本发明属于有机化合物合成
技术领域：
：，尤其是涉及一种芳基烷基硒醚化合物及制备方法。
背景技术：
：：迄今为止，硒元素已被广泛应用于医药、高分子材料、农药的合成，例如开发了多个含有硒醚结构的药物分子：ebselen(依布硒林)是日本第一制药和德国nattermann公司开发的新型抗炎药，目前处于临床iii期研究；具有抗肿瘤活性的含硒的替加氟的硫代磷酸酯类化合物，对多种肿瘤细胞株具有抑制作用的硒化修饰的南板蓝根多糖化合物。甚至农业领域，硒醚化合物结构又广谱存在于杀菌剂和除草剂中，如用作农作物除草剂的含硒三唑酰胺。大量的科学研究表明，硒是构成谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分，作为自由基抑制剂，有效防止胰岛β细胞氧化破坏，促进糖份代谢、降低血糖和尿糖，改善糖尿病患者的症状，并且人体所需的半胱氨酸、蛋氨酸也是含硒化合物。几种常见含芳基硒醚药物分子正是由于含有硒醚结构的化合物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对芳基烷基硒醚类化合物的合成，目前已经探索了多条合成路线和方法：2012年vgricordi等人(preparationofthefirstbench-stablephenylselenolate：aninteresting“onwater”nucleophilicreagent.eur.j.org.chem.2008，5387-5390)报道了苯基硒溴化合物与单质锌在四氢呋喃溶剂中回流得到苯硒锌金属试剂，作为高活性的亲核试剂苯硒负离子参与环氧乙烷的开环反应得到目标产物，缺陷在于该反应需要预先制备多步合成的苯硒溴化合物起始原料，使用大量的单质锌，后处理容易造成环境的污染增加了合成成本，反应式如下：2016年，davidj.procter等人(convenientpreparationofytterbium(iii)chalcogenolatecomplexesbyinsertionofytterbiumintochalcogen-chalcogenbonds.applicationinthering-openingofepoxides.tetrahedronletters2000，41，4923-4927)报道了二芳基二硒醚与镱在无水四氢呋喃溶剂中形成芳基硒镱金属试剂，作为活泼的亲核试剂参与环氧乙烷的开环反应得到芳基烷基硒醚化合物，该反应缺陷在于使用大量的稀土金属镱，后处理容易引起环境的污染，反应式如下：2016年我们课题组在(copper-catalyzedoxirane-openingreactionwitharyliodidesandsepowder.j.org.chem.，2016，81，7584-7590)报道了铜催化芳基碘化物、单质硒与环氧烷烃的串联反应合成芳基烷基硒醚，反应式如下：如上述和可见，虽然现有技术中存在多种合成芳基烷基硒醚衍生物的制备方法，但这些方法大多存在着操作繁琐、原料需要预先制备、副反应多、条件剧烈、官能团容忍性差、底物范围窄等诸多缺点。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备芳基烷基硒醚衍生物显得尤为重要，尤其是利用环氧乙烷、单质硒与苯胺的一锅法反应制备芳基烷基硒醚化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。技术实现要素：在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在国家自然科学基金(编号：21602158)的资助下得以完成，在此表示感谢。本发明所要解决的第一个技术问题是芳基烷基硒醚化合物的合成路线的问题。本发明所要解决的第二个技术问题是芳基烷基硒醚化合物合成方法官能团容忍性的问题。本发明所要解决的第三个技术问题是芳基烷基硒醚化合物制备过程适合大规模工业化生产的问题。为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：一种芳基烷基硒醚化合物及制备方法，在有机溶剂中，以具有如式(i)所示结构的环氧化合物与式(ii)所示结构的苯胺为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在亚硝酸叔丁酯和碱的共同促进作用下，通过串联反应得到式(iii)所示结构的芳基烷基硒醚化合物。上述的反应过程，可用下述的反应式表示：所述(i)所示结构的环氧化合物与式(ii)所示结构的苯胺的摩尔比为1∶1-1∶5，优选为1∶3；所述(i)所示结构的环氧化合物与单质硒的摩尔比为1∶1-1∶5，优选为1∶3。(1)环氧化合物本发明中的环氧化合物为氧化环戊烯、3，4-环氧四氢呋喃、甲基环氧丙烷、叔丁基氧化环乙烷、环氧丁烯、4-溴氧化苯乙烯、2-氯氧化苯乙烯和缩水甘油糠醚。(2)碱本发明中的碱为碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铵、醋酸钠、醋酸锂、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钠、氟化钾、氟化钠、叔丁醇锂或叔丁醇钾中的至少一种，优选碳酸钠；以摩尔量计，所述碳酸钠的用量与所述式(i)用量比为1∶1-1∶5，优选为1∶3。(3)有机溶剂本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醚、四氯化碳、氯仿、正丁醇中的至少一种，优选甲苯。(4)反应温度本发明的制备方法中，反应温度为0-50℃，非限定性地例如可为0℃、10℃、20℃、30℃、40℃和50℃，反应温度优选30℃。(5)反应时间在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为15-24小时，非限定性例如为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。(6)分离纯化对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，已得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、过滤、离心、洗涤、分馏和吸附或者至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。当然如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合物进行预处理，例如，浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种实验操作，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯过滤，减压浓缩，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙醚体混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。本发明提供的芳基烷基硒醚化合物的制备方法具有如下有益效果：a)反应高效、收率高、后处理简单、操作简便；b)碱、亚硝酸叔丁酯廉价易得；c)利用单质硒作为硒基化试剂；d)反应放大后反应效率更高。本发明以容易制备的如(i)所示结构的环氧化合物与式(ii)所示结构的苯胺为反应原料，以单质硒为硒基化试剂，在氮气反应氛围下，在亚硝酸叔丁酯和碱的共同促进作用下，反应得到式(iii)所示结构的芳基烷基硒醚化合物。反应条件、后处理操作简单，适合大规模工业化生产。具体实施方式下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。实施例12-苯硒基环戊醇化合物的合成在室温下，将苯胺(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、氧化环戊烯(0.4mmol，1equiv)、亚硝酸叔丁酯(1.2mmol，3equiv)、碳酸钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2ml甲苯反应溶剂，在30℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶5)，产物为无色液体，收率95％，产物重量为92mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.58-7.55(m，2h)，7.28-7.26(m，3h)，4.18-4.15(m，1h)，3.42-3.38(m，1h)，2.30-2.23(m，1h)，2.09-2.03(m，1h)，1.82-1.60(m，5h)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13cnmr(125mhz，cdcl3)：δ134.20，129.36，129.11，127.48，79.06，49.29，32.90，31.12，22.05；对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：hrms(ei，70ev)calcdforc11h14ose[m+]：265.0103，found265.0101。实施例23-羟基4-苯硒基四氢呋喃化合物的合成在室温下，将苯胺(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、3，4-环氧四氢呋喃(0.4mmol，1equiv)、亚硝酸叔丁酯(1.2mmol，3equiv)、碳酸钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2ml甲苯反应溶剂，在30℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶5)，产物为无色液体，收率81％，产物重量为79mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.57-7.54(m，2h)，7.30-7.27(m，3h)，4.37-4.31(m，2h)，4.02(dd，j1＝4.5hz，j2＝9.5hz，1h)，3.77-3.72(m，2h)，3.63-3.60(m，1h)，2.63(s，1h)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13cnmr(125mhz，cdcl3)：δ134.1，129.4，128.7，127.9，77.8，74.0，72.2，47.4；对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：hrms(ei，70ev)：calcdforc10h12o2se[m+]266.9896，found266.9898。实施例31-苯硒基-2-甲基异丙醇化合物的合成在室温下，将苯胺(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、甲基环氧丙烷(0.4mmol，1equiv)、亚硝酸叔丁酯(1.2mmol，3equiv)、碳酸钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2ml甲苯反应溶剂，在30℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶5)，产物为无色液体，收率65％，产物重量为60mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.56-7.54(m，2h)，7.26-7.23(m，3h)，3.15(s，2h)，2.26(s，1h)，1.31(s，6h)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13cnmr(125mhz，cdcl3)：δ132.5，130.9，129.2，127.0，70.4，44.4，29.0；对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：hrms：(ei，70ev)calcdforc10h14ose[m+]253.0103，found253.0106。实施例41-苯硒基-3，3-二甲基异丁醇化合物的合成在室温下，将苯胺(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、叔丁基氧化环乙烷(0.4mmol，1equiv)、亚硝酸叔丁酯(1.2mmol，3equiv)、碳酸钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2ml甲苯反应溶剂，在30℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶5)，产物为无色液体，收率80％，产物重量为82mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.52-7.50(m，2h)，7.27-7.25(m，3h)，3.27(dd，j1＝11.0hz，j2＝26.0hz，2h)，2.80(t，j＝12.0hz，1h)，2.49(s，1h)，0.92(s，9h)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13cnmr(125mhz，cdcl3)：δ132.9，129.4，129.2，127.2，77.1，34.9，33.3，25.8；对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：hrms(ei，70ev)：calcdforc12h18ose[m+]281.0416，found281.0417。实施例51-(4-溴苯基)-2-苯硒基乙醇化合物的合成在室温下，将苯胺(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、4-溴氧化苯乙烯(0.4mmol，1equiv)、亚硝酸叔丁酯(1.2mmol，3equiv)、碳酸钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2ml甲苯反应溶剂，在30℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶5)，产物为无色液体，收率72％，产物重量为102mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.54-7.50(m，2h)，7.43(d，j＝8.0hz，2h)，7.29-7.27(m，3h)，7.19(d，j＝8.5hz，2h)，4.69-4.66(m，1h)，3.25(dd，j1＝3.5hz，j2＝12.5hz，1h)，3.06(dd，j1＝9.0hz，j2＝12.5hz，1h)，2.87(d，j＝3.0hz，1h)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13cnmr(125mhz，cdcl3)：δ141.5，133.3，131.6，129.4，128.8，127.6，127.6，121.7，71.6，38.4；对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：hrms(ei，70ev)：calcdforc14h13brose[m+h]+356.9388，found356.9390。实施例61-(2-氯苯基)-2-苯硒基乙醇化合物的合成在室温下，将苯胺(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、2-氯氧化苯乙烯(0.4mmol，1equiv)、亚硝酸叔丁酯(1.2mmol，3equiv)、碳酸钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2ml甲苯反应溶剂，在30℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶5)，产物为无色液体，收率68％，产物重量为85mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.64-7.56(m，3h)，7.29-7.17(m，6h)，5.12-5.09(m，1h)，3.47(dd，j1＝2.5hz，j2＝13.0hz，1h)，2.95(dd，j1＝9.5hz，j2＝13.0hz，1h)，2.92(s，1h)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13cnmr(125mhz，cdcl3)：δ139.8，133.2，131.7，129.4，129.2，128.8，128.7，127.5，127.2，127.01，68.7，36.6；对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：hrms(ei，70ev)：calcdforc14h13close[m+h]+312.9893，found312.9890。实施例71-(2-呋喃甲氧基)-3-苯硒基异丙醇化合物的合成在室温下，将苯胺(1.2mmol，3equiv)、单质硒(1.2mmol，3equiv)、缩水甘油糠醚(0.4mmol，1equiv)、亚硝酸叔丁酯(1.2mmol，3equiv)、碳酸钠(1.2mmol，3equiv)加入到反应管中，然后充入氮气，并且置换三次，在氮气反应环境下，然后加入2ml甲苯反应溶剂，在30℃反应温度下搅拌24h。通过薄层色谱监测反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝98∶5)，产物为无色液体，收率61％，产物重量为76mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.52-7.50(m，2h)，7.39(s，1h)，7.26-7.24(m，3h)，6.34-6.33(m，1h)，6.30-6.29(m，1h)，4.44(s，2h)，3.91-3.86(m，1h)，3.56(dd，j1＝4.0hz，j2＝9.5hz，1h)，3.48(dd，j1＝6.0hz，j2＝9.5hz，1h)，3.06(dd，j1＝5.5hz，j2＝12.5hz，1h)，2.99(dd，j1＝7.0hz，j2＝12.5hz，1h)，2.61(s，1h)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13cnmr(125mhz，cdcl3)：δ151.4，142.9，132.8，129.6，129.2，127.2，110.3，109.5，72.7，69.4，65.4，31.9；对产物进行高分辨质谱的理论计算和实验结果如下：hrms：(ei，70ev)calcdforc14h16o3se[m+]335.0158，found335.0155。由上述实施例1-7可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到芳基烷基硒醚化合物。实施例8-22除将其中的碱碳酸钠分别替换为如下的无机碱外，以与具有最高产物产率的实施例1相同的方式而分别实施了实施例8-22，所使用碱化合物和相应产物的收率如下表1所示。表1编号碱反应产率(％)实施例8碳酸氢铵不反应实施例9醋酸银不反应实施例10碳酸锂不反应实施例11碳酸银不反应实施例12碳酸铯不反应实施例13磷酸钾不反应实施例14磷酸钠不反应实施例15叔丁醇锂不反应实施例16叔丁醇钠不反应实施例17叔丁醇钾不反应实施例18醋酸钠不反应实施例19醋酸锂不反应实施例20醋酸钾不反应实施例21氟化钾不反应实施例22氟化钠不反应由上表1可看出，当使用其它碱时，几乎均都不反应，由此证明了碳酸钠是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。实施例23-37除将其中的有机溶剂甲苯分别替换为如下的有机溶剂外，以与具有最高产物产率的实施例1相同的方式而分别实施了实施例23-37，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。表2编号溶剂反应产率(％)实施例23二甲基亚砜不反应实施例24甲醇不反应实施例25聚乙二醇不反应实施例26二氯甲烷不反应实施例27乙酸乙酯不反应实施例28吡啶不反应实施例29正己烷24实施例301，4-二氧六烷不反应实施例311，2-二氯乙烷不反应实施例32n，n-二甲基甲酰胺不反应实施例33四氢呋喃不反应实施例34乙醚不反应实施例35四氯化碳不反应实施例36氯仿不反应实施例37正丁醇不反应由上表2可看出，当使用其它有机溶剂时，除了在非极性溶剂正己烷能发生反应，但产率仍有显著降低；而在强极性甚至弱配位溶剂条件下没有任何产物。这证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法即使用选自亚硝酸叔丁酯、碱(尤其是碳酸银)和合适的有机溶剂(尤其是甲苯)所组成的复合反应体系时，能够使环氧化合物与单质硒、苯胺发生串联反应而以高产率和高纯度合成得到芳基烷基硒醚化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页12当前第1页12