本发明涉及一种盐酸头孢唑兰的合成方法。
背景技术：
盐酸头孢唑兰是由日本武田公司最先研究开发的第四代头孢菌素。1995年以firstcin的商品名首次在日本上市。化合物专利us4864022的路线是以7-acp为起始原料，在五氯化磷作用下与2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸缩合生成唑兰碱，然后与盐酸成盐得到盐酸头孢唑兰，路线如下：
该路线中起始原料7-acp质量差异较大，国内还没有规模生产，与2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸缩合反应由于2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸活性低，反应选择性较差，生成大量杂质，终产品质量难以保证。
专利cn102336772中描述了一种合成盐酸头孢唑兰中间体7-acp的方法，该方法是以gcle为起始原料，在碘化钠作用下与咪唑并哒嗪反应生成gimpe，gimpe在苯酚作用下水解脱去c4位保护基，在五氯化磷作用下水解脱去c7位保护基得到7-acp，本方法中间处理比较繁琐，反应过程用到五氯化磷，其反应选择性低，对设备要求高，不利于工业化生产，路线如下：。
专利cn102040616描述了一种盐酸头孢唑兰的合成方法，该方法是以gcle为起始原料经3位碘取代然后与咪唑并哒嗪缩合得到gimpe，gimpe经苯酚脱保护及酶水解后得到7-acp，7-acp经与唑兰活性酯缩合得到唑兰碱，然后与盐酸成盐得到盐酸头孢唑兰，该方法后处理比较麻烦，不利于工业化生产，路线如下：
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的盐酸头孢唑兰合成方法所存在的缺点和不足，从而提供一种新的合成方法。
以化合物2(gcle)为起始原料，经与咪唑哒嗪缩合成化合物3(gimpe)，然后再经苯酚脱保护脱去c4位保护基，经选择性更高的酰化酶脱c7位保护基合成得化合物4(7-acp)，化合物4与化合物7(头孢唑兰活性酯)缩合得到头孢唑兰碱粗品，头孢唑兰碱粗品精制后与盐酸成盐得到化合物1(盐酸头孢唑兰)，反应式如下：
具体反应步骤如下：
本发明的盐酸头孢唑兰(1)的合成方法，包括以下步骤：
a)以化合物2为起始原料，在碘化物作用下，与化合物6(咪唑并哒嗪)缩合得化合物3(gimpe)。
b)化合物3经苯酚脱保护后再经固定化青霉素酰化酶水解后得到化合物4(7-acp)；
c)化合物4(7-acp)与化合物7(唑兰活性酯)缩合反应得到化合物5(唑兰碱)粗品
d)化合物5(唑兰碱)粗品经dmf重结晶后与盐酸成盐得到化合物1(盐酸头孢唑兰)
有益效果
a)本发明中按照实施案例实施，得到的盐酸头孢唑兰成品其hplc纯度可以达到99.5％，最大单杂均小于0.1％，达到药典标准。
b)步骤a为关键步骤，gcle与碘化物反应后不需要后处理直接与咪唑并哒嗪反应，反应后加入溶剂直接析晶过滤，后处理简单，非常适合工业化生产。
c)步骤b为关键步骤，gimpe与苯酚脱保护后加入溶剂直接析晶过滤，后处理简单，过滤滤除苯酚，有利于下步的酶水解反应，提高收率及产品质量，7-acp粗品的hplc纯度达到95.0％。
d)步骤c为关键步骤，反应结束后调节ph值后进行蒸馏，加入溶剂析晶过滤，后处理简单，适合工业化生产。
e)步骤d唑兰碱精制为关键步骤，唑兰碱粗品经dmf溶剂重结晶后，hplc纯度达到98.5％。
f)本发明对工艺参数进行了优化，深入研究工业化，使整个工艺工业化水平提高，可以大规模生产。
附图说明图1为本发明实施例5的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明，本发明总的合成路线如下所示：
实施例1、中间体gimpe(式3)的合成
在干净的5l反应器中加入丙酮1125g，搅拌下加入gcle(式2)250g，无水碘化钠92.5g，内温30±2℃保温反应1.5～2小时，投入咪唑并哒嗪(式6)104.0g，补加125g丙酮洗涤加料口，内温35～45℃保温反应5小时，流加异丙醇1975g，约30分钟加料完成，降温10～15℃搅拌30分钟，继续降温至0～5℃搅拌1～1.5小时，过滤，用770g异丙醇/470g丙酮洗涤滤饼，40±2℃真空干燥过夜得黄绿色固体gimpe(式3)，摩尔收率90.0～95.0％，hplc纯度大于90.0％，水分小于1.0％。
实施例2、中间体7-acp(式4)的合成。
在干燥洁净的5l反应器中，加入gimpe(式3)360g，苯酚(预热)1.5kg，水浴控温内温50～55℃搅拌反应11～12小时，反应结束后降温至35～40℃，快速滴加580g异丙醚和320g异丙醇的混合液，10～15分钟滴加完成，控温35～40℃搅拌30分钟。控温35～40℃30分钟内将快速滴加甲基异丁酮2325g，加完后保温搅拌1～1.5小时，过滤，用甲基异丁酮洗涤。
在5l烧杯中加入水2.25kg和72g碳酸氢钠，丙酮480g，混匀后，迅速将得到的固体转入并搅拌溶解，加入435g异丙醚，搅拌20分钟，分液收集水层，水层中加入活性炭30g脱色30分钟后过滤，用600g纯化水和97.5g丙酮的混合液洗涤，控温25～35℃，加入预先用纯化水洗涤过的固定化青霉素酰化酶90g，反应过程用碳酸氢钠保持体系ph7.3～7.8(ph停止变小时不再加入碳酸氢钠)，保温反应4小时，反应结束后过滤，用450g纯化水洗涤，收集滤液，加入活性炭30g和焦亚硫酸钠15g，脱色30分钟，过滤，纯化水450g洗涤，收集滤液并转移至5l反应器中，控温10～15℃，用浓盐酸缓慢调节ph至1.9～2.0(滴加过程防止冲料)，搅拌30分钟，降温至0～5℃保温搅拌1～1.5小时，分次过滤，用冷水0～5℃200g洗涤，用冷甲醇150g洗涤，于40℃真空干燥过夜得黄色固体7-acp(式4)，纯度大于95.0％，水分小于5.0％，摩尔收率45～55％。
实施例3、头孢唑兰碱粗品(式5)的合成。
在1500ml的三口瓶中加入甲醇600g，7-acp90g，控温5～10℃滴加33g三乙胺和甲醇68g的混合液，滴加完成后搅拌至澄清，加入活性酯122g，控温15～25℃反应8～10小时，反应结束后用冰乙酸调ph6.7～7.0，水浴30～35℃减压蒸馏至粘稠，加入丙酮3360g，搅拌1～1.5小时，分次过滤，用丙酮洗涤滤饼两次，40℃真空干燥得头孢唑兰碱粗品(式5)，纯度大于95％，摩尔收率60.0～70.0％。
实施例4、头孢唑兰碱粗品(式5)的纯化。
在1000ml三口瓶中，加入dmf420g，水84g，浓盐酸30g，降温至10～15℃，加入头孢唑兰碱粗品150g，搅拌至澄清，加入活性炭15g，搅拌30分钟，过滤，用10～15℃80％的dmf水溶液140g洗涤，控温10～15℃用三乙胺调ph4.5，搅拌析出结晶，低速养晶2小时，继续用三乙胺调至ph6.8～7.6，降温至0～5℃保温2小时，过滤，用丙酮洗涤两次，45℃真空干燥得白色固体，收率85.0～95.0％。纯度大于98.5％。
实施例5、盐酸头孢唑兰(式1)的合成。
在1000ml三口瓶中加入丙酮186g，纯化水150.4g，无水乙醇22g，浓盐酸80g，降温至10℃以下，投入精制后唑兰碱140g，,搅拌至澄清，升温至20～30℃加入活性炭8.4g，脱色30～40分钟，过滤，用丙酮46g纯化水56g的混合液洗涤，滤液控温20～30℃用40分钟流加丙酮560g，搅拌至晶体析出(搅拌10分钟观察是否析晶，若不析晶加入晶种)，养晶3h，用40～50分钟缓慢流加丙酮400g(均匀缓慢滴加，充分析晶，否则产物比较粘稠且收率较低)，加完后保温搅拌12～16小时，过滤，先用丙酮200g纯化水40g的混合液洗涤，再用200g丙酮洗涤，滤饼35℃真空干燥得干品，纯度大于99.5％，摩尔收率65～75％。h-nmr：δ3.39(1h，s)、δ3.56(1h，d)、δ3.56(3h，s)、δ5.18(1h，d)、δ5.49(2h，d)、δ5.87(1h，dd)、δ8.05(1h，dd)、δ8.21(2h，s)、δ8.40(1h，d)、δ8.87(1h，d)、δ8.95(1h，d)、δ9.13(1h，d)、δ9.60(1h，d)；高效液相色谱图见附图1，其中高效液相色谱图中数据见表1
表1为高效液相色谱数据