6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成法的制作方法

本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法。

背景技术

6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是新型高效口服孕激素诺美孕酮醋酸酯的类似物，也是合成诺美孕酮醋酸酯的工艺中可能出现的另外一个杂质（杂质b）。诺美孕酮醋酸酯作为第四代避孕药具有避孕效果好、毒副作用小、使用方便、安全等特点，已经广泛在欧洲国家应用于避孕、激素替代治疗、子宫内膜异位症、月经异常等各种妇科不适症chinesepharmacologicalbulletin2004，20(11)，1215-7；chinesejournalofnewdrugs2011，20(19)，1880-1885）。由于6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是诺美孕酮合成中可能产生的杂质，对其需要进行工艺控制和最终产品的检测。由于这个杂质在最终产品中的含量很低，其结构没有被报道，属于新化合物。因此，研究开发一条简单的制备6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法、解决其来源作为标准对照品非常重要。

技术实现要素：

本发明的发明目的是提供一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，解决6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮作为标准对照品。

参照图1，本发明的6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，包括以下步骤：

1、将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（2）加入到反应瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌反应直到原料完全消失，得到环氧化合物3和4混合物，其中，反应物6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮和间氯过氧苯甲酸的摩尔比例为1:1~1:5，反应温度为0～40℃。

2、将中间体环氧化合物3和4混合物溶解于thf中，搅拌下加入稀硫酸，直到中间体完全消失，脱水得到产物1，其中，加入的硫酸的浓度为0.1~1n，硫酸和环氧化物的摩尔比例为0.01:1~0.5:1，反应温度为0~50℃。

本发明提供了一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是诺美孕酮醋酸酯的结构类似物，可能具有相关孕激素类活性，也是合成诺美孕酮工艺中可能带进的杂质。另外，此化合物属于新化合物，文献没有报道。经hplc检测，使用本发明合成的6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，纯度高达99.77%。

附图说明

图1为6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成路线反应式。

图2为6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮检测结果。

具体实施方式

实施例1

将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（1.0g,2.7mmol）加入到25ml反应瓶中，加入二氯甲烷（5ml），搅拌溶解，在0℃下加入mcpba（1.0g，5.8mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，升至室温搅拌过夜，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，分别用10%亚硫酸钠水溶液、10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩除去有机溶剂，柱层析分离，得到环氧化产物（0.35g，产率33.3%）。

将上述环氧化合物（0.35g，0.9mmol）加入到10ml的反应瓶中，加入四氢呋喃（5ml），搅拌溶解，降温至0℃左右，加入0.4n硫酸（1ml，0.2mmol），室温搅拌过夜，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到白色固体产物6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（0.12g，纯度99.73%@290nm)，产率34%，m.p.℃。¹hnmr(cdcl3,ppm):δ6.36(s,1h),6.01(s,6.01),4.32-4.33(d,1h),2.96-3.03(dt,1h),2.55-2.59(dd,1h),2.30-2.35(m,3h),2.16-2.22(m,1h),2.09(s,3h),2.06(s,3h),1.93-2.02(m,4h),1.55-1.68(m,4h),1.10-1.47(m,3h),0.72(s,3h)。dept-¹³cnmr(cdcl3,ppm):δ139.79(c-7),121.43(c-4),62.71(6-ch2-oh),48.54(c-14),45.33(c-9),41.01(c-10),40.89(c-8),37.39(c-2),30.99(c-12),30.30(c-16),26.85(c-1),26.44(c-21),24.93(c-11),23.18(c-15),21.18(17-ococh3),14.19(c-18)。ms(esi):387.3(m+h)。

实施例2

将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（1.0g,2.7mmol）加入到25ml反应瓶中，加入二氯甲烷（5ml），搅拌溶解，室温下加入mcpba（2.0g，11.6mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，室温搅拌1小时，加热回流反应2小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，分别用10%亚硫酸钠水溶液、10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到环氧化产物粗品后直接加入到10ml的反应瓶中，溶解于四氢呋喃（10ml），降温至0℃，加入1n硫酸（0.5ml），升至室温搅拌1小时，加热至50℃反应3小时，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到白色固体产物6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（0.37g，纯度99.5%@290nm)，两步总产率35%。

实施例3

将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（1.0g,2.7mmol）加入到25ml反应瓶中，加入二氯甲烷（5ml），搅拌溶解，室温下加入mcpba（0.5g，2.9mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，搅拌加热回流过夜，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，分别用10%亚硫酸钠水溶液、10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到环氧化产物粗品后直接加入到10ml的反应瓶中，溶解于四氢呋喃（10ml），降温至0℃，加入0.1n硫酸（2ml），室温搅拌1小时候，在35-40℃下反应2小时，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到白色固体产物6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（0.29g，纯度98.8%@290nm)，两步总产率28%。

实施例4

将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（1.0g,2.7mmol）加入到25ml反应瓶中，加入二氯甲烷（5ml），搅拌溶解，室温下加入mcpba（1.5g，8.7mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，室温下搅拌反应1小时，加热回流反应2小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，分别用10%亚硫酸钠水溶液、10%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到环氧化产物粗品后直接加入到10ml的反应瓶中，溶解于四氢呋喃（10ml），降温至0℃，加入0.6n硫酸（2ml），室温搅拌1小时候，加热回流搅拌2小时，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到白色固体产物6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮（0.33g，纯度99.3%@290nm)，两步总产率32%。