本发明属于药物化学和有机化学
技术领域：
，具体涉及一种盐酸罗匹尼罗的制备方法。
背景技术：
：药物盐酸罗匹尼罗(ropinirolehydrochloride)，别名4-[2-二正丙基胺乙基]-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮盐酸盐，由smithklinebeecham公司开发，于1996年在英国首次上市，1997年首次被批准用于治疗帕金森氏症，属于第二代强效多巴胺受体激动剂药物(dopamineagonist)。其药理研究显示：该药物可增强多巴胺的作用，矫正中枢神经传导素的不平衡，解除症状并维持病人的自主性与活动力，效果显著，并具有神经保护功能。而且，与左旋多巴相比，它能降低运动障碍的发生。另外，盐酸罗匹尼罗也可用于治疗中度或重度的不宁腿综合症(rls)。目前，工业上常见的生产药物盐酸罗匹尼罗的方法是whiter小组1998年发表的方法，合成路线一共有9步反应，总收率12～25％。虽然该条路线已经很成熟，但涉及的反应比较复杂、收率过低。因此，继续改进药物盐酸罗匹尼罗的制备路线很有必要。技术实现要素：本发明的目的是提供一种反应步骤少、成本低、收率高的盐酸罗匹尼罗制备方法。为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：4-乙醇-3-氯-氧化吲哚，其化学结构式如下所示：相应的，所述4-乙醇-3-氯-氧化吲哚的制备方法，包括如下步骤：将4-乙醇-3-氯-吲哚溶于二氯甲烷/1，2-二氯乙烷/四氢呋喃/甲苯/1,4-二氧六环/乙酸乙酯/甲醇中的一种或几种中，控制温度为-40℃～80℃，缓慢加入四丁基卤化铵类化合物/氯化钠/碘化钠/碘化钾中的一种或几种，再缓慢加入三氟醋酸碘苯或者醋酸碘苯中的一种或两种，搅拌反应，反应时长≤30秒；萃取，合并有机相、萃取、干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得4-乙醇-3-氯-氧化吲哚。优选的，将4-乙醇-3-氯-吲哚溶于二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，控制温度为室温，缓慢加入四丁基氯化铵，再缓慢加入三氟醋酸碘苯。优选的，所述4-乙醇-3-氯-吲哚的制备方法为：将4-乙醇吲哚加入dmf中，室温条件下缓慢加入n-氯代琥珀酰亚胺，按当量计，4-乙醇吲哚：n-氯代琥珀酰亚胺＝1:1.1，搅拌反应完全，萃取，合并有机相、萃取、干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得4-乙醇-3-氯-吲哚。优选的，所述4-乙醇吲哚的制备方法为：氮气保护下，将4-乙酸吲哚溶于无水四氢呋喃溶液，以完全溶解为准，0℃下搅拌1分钟，再缓慢加入四氢铝锂固体，搅拌反应完全；按当量计，4-乙酸吲哚：四氢铝锂＝1:2；反应完全后，缓慢加入冰水和氢氧化钠溶液，加入氢氧化钠溶液的质量与4-乙酸吲哚的量相同，滤掉固体，滤液萃取、合并有机相、萃取、干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得4-乙醇吲哚。相应的，所述4-乙醇-3-氯-氧化吲哚在制备盐酸罗匹尼罗中的应用。优选的，应用方法包括如下步骤：(1)氢气环境下，将4-乙醇-3-氯-氧化吲哚溶于乙醇/甲醇/乙酸乙酯中的一种或几种，以完全溶解为准，室温条件下加入质量为4-乙醇-3-氯-氧化吲哚质量10％～40％的pd/c，搅拌反应完全，滤掉固体，对滤液减压浓缩、柱层析纯化，得4-(2-羟乙基)羟吲哚；(2)按当量计，室温下，将4-(2-羟乙基)羟吲哚：对甲基苯磺酰氯：吡啶＝1:1.2：1.2，溶于二氯甲烷/三氯甲烷/1，2-二氯乙烷/吡啶中的一种或几种，以完全溶解为准，搅拌反应完全，淬灭，再萃取，合并有机相后再萃取、干燥、减压浓缩，得4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)吲哚；(3)以当量计，4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)吲哚：nai：二正丙胺＝1:1：1.2，溶于dmf/dmso/toluene中的一种或几种溶剂中，以完全溶解为准，100℃，反应完全，得反应液；(4)将反应液萃取、合并有机相，再萃取、干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得到罗匹尼罗；(5)将罗匹尼罗完全溶解于含1mol/l盐酸的1,4二氧六环溶剂中，以完全溶解为准，减压浓缩，得盐酸罗匹尼罗。优选的，步骤(1)中，将4-乙醇-3-氯-氧化吲哚溶于甲醇中，室温条件下加入质量为4-乙醇-3-氯-氧化吲哚质量20％的pd/c。优选的，步骤(2)中，将4-(2-羟乙基)羟吲哚：对甲基苯磺酰氯＝1:1.2，溶于吡啶中。优选的，步骤(3)中，将4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)吲哚：nai：二正丙胺＝1:1：1.2，溶于dmso中。本发明的有益效果为：1、本发明提供了一种全新的盐酸罗匹尼罗制备方法，整个制备过程简单、便捷、成本低廉，盐酸罗匹尼罗收率极高，非常适宜用于工业生产中。2、本发明合成了一种全新的物质：4-乙醇-3-氯-氧化吲哚。该物质可用于合成盐酸罗匹尼罗，也可能应用于其它领域。附图说明图1为化合物2的核磁共振氢谱；图2为化合物2的核磁共振碳谱；图3为化合物3的核磁共振氢谱；图4为化合物3的核磁共振碳谱；图5为化合物4的核磁共振氢谱；图6为化合物4的核磁共振碳谱；图7为化合物5的核磁共振氢谱；图8为化合物5的核磁共振碳谱；图9为目标产物的核磁共振氢谱；图10为目标产物的核磁共振碳谱。具体实施方式1、以商业购买的4-羧酸吲哚(化合物1)为起始原料，在还原剂四氢铝锂的作用下，还原得到4-乙醇吲哚(化合物2)。其中，化合物1的cas号为：16176-74-2；化合物2的cas号为：1000549-17-6。因本发明涉及大量较为复杂的化合物，故全文对化合物进行统一标号，标号规则为：化合物+数字。该数字与化合物下方的数字相对应。如上所述的“化合物1”、“化合物2”。(1)具体操作步骤为：使用干燥的双口瓶作为反应容器，在氮气保护条件下，将1.0当量的化合物1完全溶于无水四氢呋喃溶液中，0℃条件下搅拌约1分钟后，再将2.0当量的四氢铝锂固体缓慢的加入反应液中，继续搅拌约2小时。tlc监测原料反应完全后，小心加入与四氢铝锂等体积的冰水和等体积的1m氢氧化钠溶液(即加入1ml冰水和1ml1m的氢氧化钠溶液)，再使用硅藻土将反应液中固体滤掉。滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后再用饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物2。(2)本步骤的收率为69％，化合物2性状为黄色液体。对其进行氢谱核磁共振，数据如下所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),7.32(d,j＝8.2hz,1h),7.26–7.22(m,1h),7.22–7.15(m,1h),7.02(d,j＝7.1hz,1h),6.68–6.60(m,1h),4.01(t,j＝6.5hz,2h),3.21(t,j＝6.5hz,2h),1.69(s,1h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ135.89,130.42,127.61,124.04,122.17,120.12,109.70,100.81,63.11,36.90.esi-hrms:m/zcalcdforc10h12no[m+h]+:162.0913,found:162.0919.化合物2的核磁共振氢谱和碳谱分别如图1、图2所示。2、以步骤1得到的化合物2为原料，使用n-氯代琥珀酰亚胺为卤代试剂，反应得到4-乙醇-3-氯-吲哚(化合物3)。化合物3的cas号为：1891131-97-7。(1)具体操作步骤：使用干燥的圆底烧瓶作为反应容器，将1.0当量的化合物2加入到dmf中(以完全溶解为标准)，室温条件下缓慢的加入1.1当量的n-氯代琥珀酰亚胺，继续搅拌反应约2小时。tlc监测原料反应完全，加入适量的水(加入水的体积是反应时使用的溶剂dmf体积的5～10倍)，使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后再用饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物3。(2)化合物3的收率为81％，性状为白色固体。对其进行氢谱核磁共振，数据如下所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),7.30–7.23(m,1h),7.17(dd,j＝9.1,4.9hz,2h),6.99(d,j＝7.1hz,1h),4.03(t,j＝6.6hz,2h),3.47(t,j＝6.6hz,2h),1.70(s,1h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ135.77,130.73,123.07,122.64,122.45,121.74,110.55,105.77,64.14,35.73.esi-hrms:m/zcalcdforc10h9clno[m-h]-:194.0378,found:194.0371.化合物3的核磁共振氢谱和碳谱分别如图3、图4所示。3、以化合物3为原料，使用三氟醋酸碘苯或者醋酸碘苯中的一种或两种，与四丁基卤化铵类化合物/氯化钠/碘化钠/碘化钾中的一种或几种作用下，氧化得到4-乙醇-3-氯-氧化吲哚(化合物4)。(1)具体操作步骤为：使用干燥的圆底烧瓶作为反应容器，将1.0当量的化合物3溶于二氯甲烷/1，2-二氯乙烷/四氢呋喃/甲苯/1,4-二氧六环/乙酸乙酯/甲醇中的一种或几种中(以完全溶解为准)，温度为-40℃到80℃之间，缓慢加入1.1当量的四丁基卤化铵类化合物/氯化钠/碘化钠/碘化钾中的一种或几种，再缓慢加入1.1当量的三氟醋酸碘苯或者醋酸碘苯中的一种或两种，继续搅拌反应不超过30秒。tlc监测反应完全，加入体积为溶剂体积5～10倍的水，使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后再用饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物4。(2)化合物的收率为60％，性状为棕色固体。对其进行氢谱核磁共振，数据如下所示：1hnmr(400mhz,meoh-d4)δ7.27(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝7.9hz,1h),6.78(d,j＝7.8hz,1h),5.40(s,1h),3.89(ddd,j＝10.7,7.5,5.7hz,1h),3.79(dt,j＝10.7,7.3hz,1h),3.08(dt,j＝14.6,7.5hz,1h),2.93–2.84(m,1h).13cnmr(101mhz,meoh-d4)δ174.62,142.22,137.94,130.30,125.01,123.76,108.12,61.69,51.82,34.86.esi-hrms:m/zcalcdforc10h9clno2[m-h]-:210.0327,found:210.0321.化合物4的核磁共振图氢谱和碳谱分别如图5、图6所示。4、以化合物4为原料，使用氢气/钯碳作为脱卤试剂，得到4-(2-羟乙基)羟吲哚(化合物5)。化合物5的cas号为：139122-19-3。(1)具体操作步骤：使用干燥的双口瓶作为反应容器，氢气环境条件下，将1.0当量的化合物4溶于乙醇/甲醇/乙酸乙酯中的一种或几种(以完全溶解为准)，室温条件下加入质量为化合物4质量10％～40％的钯碳催化剂(pd/c)，继续搅拌反应约2小时。tlc监测反应完全，使用硅藻土滤掉固体，滤液减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物5。(2)化合物5的收率为90％，形状为黄色固体。其氢谱核磁共振数据如下所示：1hnmr(400mhz,meoh-d4)δ7.15(t,j＝7.8hz,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.75(d,j＝7.7hz,1h),3.78(t,j＝6.9hz,2h),3.50(s,2h),2.78(t,j＝6.8hz,2h).13cnmr(101mhz,meoh-d4)δ178.53,142.92,135.42,127.61,124.89,122.65,107.44,61.64,35.96,34.74.esi-hrms:m/zcalcdforc10h12no2[m+h]+:178.0863,found:178.0860.其核磁共振氢谱和碳谱分别如图7、图8所示。5、以化合物5为原料，使用对甲苯磺酰氯保护羟基，反应得到4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)吲哚(化合物6)。化合物6的cas号为：139122-20-6。以化合物6为原料，使用二正丙胺作为亲核试剂，反应得罗匹尼罗(化合物7)，然后加入盐酸，得到目标产物盐酸罗匹尼罗。(1)具体操作步骤：使用干燥的圆底烧瓶作为反应容器，将1当量的化合物5溶于二氯甲烷/三氯甲烷/1，2-二氯乙烷/吡啶中的一种或几种(以完全溶解为准)，室温条件下加入1.2当量的吡啶，再加入1.2当量的对甲基苯磺酰氯，继续搅拌反应约2小时。tlc监测反应完全，加入1n的盐酸溶液淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后再用饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物6。(2)使用干燥的圆底烧瓶作为反应容器，将1.0当量的化合物6和1.0当量的nai溶于dmf/dmso/toluene的一种或几种溶剂中(以完全溶解为准)，再滴加1.2当量的二正丙胺到反应液中，100℃反应约4小时。tlc监测反应完全，加入体积为溶剂体积5～10倍的水，使用二氯甲烷萃取3次，合并有机相后再用饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物7。(3)将纯化后得到的化合物7，溶于含1mol/l氯化氢的1,4二氧六环溶剂中(以完全溶解为准)，直接减压浓缩得到目标产物盐酸罗匹尼罗。(4)盐酸罗匹尼罗的收率为78％，性状为棕色固体，其氢谱核磁共振数据如下所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),7.16(t,j＝7.8hz,1h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),6.80(d,j＝7.7hz,1h),3.49(s,2h),2.89-2.79(m,4h),2.74-2.56(m,4h),1.67-1.52(m,4h),0.94(t,j＝7.3hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.41,142.63,128.24,124.11,122.65,108.04,55.48,53.72,35.08,29.79,29.71,19.27,11.77,11.60.esi-hrms:m/zcalcdforc16h25n2o[m+h]+:261.1961,found:261.1980.目标产物的核磁共振氢谱和碳谱分别如图9、图10所示。经比对，该数据与文献(org.biomol.chem.,2015,13,10532)报道数据一致，证明目标产物确实为盐酸罗匹尼罗。上述反应中，所涉及的用水量为溶剂体积5～10倍及类似的阐述中，水并不参与反应，只是在反应结束后进行萃取等处理时需要用到。用水量在所述范围内，均可达到发明目的。下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。实施例1：合成化合物41、将化合物3分为15组，每组39mg。使用干燥的圆底烧瓶作为反应容器，将化合物3分别溶于各组溶剂中(以完全溶解为准)，温度为-40℃到80℃，缓慢加入1.1当量的组分1，再缓慢加入1.1当量的组分2，继续搅拌反应不超过30秒。tlc监测反应完全，加入体积为溶剂体积5～10倍的水，使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后再用饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物4。各组具体参数和效果，如表1所示。表1合成化合物4的各具体参数及收率组别组分1组分2溶剂(2ml)温度化合物4收率组1四丁基碘化铵醋酸碘苯二氯甲烷25℃12％组2四丁基碘化铵三氟醋酸碘苯二氯甲烷25℃21％组3碘化钠三氟醋酸碘苯二氯甲烷25℃27％组4碘化钾三氟醋酸碘苯二氯甲烷25℃24％组5氯化钠三氟醋酸碘苯二氯甲烷25℃37％组6四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯二氯甲烷25℃60％组7四丁基溴化铵三氟醋酸碘苯二氯甲烷25℃19％组8四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯甲苯25℃35％组9四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯四氢呋喃25℃21％组10四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯1,4-二氧六环25℃18％组11四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯1,2-二氯乙烷25℃57％组12四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯乙酸乙酯25℃31％组13四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯甲醇25℃10％组14四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯二氯甲烷-40℃55％组15四丁基氯化铵三氟醋酸碘苯1,2-二氯乙烷80℃51％2、发明人还将上述多种溶剂进行了几种组合试验，均能达到发明目的，但效果不是最优的，因篇幅限制，在此不赘述。由表1可以看出，溶剂以单独使用二氯甲烷或1,2-二氯乙烷效果最佳。温度在-40℃到80℃间，均能达到发明目的，但以室温下反应效果最佳。组分1为四丁基氯化铵，组分2为三氟醋酸碘苯时，效果最佳。最优选组合为组6。实施例2：合成化合物51、将化合物4分为6组，每份42mg，使用干燥的双口瓶作为反应容器，氢气环境条件下，将各组化合物4溶于溶剂中(以完全溶解为准)，室温条件下加入不同质量的pd/c，继续搅拌反应约2小时。tlc监测反应完全，使用硅藻土滤掉固体，滤液减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物5。溶剂具体选择、pd/c用量及效果如表2所示，其中pd/c用量指pd/c的质量与化合物4质量之比(％)。表2合成化合物5的具体参数及收率组别溶剂(2ml)pd/c用量化合物5的收率组1乙醇20％81％组2甲醇20％90％组3乙酸乙酯20％75％组4甲醇10％81％组5甲醇30％89％组6甲醇40％89％3、发明人还将上述多种溶剂进行了几种组合试验，均能达到发明目的，但效果不是最优的，因篇幅限制，在此不赘述。由表3可以看出，使用甲醇做溶剂时，对后续反应最有利，但使用其它溶剂，也能达到发明目的。pd/c用量为化合物质量20％时，化合物5收率最高，最有利于反应的进行。实施例3：合成化合物61、将化合物5分为4组，每组35mg，使用干燥的圆底烧瓶作为反应容器，将各组化合物5溶于分别溶于二氯甲烷(组1)、三氯甲烷(组2)、1，2-二氯乙烷(组3)、吡啶(组4)中(以完全溶解为准)，室温条件下加入1.2当量吡啶，再加入1.2当量对甲基苯磺酰氯，继续搅拌反应约2小时。tlc监测反应完全，加入1n的盐酸溶液淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后再用饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物6。2、各组效果展示如表3所示。表3合成化合物6的效果展示组别完全溶解时所用溶剂的体积化合物5的收率(％)组12ml56组22ml51组32ml60组42ml813、发明人还将上述多种溶剂进行了几种组合试验，均能达到发明目的，但效果不是最优的，因篇幅限制，在此不赘述。由表5可以看出，溶剂为单独使用吡啶时，效果最佳。另外，发明人发现，溶剂选用吡啶时，无论是否再添加1.2当量的吡啶，都不影响合成化合物6的效果。实施例4：合成化合物71、将化合物6分为3组，每组66mg使用干燥的圆底烧瓶作为反应容器，将各组化合物6和1.0当量的nai分别溶于溶剂中(以完全溶解为准)，再滴加1.2当量的二正丙胺到反应液中，100℃反应约4小时。tlc监测反应完全，加入体积为溶剂体积5～10倍的水，使用二氯甲烷萃取3次，合并有机相后再用饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品后通过柱层析纯化得到化合物7。各组使用溶剂及效果如表4所示。表4合成化合物7的参数及效果组别溶剂(2ml)化合物7的收率组1dmf61％组2dmso78％组3toluene52％2、发明人还将上述多种溶剂进行了几种组合试验，均能达到发明目的，但效果不是最优的，因篇幅限制，在此不赘述。由表7可以看出，溶剂dmso时，效果最佳，但使用其它溶剂也可达到发明目的。当前第1页12