本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷或其盐的中间体及制备方法。
背景技术：
4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷或其盐是一种应用广泛的医药中间体。如公开号为wo2014137728a1的国际专利公开文本中记载，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐可作为中间体制备具有lrrk2激酶抑制活性的化合物，用于治疗例如帕金森等疾病；又如公开号为cn106488919a的中国专利公开文本记载，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷可作为中间体制备具有gpr43受体激动剂活性的化合物，用于治疗糖尿病、肥胖症和炎症性肠病等疾病；另外还有公开号为wo2016053772a1的国际专利公开文本记载的作为中间体制备具有白细胞介素-1受体相关激酶4(irak4)抑制剂活性的化合物，公开号为wo2016089797a1的国际专利公开文本记载的作为中间体制备具有异柠檬酸脱氢酶(idh)抑制活性的化合物，公开号为wo2016130818a1的国际专利公开文本记载的作为中间体制备具有维甲酸受体相关孤儿受体γt(rorγt)抑制活性的化合物等。
国际专利公开文本wo2017142881a1中公开了如下近似结构化合物的制备方法：
4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷及其盐的路线和制备方法未见相关报道。
技术实现要素：
针对现有技术中对于4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷及其盐的路线和制备方法均无记载的问题，本发明提供了4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷及其盐的中间体及制备方法。
一方面，本发明提供了一种4‐氧杂‐7‐氮杂螺[2.5]辛烷及其盐的制备方法，其由如下路线制得：
优选的，步骤1中碱性试剂1为氢化钠；
优选的，步骤1的反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-10℃～10℃；
优选的，步骤1中1-羟基-1-环丙羧酸甲酯与碱性试剂1的摩尔投料比为1:1～2，1-羟基-1-环丙羧酸甲酯与溴乙腈的摩尔投料比为1:1～2；
优选的，步骤2中的催化剂选自pd/c、pd(oh)2/c或雷尼镍；
优选的，步骤2中的氢气压力为1～10个大气压；
优选的，步骤2中反应溶剂选自低级醇或四氢呋喃，更优选为甲醇；反应温度为20℃～50℃；
优选的，步骤3中的碱性试剂2选自三乙胺、三丁胺或二异丙基乙胺，反应溶剂选自低级醇或四氢呋喃，反应温度为20℃～50℃；
优选的，步骤3中的中间体2与碱性试剂2的摩尔投料比为1:1～4；
优选的，步骤4中的还原剂选自四氢锂铝、红铝、四氢呋喃硼烷或硼烷二甲硫醚；
优选的，步骤4中的中间体3与还原剂的摩尔投料比为1:1～3；
另一方面，本发明提供了前述中间体1，中间体2和中间体3：
另一方面，本发明提供中间体1、中间体2和中间体3用于制备4‐氧杂‐7‐氮杂螺[2.5]辛烷及其盐的用途：
本发明4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷及其盐的制备路线及方法设计巧妙，操作简便，条件温和对设备要求较低，原料易得且产率较高，四步总收率达50％以上，弥补了现有技术的空白，适用于工业化的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
以下实施例中所使用的试剂或起始物料如无特殊说明均采取市售的方式获得。
实施例1：
步骤1：中间体1的制备
0℃下，将1-羟基-1-环丙羧酸甲酯(33.84g，0.291mol)加到四氢呋喃(240ml)中，氮气保护，同温度下分批加入质量分数60％的氢化钠(15.17g，0.379mol)，加完0℃下反应15分钟，再加入溴乙腈(56.06g，0.467mol)，0℃下反应15分钟后，0℃下缓慢滴加水(20ml)淬灭，加水(80ml)，乙酸乙酯(40ml*2)萃取水相，合并有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤有机相，浓缩有机相，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～3:1)得41.10g淡黄色液体，即中间体1，收率为91％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)4.21(s,2h)，3.56(s,3h)，0.81-0.69(m,4h).ms(esi+apci)m+calcdforc7h9no3：155.1；found：156.1。
步骤2：中间体2的制备
将中间体1(20g，0.128mol)，pd/c(20g)和浓盐酸(11ml)依次加入甲醇(200ml)中，40℃下，通氢气在一个大气压下反应16h，过滤除去pd/c，浓缩母液，残渣加入乙酸乙酯(500ml)打浆，过滤，干燥得白色固体20.7g，即中间体2，收率82％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)3.80-3.78(m,2h)，3.56(s,3h)，3.08-3.06(m,2h),0.81-0.71(m,4h).ms(esi+apci)m+calcdforc7h13no3：159.1；found：160.1。
步骤3：中间体3的制备
将中间体2(7.46g，0.0382mol)加入到甲醇(40ml)中，再加入三乙胺(7.72g，0.0763mol)，20℃反应8h，浓缩经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:10)得白色固体4.1g，即中间体3，收率85％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)3.84-3.81(m,2h)，3.10-3.08(m，2h),0.81-0.71(m,4h).ms(esi+apci)m+calcdforc6h9no2：127.1；found：128.1。
步骤4：4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的制备
将中间体3(2.72g，0.0214mol)加入到四氢呋喃(20ml)中，氮气保护下，0℃下将四氢锂铝(1.22g，0.0321mol)加到四氢呋喃中(40ml)中，同温度下，缓慢滴加中间体3的四氢呋喃溶液，滴完升至室温反应16h，0℃下，依次缓慢滴加水(5ml)，质量浓度为15％的naoh水溶液(4ml)，加完搅拌15min，过滤，干燥浓缩母液，柱层析后(乙酸乙酯)，浓缩有机相至30ml时，通氯化氢气体40min，过滤干燥，得淡黄色固体2.59g，即4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐，收率81％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.57(br，2h)，3.82-3.80(m，2h)，3.10(s，4h),0.80-0.69(m,4h)，ms(esi+apci)m+calcdforc6h11no：113.1；found：114.1。
实施例2：
步骤1：中间体1的制备
-10℃下，将1-羟基-1-环丙羧酸甲酯(100.00g，0.861mol)加到四氢呋喃(700ml)中，氮气保护，同温度下分批加入质量分数60％的氢化钠(34.44g，0.861mol)，加完-10℃下反应15分钟，再加入溴乙腈(103.32g，0.861mol)，-10℃下反应15分钟后，0℃下缓慢滴加水(60ml)淬灭，加水(240ml)，乙酸乙酯(120ml*2)萃取水相，合并有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤有机相，浓缩有机相，制砂柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～3:1)得120.2g淡黄色液体，即中间体1，收率为90％。
步骤2：中间体2的制备
将中间体1(40g，0.258mol)，pd(oh)2/c(4g)和浓盐酸(22ml)依次加入乙醇(400ml)中，20℃下，通氢气在5个大气压下反应16h，过滤除去pd(oh)2/c，浓缩母液，残渣加入乙酸乙酯(500ml)打浆，过滤，干燥得白色固体42.4g，即中间体2，收率84％。
步骤3：中间体3的制备
将中间体2(20g，0.102mol)加入到乙醇(100ml)中，再加入三丁胺(18.9g，0.102mol)，35℃反应8h，浓缩经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:10)得白色固体10.37g，即中间体3，收率80％。
步骤4：4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的制备
将中间体3(5g，0.039mol)加入到四氢呋喃(40ml)中，氮气保护下，0℃下滴加红铝(70％甲苯溶液，17.0g，0.059mol)，滴完升至室温反应16h，0℃下，依次缓慢滴加水(30ml)，质量浓度为15％的naoh水溶液(30ml)，加完搅拌30min，旋除大部分四氢呋喃，用二氯甲烷提取(50ml*3)，干燥浓缩母液，柱层析后(乙酸乙酯)，浓缩有机相至30ml时，通氯化氢气体40min，过滤干燥，得淡黄色固体4.6g，即4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐，收率79％。
实施例3：
步骤1：中间体1的制备
10℃下，将1-羟基-1-环丙羧酸甲酯(50.00g，0.43mol)加到四氢呋喃(400ml)中，氮气保护，同温度下分批加入质量分数60％的氢化钠(34.4g，0.86mol)，加完10℃下反应15分钟，再加入溴乙腈(103.2g，0.86mol)，10℃下反应15分钟后，0℃下缓慢滴加水(100ml)淬灭，加水(400ml)，乙酸乙酯(200ml*2)萃取水相，合并有机相，饱和食盐水(100ml)洗涤有机相，浓缩有机相，制砂柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～3:1)得61.3g淡黄色液体，即中间体1，收率为92％。
步骤2：中间体2的制备
将中间体1(40g，0.258mol)，雷尼镍(2g)和浓盐酸(22ml)依次加入四氢呋喃(400ml)中，50℃下，通氢气在10个大气压下反应16h，过滤除去雷尼镍，浓缩母液，残渣加入乙酸乙酯(500ml)打浆，过滤，干燥得白色固体39.4g，即中间体2，收率78％。
步骤3：中间体3的制备
将中间体2(20g，0.102mol)加入到四氢呋喃(100ml)中，再加入二异丙基乙胺(52.7g，0.408mol)，50℃反应8h，浓缩经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:10)得白色固体11.0g，即中间体3，收率85％。
步骤4：4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷的制备
将中间体3(5g，0.039mol)加入到四氢呋喃(100ml)中，氮气保护下，0℃下将四氢呋喃硼烷(10g，0.117mol)缓慢滴加到中间体3的四氢呋喃溶液中，滴完升至室温反应16h，0℃下，依次缓慢滴加水(8ml)，质量浓度为15％的naoh水溶液(6ml)，加完搅拌15min，过滤，干燥浓缩母液，柱层析后(乙酸乙酯)，浓缩干燥，得淡黄色固体3.64g，即4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，收率82％。ms(esi+apci)m+calcdforc6h11no：113.1；found：114.1。