.forc17h27o2[m-h]^-:263.2010；found:263.2005.

实施例14

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，1-十一炔(0.2mmol,31.4mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料10倍当量5-氯吲哚，升温加热至60℃，搅拌反应8个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达75％。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),7.49(d,j＝1.8hz,1h),7.25(s,1h),7.14(dd,j＝8.7,1.8hz,2h),3.76(s,2h),2.47(t,j＝7.3hz,2h),1.60-1.50(m,2h),1.35-1.13(m,15h),0.86(t,j＝6.9hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.87,134.44,128.48,125.58,124.44,122.62,118.28,112.20,108.71,41.76,39.49,31.84,29.39,29.36,29.23,29.14,23.87,22.65,14.09；ir(cm^-1):3344,2916,2850,1704,1455,799；hrms(esi)m/zcalcd.forc19h25clno[m-h]^-:318.1624；found:318.1626.

实施例15

于4ml反应瓶中依次加入事先预制的化合物a(1.2equiv.,90.2mg)，底物炔1l(0.2mmol,20.2mg)，pph3auntf2(2.5％,3.7mg)，hfip(0.2ml),室温下搅拌反应2.5小时，投料5倍当量吲哚，升温加热至90℃，搅拌反应12个小时，tlc监测反应完毕，快速柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状液体，收率可达75％。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.52(d,j＝7.8hz,1h),7.37(d,j＝7.8hz,1h),7.24-7.18(m,3h),7.18-7.12(m,2h),7.12-7.09(m,1h),7.07(d,j＝7.3hz,2h),3.78(s,2h),2.57-2.47(m,4h),1.92-1.83(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.88,141.66,136.14,128.43,128.29,127.31,125,82,123.05,122.32,119.83,118.74,111.19,108.85,40.52,39.98,34.96,25.26；ir(cm^-1):3350,1708,1455,742；hrms(esi)m/zcalcd.forc13h13clno[m-h]^-:234.0685；found:234.0679。