本发明属于医药和化工
技术领域：
，具体涉及一种d,l-萘普生的制备方法。
背景技术：
：萘普生是一种解热消炎镇痛药物，其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。d,l-萘普生，英文名(+/-)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionicacid，结构式如下所示。dl-体萘普生是生产萘普生原料药的重要中间体。目前d,l-萘普生工业化可行的合成工艺方法有如下2种：1、乙酰萘工艺：以乙酰萘甲醚为起始原料，经缩合、异构化、水解、氧化、酸化等步骤合成d,l-萘普生。该乙酰萘工艺要用到毒性较高的氯乙酸甲酯和剧毒品三氟化硼原料，在工业生产时具有相当的危险性，工艺路线长且各步处理复杂，缩合产物要烘干且在回收三氟化硼和乙醚溶液中安全性要求很高，回收套用dmso(二甲基亚砜)在工业上也较困难。2、丙酰萘工艺：以丙酰萘甲醚为起始原料，经溴代、缩酮、重排、水解、酸化等步骤合成d，l-萘普生。该工艺特点在于丙酰化工艺中卤代物在进行上述反应时，因缩酮、重排时间较长，溴代物不稳定，易分解,料液发黑，要多次用甲苯提取和脱色才能除去，因此收率不高。技术实现要素：本发明在现有丙酰化工艺的基础上进一步改进和优化，提供一种提高d,l-萘普生收率和质量，减少废水量的新工艺。本发明可以通过下列技术方案措施来实现：以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料，进行溴代反应、缩酮反应、重排反应、水解反应后，使用碱液对水解反应产物进行碱析反应，分离碱析产物，取碱析产物中的固体产物进行水溶脱色、酸化反应，得到d，l-萘普生。其化学方程式如下：溴代反应：(反应溶剂以甲苯为例)式中苯基三甲基三溴化铵结构式：缩酮反应：(反应溶剂以甲苯为例)重排反应、水解反应：(重排反应催化剂以氧化锌为例，反应溶剂以甲苯为例)碱析反应：(碱液以氢氧化钠溶液为例)对碱析产物分离得到的固体产物水溶脱色：酸化反应(以盐酸为例)：进一步的，所述溴代反应为在苯基三甲基三溴化铵，三甲基氯硅烷作用下进行，反应溶剂为甲苯、环己烷、石油醚或正己烷。进一步的，所述缩酮反应在新戊二醇和pts(对甲苯磺酸)作用下进行，反应温度30～120℃，反应溶剂为甲苯、环己烷、石油醚或正己烷。进一步的，所述重排反应中，催化剂为锌盐或氧化锌，反应溶剂为甲苯、环己烷、石油醚或正己烷。进一步的，所述水解反应中，加入质量百分比浓度为28～32％的naoh，水解温度为110～120℃，水解时间为1～3小时。进一步的，所述碱析反应中，碱液或套用的碱析母液与水解反应产物的体积比为(3～8)：1，使水解产物中的d,l-萘普生钠盐析出量达到几乎100％。进一步的，所述碱析反应中，碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述碱液质量百分比浓度为5～20％，优选的，12％。进一步的，所述碱析反应中，碱析温度为5～35℃，优选的，15℃。进一步的，所述碱析反应时间为60～200min,直至无更多固体碱析产物析出，碱析终止。进一步的，所述酸化反应为用盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸或硝酸酸化至ph值为1～2。进一步的，碱析产物中固体产物为d,l-萘普生钠盐，所述碱析产物的分离方法为，碱析结束后，对碱析产物抽滤或压滤，所得滤饼为固体产物，即d,l-萘普生钠盐，加水升温溶清、脱色，然后进行酸化反应得到d,l-萘普生粗品，然后经过甲醇重结晶，即可得到d,l-萘普生精品。碱析产物经抽滤或压滤，所得滤液为碱析母液，所述碱析母液能够供后续反复套用。本发明有益效果在于：本发明不同于以往任何一种d,l-萘普生合成工艺，常规工艺中水解反应结束后，所得产物直接进入后续反应。而在本发明的方法中，水解产物进行碱析后再进入下一步反应。意想不到的是，d,l-萘普生钠盐在碱中溶解度很低，水解产物中的d,l-萘普生钠盐析出量几乎100％，将析出的d，l-萘普生钠盐进入水溶、脱色、酸化反应，同时碱析后的碱母液可以再次套用于下批水解工序，这样减少了后续反应中带入的杂质量和反应体系中的废水总量，大大提高了中间产物的反应转化率，进一步改善了最终产品的质量，本方法的摩尔收率比传统的丙酰萘工艺提高了10.2％，减少了杂质，提高了产品质量。同时，由于通过碱析去除杂质，解决了后面酸化处理产生大量含盐分的废水不能套用，因而产生大量高盐废水的问题。本发明的碱析反应分离出的碱析母液，以及后续酸化反应的水，盐分降低，杂质减少，均能够多次套用，实现了资源的有效循环利用，反应体系产生的废水量大大减少，工业化能耗和原料损耗更低，对于环境保护、资源循环利用、企业的可持续发展具有重要意义。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。本发明若无特别说明，原来均可市购获得，方法为本领域的常规方法。实施例11、溴代反应：向洁净干燥的500ml三口烧瓶中投入33g起始原料6-甲氧基-2-丙酰萘、170g甲苯、1.5g三甲基氯硅烷，搅拌升温至25±5℃溶解30分钟，然后投入65g苯基三甲基三溴化铵(ptt)，常温反应8小时，然后水洗二次，水洗分层的上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，得溴代产物。2、缩酮反应：搅拌溴代产物，投入25g新戊二醇、2g对甲苯磺酸(pts)，升温到113±5℃保温反应4小时，取样检测，当反应液中溴代物含量小于2％，停止反应，得缩酮产物。3、重排反应：缩酮产物降温至100℃以下，投入2g氧化锌，升温到113±5℃保温反应10小时，取样检测，当反应液中缩酮物含量小于2％，停止反应，水洗两次，水洗分层的上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，开启搅拌，升温，在130℃以下减压蒸馏蒸干甲苯，得重排产物。4、水解反应：重排产物降温至100℃加入45g30％naoh溶液，升温回流3小时，得约50ml水解产物。5、碱析反应：水解产物降温，缓慢加入150ml12％naoh溶液，降温至15℃左右进行碱析，碱析约2小时直至无更多碱析固体产物d,l-萘普生钠盐析出，抽滤(抽滤得到的碱液回收供实施例2套用)，分离出碱析产物。碱析固体产物滤饼加入工艺水升温、溶清，回流脱色、抽滤。6、酸化反应：进一步加入盐酸酸化至ph为1～2，得到d,l-萘普生粗品。进一步抽滤(抽滤后的压滤水回收供实施例2、3套用)、精制得到类白色d,l-萘普生。结果见表1。对比例11、溴代反应：向洁净干燥的500ml三口烧瓶中投入33g起始原料6-甲氧基-2-丙酰萘、170g甲苯、1.5g三甲基氯硅烷，搅拌升温至25±5℃溶解30分钟，然后投入65gptt，常温反应8小时，然后水洗二次，上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，得溴代产物。2、缩酮反应：搅拌溴代产物，投入25g新戊二醇、2g对甲苯磺酸，升温到113±5℃保温反应4小时，取样检测，当反应液中溴代物含量小于2％，停止反应，得缩酮产物。3、重排反应：缩酮产物降温至100℃以下，投入2g氧化锌，升温到113±5℃保温反应10小时，取样检测，当反应液中缩酮物含量小于2％，停止反应，水洗两次，上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，开启搅拌，升温，在130℃以下减压蒸馏蒸干甲苯，得重排产物。4、水解反应：重排产物降温至100℃加入45g30％液碱，升温回流3小时，5、酸化反应：降温加入工艺水升温溶清，调ph为中性甲苯萃取两次，分层，水层加活性炭回流脱色、抽滤、酸化、抽滤、精制得到类白色d,l-萘普生。结果见表1。实施例21、溴代反应：向洁净干燥的500ml三口烧瓶中投入33g起始原料6-甲氧基-2-丙酰萘、170g甲苯、1.5g三甲基氯硅烷，搅拌升温至25±5℃溶解30分钟，然后投入65gptt，常温反应8小时，然后水洗二次，水洗分层的上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，得溴代产物。2、缩酮反应：搅拌溴代产物，投入25g新戊二醇、2g对甲苯磺酸(pts)，升温到113±5℃保温反应4小时，取样检测，当反应液中溴代物含量小于2％，停止反应，得缩酮产物。3、重排反应：缩酮产物降温至100℃以下，投入2g氧化锌，升温到113±5℃保温反应10小时，取样检测，当反应液中缩酮物含量小于2％，停止反应，水洗两次，水洗分层的上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，开启搅拌，升温，在130℃以下减压蒸馏蒸干甲苯，得重排产物。4、水解反应：重排产物降温至120℃加入45g28％naoh溶液，升温回流2小时，得约50ml水解产物。5、碱析反应：水解产物降温，缓慢加入实施例1中抽滤得到的碱母液(套一，碱母液量约为150ml浓度为12.5％naoh溶液)，降温至5℃左右进行碱析，碱析约2小时直至无更多碱析固体产物d,l-萘普生钠盐析出，抽滤，(抽滤得到的碱液回收供实施例3套用)分离出碱析产物。碱析产物滤饼加入实施例1中酸化抽滤后的压滤水(套一)，升温、溶清，加活性炭回流脱色、抽滤(抽滤后的压滤水回收供实施例3套用)。6、酸化反应：进一步加入盐酸酸化至ph为1～2，得到d,l-萘普生粗品。进一步抽滤、精制得到类白色d,l-萘普生。结果见表1。对比例21、溴代反应：向洁净干燥的500ml三口烧瓶中投入33g起始原料6-甲氧基-2-丙酰萘、170g甲苯、1.5g三甲基氯硅烷，搅拌升温至25±5℃溶解30分钟，然后投入65gptt，常温反应8小时，然后水洗二次，上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，得溴代产物。2、缩酮反应：搅拌溴代产物，投入25g新戊二醇、2g对甲苯磺酸，升温到113±5℃保温反应4小时，取样检测，当反应液中溴代物含量小于2％，停止反应，得缩酮产物。3、重排反应：缩酮产物降温至100℃以下，投入2g氧化锌，升温到113±5℃保温反应10小时，取样检测，当反应液中缩酮物含量小于2％，停止反应，水洗两次，上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，开启搅拌，升温，在130℃以下减压蒸馏蒸干甲苯，得重排产物。4、水解反应：重排产物降温至120℃加入45g28％naoh溶液，升温回流2小时，5、酸化反应：降温加入工艺水升温溶清，调ph为中性甲苯萃取两次，分层，水层加活性炭回流脱色、抽滤、酸化、抽滤、精制得到类白色d,l-萘普生。结果见表1。实施例31、溴代反应：向洁净干燥的500ml三口烧瓶中投入33g起始原料6-甲氧基-2-丙酰萘、170g甲苯、1.5g三甲基氯硅烷，搅拌升温至25±5℃溶解30分钟，然后投入65gptt，常温反应8小时，然后水洗二次，水洗分层的上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，得溴代产物。2、缩酮反应：搅拌溴代产物，投入25g新戊二醇、2g对甲苯磺酸(pts)，升温到113±5℃保温反应4小时，取样检测，当反应液中溴代物含量小于2％，停止反应，得缩酮产物。3、重排反应：缩酮产物降温至100℃以下，投入2g氧化锌，升温到113±5℃保温反应10小时，取样检测，当反应液中缩酮物含量小于2％，停止反应，水洗两次，水洗分层的上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，开启搅拌，升温，在130℃以下减压蒸馏蒸干甲苯，得重排产物。4、水解反应：重排产物降温至100℃加入45g32％naoh溶液，升温回流1小时，得约50ml水解产物。5、碱析反应：水解产物降温，缓慢加入实施例2中抽滤得到的碱母液(套二，碱母液量约为150ml浓度为13％naoh溶液)，降温至35℃左右进行碱析，碱析约2小时直至无更多碱析产物d,l-萘普生钠盐析出，抽滤，(抽滤得到的碱液回收供实施例3套用)分离出碱析产物。碱析产物滤饼加入实施例1中酸化抽滤后的压滤水(套一)，升温、溶清，加活性炭回流脱色、抽滤(抽滤后的压滤水回收供实施例3套用)。6、酸化反应：进一步加入盐酸酸化至ph为1～2，得到d,l-萘普生粗品。进一步抽滤、精制得到类白色d,l-萘普生。结果见表1。对比例31、溴代反应：向洁净干燥的500ml三口烧瓶中投入33g起始原料6-甲氧基-2-丙酰萘、170g甲苯、1.5g三甲基氯硅烷，搅拌升温至25±5℃溶解30分钟，然后投入65gptt，常温反应8小时，然后水洗二次，上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，得溴代产物。2、缩酮反应：搅拌溴代产物，投入25g新戊二醇、2g对甲苯磺酸，升温到113±5℃保温反应4小时，取样检测，当反应液中溴代物含量小于2％，停止反应，得缩酮产物。3、重排反应：缩酮产物降温至100℃以下，投入2g氧化锌，升温到113±5℃保温反应10小时，取样检测，当反应液中缩酮物含量小于2％，停止反应，水洗两次，上层料层倒入洁净干燥的500ml三口烧瓶中，开启搅拌，升温，在130℃以下减压蒸馏蒸干甲苯，得重排产物。4、水解反应：重排产物降温至120℃加入45g32％naoh溶液，升温回流1小时，5、酸化反应：降温加入工艺水升温溶清，调ph为中性甲苯萃取两次，分层，水层加活性炭回流脱色、抽滤、酸化、抽滤、精制得到类白色d,l-萘普生。结果见表1。表1实施例1-3和对比例1-3反应结果碱液浓度(％)产品重量(g)收率(％)hplc含量(％)吸收值实施例11230.987.299.420.10对比例1/27.377.099.380.11实施例212.5(套一)30.485.799.400.12对比例2/27.176.498.980.16实施例313(套二)29.884.099.440.09对比例3/27.276.798.820.28实施例4除碱析反应中加入400ml,5％碱液，其他操作同实施例1。实施例5除碱析反应中加入150ml20％碱液，其他操作同实施例1。本发明的方法中，水解产物进行碱析反应后再进入下一步反应，意想不到的是，d,l-萘普生钠盐在碱中溶解度很低，水解产物中的d,l-萘普生钠盐析出量几乎100％，将析出的d，l-萘普生钠盐进入水溶、脱色、酸化反应，同时碱析后的碱母液可以再次套用于下批水解工序，这样减少了后续反应中带入的杂质量和反应体系中的废水总量，大大提高了中间产物的反应转化率，进一步改善了最终产品的质量，本方法的摩尔收率比丙酰萘工艺提高了10.2％，减少了杂质，提高了产品质量。同时，由于通过碱析去除杂质，解决了后面酸化处理产生大量含盐分的废水不能套用，产生大量高盐废水的问题。本发明的碱析反应分离出的碱析母液，以及后续酸化反应的水，盐分降低，杂质减少，均能够多次套用，实现了资源的有效循环利用，反应体系产生的废水量大大减少，工业化能耗和原料损耗更低，对于环境保护、资源循环利用、企业的可持续发展具有重要意义。当前第1页12