本发明涉及一种以二硫醚为硫源的3-巯基吲哚类化合物的催化氧化合成方法。
背景技术：
3-巯基吲哚类化合物具有非常好的生物活性，在药物中具有不可替代的作用。其在治疗癌症、hiv、过敏、心脏病、细菌感染等方面的显著治疗效果备受关注。过去十几年，合成3-巯基吲哚类化合物的策略主要可以分为两种，一种是通过环化反应制备3-巯基吲哚类化合物；另一种是通过吲哚类化合物与含硫的亲核试剂反应合成3-巯基吲哚类化合物。
在使用含硫的亲核试剂与吲哚类化合物反应合成3-巯基吲哚类化合物时，主要的硫源可以分为以下几种：(1)n-芳硫化的邻苯二甲酰亚胺；(2)亚磺酸；(3)苯亚磺酸钠；(4)苯磺酰氯；(5)二硫醚；(6)硫醇；(7)硫代硫酸盐。其中最常用且易得的是二硫醚和硫醇，但硫醇化合物一般有恶臭，对环境影响很大。此外，在含硫的亲核试剂与吲哚类化合物反应合成3-巯基吲哚类化合物的反应中，往往要用到过渡金属催化剂，或者化学计量的氧化剂，很多情况下还需要比较苛刻的反应条件，这些大大影响了其在实际生产的应用。
以碘作为催化剂、二甲基亚砜(dmso)为氧化剂的催化氧化体系已经成功地用于吲哚类化合物与二硫醚为原料合成3-巯基吲哚类化合物的反应中(greenchem.,2012,14)，但dmso作为氧化剂使用时生成二甲基硫醚，对环保不利。近年来，以分子氧作清洁氧源的绿色催化氧化技术日益受到人们的重视。因为分子氧是可持续使用的自然资源，使用成本低，原子经济性高，氧化反应副产物仅为水，不产生污染。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种以吲哚类化合物和二硫醚为原料，通过催化氧化反应制备3-巯基吲哚类化合物的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：以二硫醚为硫源的3-巯基吲哚类化合物的催化氧化合成方法，其特征在于：以吲哚类化合物和二硫醚为反应底物，以碘化钾和亚硝酸钠为催化剂，以醋酸为助剂，以氧气为氧化剂，反应底物在有机溶剂中，于常压、温度40～80℃的条件下反应，反应结束后经分离处理得到所述的3-巯基吲哚类化合物。
所述反应底物吲哚类化合物的结构式如式(ii)所示，所述反应底物硫代硫酸盐的结构式如式(iii)，得到的产物结构式如式(i)所示；
式(i)或式(ii)中，r1为h或c1～c4烷基，优选r1为h或甲基；r2为h、c1～c4烷基、苯基或取代苯基，优选r2为h、甲基或苯基；r3为为h、f、cl、br、i、硝基、氰基、酯基、c1～c4烷基或c1～c2烷氧基，优选r3为h、f、cl、氰基、甲基或甲氧基。
式(i)或式(iii)中，r4为c4～c12烷基、苯基、取代的苯基、杂芳香基、取代的杂芳香基、萘基、取代的萘基、苄基或取代的苄基。所述的杂芳香基可以是环内含n、o、s等杂原子的芳香基。所述的取代的苯基、取代的杂芳香基、取代的萘基和取代的苄基是指苯环、杂芳香环、萘环和苄基苯环上的氢被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：卤素、c1～c4的烷基、c1-c4的烷氧基、三氟甲基和硝基。优选r4为正丁基、苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、苄基或萘基。
本发明中，所述有机溶剂为乙腈或乙醇。
本发明中，所述反应底物吲哚类化合物与二硫醚、ki、nano2的物质的量比为100：40～60：15～25：8～20。
本发明中，所述醋酸质量用量推荐为反应底物的4～20倍。
本发明中，所述溶剂质量用量推荐为反应底物的10～80倍。
本发明中，所述反应温度为40～80℃。
本发明中，所述反应时间为1～8h。
通常所述反应液后处理的方法为：反应结束后，减压蒸除溶剂，加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除二氯甲烷，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得产物3-巯基吲哚类化合物。
具体推荐本发明所述的合成方法为：在有机溶剂中，加入底物吲哚类化合物和二硫醚、碘化钾(ki)、亚硝酸钠(nano2)和醋酸(hoac)，常压氧气条件下，在40～80℃反应1～8h，减压蒸除溶剂，加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得产物3-巯基吲哚类化合物；所用有机溶剂为乙腈或乙醇；反应底物吲哚类化合物与硫代硫酸盐、ki、nano2的物质的量比为100：40～60：15～25：8～20；所述醋酸质量用量为反应底物的4～20倍；所述溶剂质量用量为反应底物的10～80倍。
本发明所述的合成方法，操作简便安全，其有益效果主要在于：
a)以清洁氧气为终端氧化剂，大大降低了环境成本。
b)反应条件温和。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
下述实施例所制得的3-巯基吲哚类化合物的结构式分别如式(1)～(15)所示：
实施例1：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二(3-甲氧基苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应2h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚，分离收率为83％。
实施例2：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是反应温度改为80℃，3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚的分离收率为84％。
实施例3：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是乙腈改为乙醇，3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚的分离收率为85％。
实施例4：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是nano2的用量改为0.2mmol，3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚的分离收率为82％。
实施例5：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是ki的用量改为0.25mmol，nano2的用量改为0.08mmol，3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚的分离收率为79％。
实施例6：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是二(3-甲氧基苯基)二硫醚的用量改为0.6mmol，ki的用量改为0.15mmol，3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚的分离收率为79％。
实施例7：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是二(3-甲氧基苯基)二硫醚的用量改为0.4mmol，3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚的分离收率为70％。
实施例8：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是反应温度改为40℃，反应时间改为4h，3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚的分离收率为65％。
实施例9：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式1)的制备
反应步骤同实施例1，所不同的是乙腈用量改为10ml，hoac的用量改为2ml，3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚的分离收率为81％。
实施例10：3-对氟苯硫基-1h-吲哚(式2)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二(4-氟苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应2h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-对氟苯硫基-1h-吲哚，分离收率为88％。
实施例11：3-对氯苯硫基-1h-吲哚(式3)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二(4-氯苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应2h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-对氯苯硫基-1h-吲哚，分离收率为87％。
实施例12：3-对溴苯硫基-1h-吲哚(式4)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二(4-溴苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应2h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-对溴苯硫基-1h-吲哚，分离收率为85％。
实施例13：3-间甲基苯硫基-1h-吲哚(式5)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二(3-甲基苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应2h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-间甲基苯硫基-1h-吲哚，分离收率为82％。
实施例14：3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式6)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二(3-甲氧基苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应3h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚，分离收率为84％。
实施例15：7-甲基-3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式7)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的7-甲基-1h-吲哚、0.5mmol的二(3-甲氧基苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应3h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得7-甲基-3-甲氧基苯硫基-1h-吲哚，分离收率为81％。
实施例16：5-甲氧基-3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式8)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的5-甲氧基-1h-吲哚、0.5mmol的二(3-甲氧基苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应3h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得5-甲氧基-3-甲氧基苯硫基-1h-吲哚，分离收率为82％。
实施例17：5-氟-3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式9)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的5-氟-1h-吲哚、0.5mmol的二(3-甲氧基苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应3h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得5-氟-3-甲氧基苯硫基-1h-吲哚，分离收率为83％。
实施例18：5-氯-3-间甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式10)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的5-氯-1h-吲哚、0.5mmol的二(3-甲氧基苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应3h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得5-氯-3-甲氧基苯硫基-1h-吲哚，分离收率为75％。
实施例19：5-氰基-3-对甲氧基苯硫基-1h-吲哚(式11)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的5-氰基-1h-吲哚、0.5mmol的二(4-甲氧基苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应5h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得5-氰基-3-对甲氧基苯硫基-1h-吲哚，分离收率为77％。
实施例20：1-甲基-2-苯基-3-对氟苯硫基-1h-吲哚(式12)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1-甲基-2-苯基-1h-吲哚、0.5mmol的二(4-氟苯基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应5h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得1-甲基-2-苯基-3-对氟苯硫基-1h-吲哚，分离收率为83％。
实施例21：1-甲基-2-苯基-3-对氟苯硫基-1h-吲哚(式12)的制备
反应步骤同实施例19，所不同的是乙腈的用量改为3ml，1-甲基-2-苯基-3-对氟苯硫基-1h-吲哚的分离收率为79％。
实施例22：3-(萘-2-硫基)-1h-吲哚(式13)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二(萘-2-基)二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应8h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-(萘-2-硫基)-1h-吲哚，分离收率为85％。
实施例23：3-苄基-1h-吲哚(式14)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二苄基二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应5h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-苄基-1h-吲哚，分离收率为79％。
实施例24：3-正丁基-1h-吲哚(式15)的制备
在15ml的玻璃管中，加入5ml的乙腈、1mmol的1h-吲哚、0.5mmol的二正丁基二硫醚、0.2mmol的ki和0.1mmol的nano2，以氧气置换反应管内空气，用橡胶塞密闭瓶口后，插入氧气球，再用注射器向反应管内加入1ml的hoac，将反应管放入预先加热至60℃的油浴中，搅拌下反应4h。反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，然后用二氯甲烷萃取，分离出有机层，减压蒸除溶剂，再进行柱层析分离，以乙醚/石油醚体积比1：5的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂即得3-正丁基-1h-吲哚，分离收率为82％。