本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种5-磺酰氟取代异恶唑类化合物的制备方法。
背景技术：
异恶唑类化合物是一类含氮、氧原子的五元杂环类化合物，在药物分子设计以及有机合成等领域有着重要的应用。在药物化学研究中，多种药物分子以及具有生物活性的天然产物含有异恶唑结构。比如：cox-2抑制剂前药帕瑞昔布、广谱抗菌药磺胺甲恶唑、β-内酰胺类抗生素苯唑西林、抗抑郁药异卡波肼以及治疗风湿类药物来氟米特。另外，1977年，美国壳牌石油公司研究发现3,5-二取代的异恶唑类化合物具有杀虫活性(j.med.chem.1977,20,934-939)；英国圣安德鲁斯大学黑根课题组报道了4-卤代的异恶唑类化合物是潜在的氨基丁酸受体的拮抗剂，(chem.eur.j.2017,23,10848–10852)；美国哈佛医学院等机构研发一种含有异恶唑的化合物结构，通过体内外生物活性研究，显示出潜在的治疗脊髓型肌萎缩的功能(j.med.chem.2017,60,4594-4610)。以上种种表明，异恶唑结构是很好的药物活性官能团。在有机合成研究中，异恶唑结构是1,3-二羰基结构的等价体，在适当条件下可发生还原裂解，这在复杂天然产物全合成中有着重要的应用。目前，合成异恶唑以及异恶唑类衍生物的方法大致有一下四大类：第一：[3+2]环加成反应；第二：环异构化反应；第三：缩合反应；第四：异恶唑的进一步官能团化。
除此以外，磺酰氟基团也是常见的药物活性基团。多项研究表明，含有磺酰氟基团的化合物可作为共价蛋白的抑制剂以及生物探针(j.am.chem.soc.2017,139,680-685)。常见的在化合物中引入磺酰氟基团的方法有以下三类：第一，合成体化合物磺酰氯，再通过氟氯交换得到相应的磺酰氟化合物；第二，芳基卤代物与dabso反应得到磺酰基中间体，再与相应的氟化试剂反应的到相应的芳基卤代物；第三，使用活性高的michael加成受体esf,通过1,4加成引入磺酰氟基团。
然而，结合目前已有的文献资料，任然缺乏一种在分子结构中通过一步合成同时引入异恶唑和磺酰氟基团的有效合成方法。考虑到这两种官能团都是新兴的有效的药物分子砌块，因此，以条件温和，路线简便的合成方法构造同时含有异恶唑和磺酰氟基团的分子结构在药物化学和有机合成领域都显得极为重要。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种具有官能团多样性的5-磺酰氟取代异恶唑类化合物的制备方法，该系列化合物具有官能团多样性强、数量多的特点。同时提供了一种原料易得、反应条件温和、反应选择性好、产率高、仪器设备要求低和操作简单的合成方法，有望用于大规模制备多种5-磺酰氟取代异恶唑类化合物，对其进行生物活性的研究，应用于有机合成、药物化学等领域。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
一种5-磺酰氟取代异恶唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
以含有不同官能团取代的2-芳基氯代肟为原料，与1-溴代乙烯基磺酰氟在溶剂中混合，加入碱催化剂，20-40摄氏度下反应1-12小时，分离纯化，得到5-磺酰氟取代异恶唑类化合物。
按上述方案，所述2-芳基氯代肟具有以下结构式：
其中，式1的ar为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基或者苯乙烯基。
按上述方案，所述碱催化剂为四甲基乙二胺、三乙烯二胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丙胺。优选碱催化剂为三丙胺。
按上述方案，所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或叔丁醇。优选溶剂为叔丁醇。
按上述方案，所述2-芳基氯代肟、1-溴代乙烯基磺酰氟与碱催化剂的摩尔比为：1:(0.67～5):(1～4)。优选摩尔比为：1:4:2.5。
按上述方案，所述1-溴代乙烯基磺酰氟溶于溶剂并通过滴加的方式加入反应。
按上述方案，所述5-磺酰氟取代异恶唑类化合物具有下列结构式：
其中，式2的ar为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基或者苯乙烯基。
相对于现有技术，有益效果如下：
本发明得到的产物是5-磺酰氟取代的异恶唑类化合物，是通过简单的1,3偶极环加成反应，以三丙胺为碱，先得到活性1,3偶极体，发生环加成反应，再在另一分子碱作用下，脱去一分子溴化氢得到最终产物异恶唑。
有大量文献和研究表明，许多含有异恶唑结构或磺酰氟结构的化合物都存在着各种各样的生物活性，本发明得到的产物同时含有异恶唑结构和磺酰氟结构，很可能具有一定的生物活性，通过后续研究和优化，有潜在的药用前景。
同时，目前还未有一步构建既含有异恶唑结构又含有磺酰氟结构的合成方法，本发明创新性地构建了一种反应条件温和(在室温和空气条件下进行)，底物适用范围广(对绝大多数官能团均能耐受)，仪器设备要求低，原料简单易得，操作简单且产率高的合成方法。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
50ml反应瓶中，加入苯基氯代肟(0.78g,5mmol)，叔丁醇(10ml),三丙胺(1.79g,12.5mmol)，室温下搅拌15min，随后取1-溴代乙烯基磺酰氟(3.78g,20mmol)溶于叔丁醇(10ml)中，置于20ml恒压滴液漏斗中，30min内逐滴滴加至上述反应体系中。通过薄层层析板检测反应进程，反应结束后，用水和二氯甲烷萃取反应液(3×10ml)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得3-苯基-5-磺酰氟基异恶唑(885mg,78％.m.p.69-70℃)。1hnmr(500mhz,)δ7.83(d,j＝7.2hz,2h),7.58–7.49(m,4h),7.47(s,1h).19fnmr(471mhz,cdcl3)δ64.5(s,1f).13cnmr(126mhz,)δ163.3(s),158.8(d,j＝39.0hz),131.8(s),129.6(s),127.2(s),126.4(s),110.4(d,j＝3.5hz).
实施例2
50ml反应瓶中，加入4-苄氧基苯基氯代肟(1.31g,5mmol)，叔丁醇(10ml),三丙胺(1.79g,12.5mmol)，室温下搅拌15min，随后取1-溴代乙烯基磺酰氟(3.78g,20mmol)溶于叔丁醇(10ml)中，置于20ml恒压滴液漏斗中，30min内逐滴滴加至上述反应体系中。通过薄层层析板检测反应进程，反应结束后，用水和二氯甲烷萃取反应液(3×10ml)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得3-(4-苄氧基苯基)-5-磺酰氟基异恶唑(1.33g,80％.m.p.131-132℃)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.47–7.39(m,5h),7.36(t,j＝7.0hz,1h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),5.14(s,2h).19fnmr(471mhz,cdcl3)δ64.3(s,1f).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ162.9(s),161.5(s),158.5(d,j＝38.4hz),136.3(s),128.9(s),128.7(s),128.4(s),127.6(s),119.0(s),115.8(s),110.2(d,j＝3.5hz),70.3(s).
实施例3
50ml反应瓶中，加入2-溴苯基氯代肟(1.17g,5mmol)，叔丁醇(10ml),三丙胺(1.79g,12.5mmol)，室温下搅拌15min，随后取1-溴代乙烯基磺酰氟(3.78g,20mmol)溶于叔丁醇(10ml)中，置于20ml恒压滴液漏斗中，30min内逐滴滴加至上述反应体系中。通过薄层层析板检测反应进程，反应结束后，用水和二氯甲烷萃取反应液(3×10ml)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得3-(2-溴苯基)-5-磺酰氟基异恶唑(793mg,52％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝7.9hz,1h),7.69(d,j＝7.4hz,1h),7.65(s,1h),7.48(t,j＝7.4hz,1h),7.42(t,j＝7.3hz,1h).19fnmr(471mhz,cdcl3)δ64.8(s,1f).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ163.3(s),157.9(d,j＝39.0hz),134.1(s),132.6(s),131.6(s),128.3(s),127.7(s),122.3(s),113.5(d,j＝3.5hz).
实施例4
50ml反应瓶中，加入苯乙烯基氯代肟(0.91g,5mmol)，叔丁醇(10ml),三丙胺(1.79g,12.5mmol)，室温下搅拌15min，随后取1-溴代乙烯基磺酰氟(3.78g,20mmol)溶于叔丁醇(10ml)中，置于20ml恒压滴液漏斗中，30min内逐滴滴加至上述反应体系中。通过薄层层析板检测反应进程，反应结束后，用水和二氯甲烷萃取反应液(3×10ml)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得3-苯乙烯基-5-磺酰氟基异恶唑(505mg,40％.m.p.94-95℃)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝7.1hz,2h),7.44-7.39(m,4h),7.29(d,j＝16.5hz,1h),7.14(d,j＝16.5hz,1h).19fnmr(471mhz,cdcl3)δ64.3(s,1f).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ162.5(s),158.2(d,j＝38.7hz),139.5(s),134.8(s),130.2(s),129.2(s),127.5(s),113.4(s),109.6(d,j＝3.5hz).
采用本发明的方法合成5-磺酰氟取代异恶唑类化合物，其典型结构及反应产率如下所示，所公开的异恶唑分子结构式作为对本发明保护范围的限制。
本发明的公开的具有官能团多样性的5-磺酰氟取代异恶唑类化合物及其制备方法。该系列化合物具有官能团多样性强、数量多，且提供一种具有原料易得、反应条件温和、反应选择性好、产率高、仪器设备要求低和操作简单的方法。并且该类化合物可能具有潜在的生物活性。