一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法
【专利摘要】本发明涉及匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的合成方法 ， 根据Mitsunobu反应反应机理，在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应处理后，得到羟基构型翻转的产物匹伐他汀酸。
【专利说明】一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗高胆固醇症、家族性高胆固醇症的药物 匹伐他汀钙中间体匹伐他汀酸的合成，由匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸。
【背景技术】
[0002] 匹伐他汀钙是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，用于临床治疗高脂酯血 证，于1999年在日本注册，在美国进行二期临床试验，具有起效时间短，用药剂量少，副作 用小，耐受性好，具有良好的市场前景。它的合成中，匹伐他汀酸经手性拆分得到，拆分后剩 余的异构体杂质经构型翻转可以得到匹伐他汀酸，在匹伐他汀钙合成中降低成本，这在实 际生产中意义重大。
【发明内容】
[0003] 在匹伐他汀钙的合成过程中，匹伐他汀酸：（3R，5S，6E) -7- (2-环丙基-4- (4-氟苯 基）喹啉-3-基）-3, 5-二羟基庚-6-烯酸是经过手性拆分得到的单一构型产物，纯化过程 得到另一半（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羟基庚-6-烯 酸可以通过构型翻转得到匹伐他汀酸。
[0004] 根据Mitsunobu反应反应机理，羟基的构型翻转在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸， 三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯反应处理后，得到羟基构型翻转的产物。
[0005] 结合相关文献，我公司探索并开发出了一条利用构型翻转合成匹伐他汀酸的合 成方法。本发明用（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羟 基庚-6-烯酸为原料，在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)反应处理后，得到羟基构型翻转的产物，收率82%-85%。
[0006] 本发明的出发点是节约成本，操作简单，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物 少，可以得到纯度很高的目标化合物，具体主反应路线见下式：
【权利要求】
1. 一种匹伐他汀酸异构体（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹 啉-3-基）-3, 5-二羟基庚-6-烯酸构型翻转制备匹伐他汀酸的方法，其特征在于包括以下 步骤： 步骤一、（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羟基 庚-6-烯酸（S)-(-)-l-苯乙胺盐的合成：以匹伐他汀酸R(+)-l-苯乙胺盐拆分后剩余 的匹伐他汀酸异构体R(+)-1_苯乙胺盐为原料，在水中用氢氧化钠溶液调pH=7-8,用乙 酸乙酯萃取R(+)-l-苯乙胺，水相调pH=3-4,再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用 (S)苯乙胺成盐，过滤，所得滤饼为粗品匹伐他汀酸异构体（S)-(-)-1_苯乙胺盐， 滤饼用乙醇：4-甲基-2-戊酮=3 :1的混合溶剂重结晶三次，得到含量99%的匹伐他汀酸异 构体（s)-(-)-i-苯乙胺盐； 步骤二、（3S, 5R, 6E) _7_ (2_环丙基_4_ (4_氣苯基）喧琳_3_基）_3, 5_二轻基 庚-6-烯酸的合成：（3S，5R，6E) -7- (2-环丙基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羟基 庚-6-烯酸（S) - (-)-1-苯乙胺盐悬浮于水溶液中，滴加10%氢氧化钠调pH=7-8,用乙酸乙 酯萃取（S)-(-)_l-苯乙胺，萃取液用10%盐酸调pH=3-4,降温，抽滤，40°C鼓风干燥得匹 伐他汀酸异构体：（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羟基 庚-6-烯酸； 步骤三、匹伐他汀酸的合成：将（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹 啉-3-基）-3, 5-二羟基庚-6-烯酸溶解于THF中，加入三苯基膦，对硝基苯甲酸，在一定温 度滴加偶氮二甲酸二异丙酯，然后用氢氧化钠水解反应液，再调pH=7-8,用乙酸乙酯萃取水 相杂质弃去，水相调pH=3-4,降温抽滤得到粗品匹伐他汀酸，经过手性拆分(在乙酸乙酯中 用R(+)-l-苯乙胺与匹伐他汀酸成盐，然后用乙醇：4_甲基2-戊酮=3 :1的混合溶剂重结 晶）得到纯品匹伐他汀酸R(+)-l_苯乙胺盐，游离后得到纯品匹伐他汀酸。
2. 根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一中（35,51?，6￡)-7-(2-环丙 基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羟基庚-6-烯酸R (+) -1-苯乙胺盐来源是以匹伐 他汀酸R(+)-l_苯乙胺盐拆分后剩余的杂质，其解离纯化溶剂为水，氢氧化钠或氢氧化钾 作为解离苯乙胺的碱；解离后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取出R(+)-l_苯乙胺等不成盐的杂 质。
3. 根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一解离后水相用乙酸乙酯或二氯 甲烷萃取后，pH=3-4,用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯 基）喹啉-3-基）_3,5_二轻基庚-6-烯酸，用（S)-(-)_l-苯乙胺与之成盐，过滤，得到 粗品（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羟基庚-6-烯酸 (s)-(-)-i-苯乙胺盐。
4. 根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一中得到粗品（3S，5R，6E)-7-(2-环 丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羟基庚-6-烯酸异构体（S)-(-)-l-苯 乙胺盐用乙醇：4-甲基2-戊酮=3 :1或1 :1的混合溶剂重结晶三次，得到含量99% 的（3S，5R，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羟基庚-6-烯酸 (s)-(-)-i-苯乙胺盐。
5. 根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤二中匹伐他汀酸异构体的合成是以 匹伐他汀酸异构体（S) - (_) -1-苯乙胺盐悬浮于水溶液中，滴加10%氢氧化钠调pH=7-8,用 乙酸乙酯萃取（S)-(-)-l-苯乙胺，萃取液用10%盐酸调pH=3-4,降温，抽滤，40°C鼓风干燥 得匹伐他汀酸异构体，光学纯度大于99%。
6. 根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤三中的反应溶剂包括四氢呋喃、 % 二甲基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷；苯甲酸及单取代苯甲酸都可以替换对硝基苯甲 酸；偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮二甲酸二乙酯；反应温度-KTC?60°C。
7. 根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤三中的水解反应为1〇%_2〇%的氢氧化 钠或氢氧化钾溶液，反应温度25-30°C，反应时间2-3小时；产品可以在水相中沉淀出来，或 用乙酸乙酯萃取，干燥后直接进行后续纯化。
【文档编号】C07D215/14GK104311481SQ201410489344
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2014年9月24日
【发明者】张建川, 王进敏, 马苏峰 申请人:万特制药(海南)有限公司