专利名称：一种奥洛他定e构型异构体的合成方法
技术领域：
本发明属于药物研发领域，特别涉及一种抗过敏药奥洛他定异构体的高选择性合 成方法。其具体结构如下 现有合成奥洛他定的方法早期(US5116863)为通过Grignard反应或Wittig反 应，生成Z构型异构体占优势的混合物，然后采用HP-20柱(水乙醇=1 2)，分离得到 Z构型奥洛他定及E构型奥洛他定异构体。通过专利(US20070232814)可发现，近些年这一思路基本未改变，仍旧采用 Grignard反应或Wittig反应类型，然后通过终产品结晶或采用苯磺酸进行拆分，在此过程 中奥洛他定异构体作为副产物结晶或层析得到。
发明内容
本发明的目的是寻找一条可行的直接合成E构型奥洛他定异构体的的新方法。本发明通过如下反应实施采用S构型环状膦酰胺(I)，在强碱作用下生成膦酰胺 碳负离子，然后加入伊索克酸(II)溶液继续反应，反应完毕经处理后得到E构型的奥洛他 定异构体(III)。反应路线如下 本发明包括下列步骤1、S构型环状膦酰胺与强碱反应生成膦酰胺碳负离子。更具体的说，在_78°C 0°C下，反应Ih 5h，生成膦酰胺碳负离子。反应溶剂可选择THF，乙醚等。
2、膦酰胺碳负离子与伊索克酸反应生成氧杂四元环中间体，然后经消除反应生成 E构型奥洛他定异构体。更具体的说，在_78°C 0°C下，滴加伊索克酸溶液至上步产物，滴 加完毕后升至0°C 30°C保温搅拌Ih 10h，浓缩至干后加水再调至中性，加乙酸乙酯分 液，酯层浓缩后结晶得目标产物。本发明的优点及积极效果本发明提供的是一条可行的直接合成E构型奥洛他定异构体的的新方法。该方法 采用S构型环状膦酰胺引入手性，从而在反应过程中控制氧杂四元环中间体的构型，进而 进行消除反应后得到纯的E构型奥洛他定异构体。该反应路线原料易得，立体专一性强。
具体实施例方式下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。实施例1将6. OOg (20. 66mmol) I (R2 = _t_Bu)溶于 THF120ml 中，搅拌均勻，降温至-78°C， 滴加25ml正丁基锂的正己烷溶液(2. 5mol/L)，滴加完毕后保持温度搅拌lh，然后继续滴加
2.77gII的28mlTHF溶液，滴加完毕后升至室温20°C搅拌3h，浓缩至干后加IOOml水，滴加 盐酸调PH = 7，再加150ml乙酸乙酯搅拌均勻，分液，得酯层浓缩至干，加30ml乙腈热溶后 结晶得目标产物III5. 78g，收率83%，Z/E = 1/99。1H NMR谱图数据(DMS0_d6)(化学位移 δ ) :2· 17 (s，6Η)，2. 20-2. 60 (m, 4H)，3. 48 (s, 2H)，4. 92 (br, 1H) 5. 43 (br, 1H) ,5. 99 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，6· 68(d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 05(dd, J = 2. 2 and 8. 3Hz, 1H)，7. 20(d, J = 2. 2Hz, 1H)，7. 28-7. 55 (m, 4H)。实施例2将6. OOg (24. 16mol) I (R2 = -Me)溶于 THF 120ml 中，搅拌均勻，降温至 _78°C，滴 加29ml正丁基锂的正己烷溶液(2. 5mol/L)，滴加完毕后保持温度搅拌lh，然后继续滴加
3.24gII的33mlTHF溶液，滴加完毕后升至室温20°C搅拌4h，浓缩至干后加IOOml水，滴加 盐酸调PH = 7，再加150ml乙酸乙酯搅拌均勻，分液，得酯层浓缩至干，加30ml乙腈热溶后 结晶得目标产物III6. 36g，收率78%, Z/E = 1.5/98.5。实施例3将6. OOg (24. 16mol) I (R2 = -Me)溶于乙醚 120ml 中，搅拌均勻，降温至 _78°C，滴 加29ml正丁基锂的正己烷溶液(2. 5mol/L)，滴加完毕后保持温度搅拌lh，然后继续滴加 3. 24gII的ml乙醚溶液，滴加完毕后升至室温20°C搅拌4h，浓缩至干后加IOOml水，滴加盐 酸调pH = 7，再加150ml乙酸乙酯搅拌均勻，分液，得酯层浓缩至干，加30ml乙腈热溶后结 晶得目标产物 II16. llg，收率 75%，Z/E = 1.5/98.5。
权利要求
一种经由如下结构的化合物合成奥洛他定异构体的步骤如下FSA00000206018000011.tif,FSA00000206018000012.tif
2.根据权利要求1所述，奥洛他定异构体的合成新方法其特征在于采用手性环状膦酰 胺经Wittig-Horner反应，达到控制产物双键构型的目的。
3.根据权利要求1所述，奥洛他定异构体的合成新方法其特征在于手性环状膦酰胺的 氮取代基包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、叔庚基及其它本行业内人士可轻易联想到的其 它基团。
全文摘要
本发明涉及一种抗过敏药奥洛他定异构体的双键选择性合成方法。本发明采用手性环状膦酰胺经与伊索克酸在强碱作用下，控制生成特定构型膦酰胺碳负离子，进而高选择性获得E构型奥洛他定异构体。本发明阐述的工艺采用手性环状膦酰胺经Wittig-Horner反应，以较高的收率得到了目标构型产物，同时也为其它需经类似反应制备相应构型双键提供新的思路。
文档编号C07D313/12GK101891731SQ201010237649
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月27日 优先权日2010年7月27日
发明者刘 英, 周泽建, 毕华 申请人:北京虹湾医药技术有限公司