专利名称：盐酸罗匹尼罗关键中间体的稳定形态及其制备的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及盐酸罗匹尼罗的一个关键中间体的稳定 形态及其制备。盐酸罗匹尼罗是一种强效的选择性非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激 发纹状体多巴胺受体，从而改善运动迟缓、僵直和震颤及抑郁情绪，提高帕金森病患者的日 常生活能力，由英国SmithKline Beecham公司开发研制，于1996年在英国首次上市。不久， 法国、美国也获准上市，商品名Requip。自上市以来，销售量节节上升，2000年全球销售额 为8千万美元，较1999年增长20 %，2003年已达1. 8亿美元，每年增长率均在20 %以上，在 抗帕金森氏病药物中的销量排名第3位。2004年该药又被FDA批准用于治疗中度或重度的 多动腿综合症(RLS)，因其适应症广、耐受性好、剂量小等优点，受到人们的关注。盐酸罗匹尼罗的化学合成方法之一，是以2-甲基-3-硝基苯乙酸为起始原料，经 过如下合成路线，得到终产物，收率较高，约为23%。盐酸罗匹尼罗的原始合成路线这也是最早的合成路线，随后陆续有报道以其他的起始物料合成盐酸罗匹尼罗， 但收率普遍偏低，且存在很多不适合工业化的因素(黄璐等.盐酸罗匹尼罗的合成进 展.化学与生物工程，2008，4(25))，这使得实际生产中仍较多地选择该合成路线，且随着 化工原料制造业的发展，原料2-甲基-3-硝基苯乙酸的价格也开始降低，节省了该合成方 法的成本。该合成路线的关键中间体(3)，化学名{2-硝基-6-[(2-队^二正丙基氨基)乙 基]苯基}丙酮酸乙酯，国内外专利文献给予了不同的报道，US4452808, W02006123356, W02008084499等陆续报道并肯定了该中间体化合物的稳定存在，而Robert Μ.等(J.Med. Chem. 1985，28，1523 1536，及1986，29，939 947)则认为反应后处理过程中该化合物不
背景技术：
3稳定，会生成{2-硝基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸。结构式如下所
示
(3-1)国内的孙平华等(中国医药工业杂志，2007，38 (1))提出了相同的看法。我们通过 实际研发过程发现，中间体(3)的工艺制备过程中后处理酸碱度难以把握，工艺极不稳定， 重现性差。而制备中间体(3-1)的后处理过程中产物损失较多，收率仅为21. 3 32.0%， 远远达不到文献的报道值52% 79%。为此，发明人进行了中间体(3)稳定形态合成方法的探索，提供了一种收率高，产 品质量稳定，操作简单，适宜工业化生产的方法，并在此过程中合成了中间体(3)类似物的 稳定形态，该类化合物可用于制备盐酸罗匹尼罗的中间体(2)。
发明内容
本发明提供了通式(X)化合物的稳定形态(V)，可作为制备盐酸罗匹尼罗的中间
体，其化学式如下 其中R为甲基或乙基，M为金属钠或金属钾。本发明还提供了一种制备通式(X)化合物的稳定形态(V)的方法，所述的方法包 括以下步骤(a).将金属M悬浮于无水非质子溶剂中，加入无水醇类试剂以制备新鲜的金属M 的醇盐；(b). -20 -10°C下向上述反应液内滴加入N，N- 二正丙基_2_甲基_3_硝基苯乙 胺，保温搅拌1-2小时；(c). -20 -10°C下滴加草酸二甲酯或草酸二乙酯，保温搅拌12-24小时；(d).过滤，得到红色固体沉淀，干燥5-15小时，即得通式(V)化合物。本发明的制备步骤(a)中所用的无水非质子溶剂为无水四氢呋喃和无水乙醚，优 选为无水四氢呋喃。金属M为钠和钾，优选为钾，其形成的醇盐具有更好的活性。所用的水醇类试剂为甲醇和乙醇，当取代基R为甲基时，优选为甲醇，当取代基R为乙基时，优选为乙醇。本发明可使盐酸罗匹尼罗的制备按照以下路线进行制备，反应式表示如下所示 经过稳定形态中间体后的盐酸罗匹尼罗合成路线本发明的贡献在于寻找了一类用以生产盐酸罗匹尼罗的中间体的稳定形态及其 制备方法，使得合成盐酸罗匹尼罗的路线更合理，收率更高，操作简化，产品质量更稳定。
具体实施例方式实施例(一){2-硝基-6-[(2_N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸乙酯钾盐的制备500L三口瓶，充分加热干燥后氮气保护下放冷。0 5°C下加入无水四氢呋喃(绝 对)50ml，氮气流下加入新切的金属钾(2. 0g)，滴加无水乙醇(3. Og)，大量氢气产生。待金 属钾基本溶解，于-20 -15°C滴加N，N- 二正丙基-2-甲基-3-硝基苯乙胺(13. 2g)，反应 液颜色成黑色，滴加完毕-20 -15°C下保温搅拌75分钟。-20 _15°C滴加草酸二乙酯 (7.3g)。反应液成绛紫色。保温搅拌24小时，有大量固体析出。TLC检测反应完全。反应 液过滤得到红色固体，用无水四氢呋喃打浆(50mlX3)至鲜红色。空气放置干燥得到{2-硝 基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸乙酯钾盐12. 9g。TLC显示为单点(展 开剂条件乙酸乙酯石油醚=2 1，产物Rf = 0.3)。收率64.2%。实施例(二){2-硝基-6-[(2_N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸乙酯钠盐的制备500L三口瓶，充分加热干燥后氮气保护下放冷。室温下加入无水四氢呋喃(绝 对)50ml，氮气流下加入新切的金属钠(1.2g)，滴加无水乙醇(3. Og)，升温回流至无氢气 产生止，降温至-25 -20°C，滴加N，N-二正丙基-2-甲基-3-硝基苯乙胺(13. 2g)，反应 液颜色成黑色，滴加完毕-25 -20°C下保温搅拌2小时。-25 -20°C滴加草酸二乙酯 (7.3g)。反应液成绛紫色。保温搅拌24小时，有大量固体析出。TLC检测反应完全。反应 液过滤得到红色固体，用无水四氢呋喃打浆(50mlX3)至鲜红色。空气放置干燥得到{2-硝 基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸乙酯钠盐11. 2g。TLC显示为单点(展开剂条件乙酸乙酯石油醚=2 1，产物Rf = 0.3)。收率58.0%。实施例(三){2-硝基-6-[(2_N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸甲酯钾盐的制备按照实施例(一)类似的技术方案，将草酸二乙酯替代为草酸二甲酯，可得到 {2-硝基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸甲酯钾盐的红色固体产物，收 率 49. 9%o实施例(四){2-硝基-6-[(2_N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸甲酯钠盐按照实施例(二)类似的技术方案，将草酸二乙酯替代为草酸二甲酯，可得到 {2-硝基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸甲酯钠盐的红色固体产物，收 率 43. 2%o
权利要求
通式(X)化合物的稳定形态(V)其中R为甲基或乙基，M为金属钠或金属钾。FSA00000206055500011.tif
2.权利要求1的通式⑴化合物的稳定形态(V)，其特征在于R= CH3, M = K0
3.权利要求1的通式⑴化合物的稳定形态(V)，其特征在于R= CH3, M = Na。
4.权利要求1的通式⑴化合物的稳定形态(V)，其特征在于R= C2H5，M = K0
5.权利要求1的通式⑴化合物的稳定形态(V)，其特征在于R= C2H5，M = Na。
6.权利要求1的通式(X)化合物的稳定形态(V)的制备过程，包括以下步骤(1)将金属M悬浮于无水非质子溶剂中，加入无水醇类试剂以制备新鲜的金属M的醇盐.；(2)-20 -10°C下向上述反应液内滴加入N，N- 二正丙基-2-甲基-3-硝基苯乙胺，保 温搅拌1-2小时；(3)-20 -10°C下滴加草酸二甲酯或草酸二乙酯，保温搅拌12-24小时；(4)过滤，得到红色固体沉淀，干燥5-15小时，即得通式(V)化合物。
7.按照权利要求6描述的制备方法，所用的非质子溶剂为四氢呋喃或乙醚；
8.按照权利要求6描述的制备方法，所用的醇类试剂为甲醇或乙醇。
全文摘要
将盐酸罗匹尼罗的中间体转变为相应的金属盐，从而提供了一种该类中间体的稳定形态及其制备方法。
文档编号C07C229/34GK101891641SQ20101023766
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月27日 优先权日2010年7月27日
发明者刘 英, 周泽建, 毕华 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司