本发明涉及生物化工领域,尤其是一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法。
背景技术:
fmoc(芴甲氧羰基)的一种常见的烷氧羰基类氨基保护基,fmoc保护基对酸极其稳定,同时较易通过简单的胺(不是水解)脱保护,被保护的胺以游离碱释出。fmoc-thr(tbu)-oh在制备过程中,通过z-thr(tbu)-oh(苄氧羰基-thr(tbu)-oh)氢解得到thr(tbu)-oh。
在现有技术中,z-thr(tbu)-oh的氢解反应需要,先向反应釜内空气置换为氮气,再通入氢气。同时氢化反应是在0.15~0.2mpa的压力下进行,反应结束,同样会使用氮气置换掉反应釜中的氢气。由于氢气是一种易燃易爆的气体,而现有置换的操作没有置换效果的监控方法和标准,完全是靠经验操作,安全风险非常大,很容易发生燃烧爆炸的事故。
技术实现要素:
本发明的发明目的在于:针对现有fmoc-thr(tbu)-oh氢解制备过程中危险性较高的问题,提供一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法。
本发明采用的技术方案如下:
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,包括以下步骤:
(1)溶解:向反应釜中添加z-thr(tbu)·ome和良性溶剂,并混合搅拌溶解;
(2)氢解:向混合溶液中依次添加供氢体、纯水和催化剂,发生氢解反应;
(3)过滤:将氢解后的溶液进行过滤,去除沉淀;
(4)浓缩:将步骤(3)得到的滤液进行浓缩,去除良性溶剂;
(5)皂化:向步骤(4)得到的浓缩物中添加丙酮和纯水,用碱性溶液调ph为11~12,发生皂化反应得到thr(tbu)-oh;
(6)合成:将步骤(5)得到的thr(tbu)-oh与fmoc-osu按照重量比2~3:5~7混合,加热反应得到fmoc-thr(tbu)-oh;
(7)干燥:将步骤(6)得到的fmoc-thr(tbu)-oh进行干燥。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,所述步骤(1)中的良性溶剂为正己烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙腈中的一种或几种的组合。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,所述步骤(1)中的z-thr(tbu)·ome和甲醇按照体积比2.5~4:3~5添加。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,所述步骤(2)中的供氢体为1,3-环戊烷二烯,按照重量份,每一份z-thr(tbu)•ome添加1,3-环戊烷二烯30~45份、催化剂0.1~0.5份和纯水20~35份。
1,3-环戊烷二烯作为供氢体在催化剂催化反应下,z-thr(tbu)•ome发生氢解反应,使用1,3-环戊烷二烯作为供氢体氢解效率更高。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,所述步骤(2)中的催化剂按照质量分数包括:3~5份铂、5~10份钯20~30份氢氧化钯、7~16份钯-聚乙烯亚胺和10~18份纳米氧化铝。
采用上述材料的催化剂可以在常温常压下发生氢解反应,并且有效提高了氢解速度。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,所述步骤(4)的浓缩采用旋转蒸发仪进行浓缩,所述旋转蒸发仪的转速为80~120r/min,温度为35~50℃,压强为0.03~0.06pa。
通过旋转蒸发仪将氢解完成进行浓缩,去除溶液中的良性溶剂,并回收。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,所述步骤(5)中按照重量份,每一份z-thr(tbu)•ome添加丙酮5~20份、纯水10~15份。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,步骤(5)中添加的碱性溶液为naoh溶液。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,所述步骤(6)中的合成反应温度为75~120℃,反应时间为3~4h。
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,所述步骤(7)采用烘干干燥,干燥温度为90~150℃,烘干时间为1~2h。
综上所述,由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
本发明利用催化剂进行催化氢解反应,实现z-thr(tbu)-oh在常温常压下与1,3-环戊烷二烯反应,苄氧羰基的脱氢,不仅使生产更加安全,而且有效提高了反应速度,进而提高了生产效率。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征,或公开的所有方法或过程中的步骤,除了互相排斥的特征和/或步骤以外,均可以以任何方式组合。
本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征,除非特别叙述,均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。除非特别叙述,每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
实施例1
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,包括以下步骤:
(1)溶解:向反应釜中添加z-thr(tbu)·ome和其良性溶剂,并混合搅拌溶解;
(2)氢解:向混合溶液中依次添加供氢体、纯水和催化剂,发生氢解反应;
(3)过滤:将氢解后的溶液进行过滤,去除沉淀;
(4)浓缩:将步骤(3)得到的滤液进行浓缩,去除良性溶剂;
(5)皂化:向步骤(4)得到的浓缩物中添加丙酮和纯水,用碱性溶液调ph为11~12,发生皂化反应得到thr(tbu)-oh;
(6)合成:将步骤(5)得到的thr(tbu)-oh与fmoc-osu按照重量比2:5混合,加热反应得到fmoc-thr(tbu)-oh;
(7)将步骤(6)得到的fmoc-thr(tbu)-oh进行干燥。
实施例2
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,包括以下步骤:
(1)溶解:向反应釜中添加z-thr(tbu)·ome和甲醇溶剂,按照体积比2.5:3混合,得到第一溶液;
(2)氢解:向按照重量份,每一份z-thr(tbu)•ome向第一溶液中加入供氢体1,4-环己二烯30份、催化剂0.1份和纯水20份,发生氢解反应。其中催化剂按照重量份包括3铂、5钯、20氢氧化钯、7份钯-聚乙烯亚胺和10份纳米氧化铝组成。
(3)过滤:采用抽滤的方法将氢解后的溶液中的沉淀取出,得到第二溶液;
(4)浓缩:用旋转蒸发仪对第二溶液进行浓缩,浓缩至有晶体析出,去除其中的甲醇溶剂,旋转蒸发仪的转速为120r/min,温度为50℃,压强为0.03pa;
(5)皂化:向步骤(4)得到的浓缩物中按照质量份数每一份z-thr(tbu)·ome添加丙酮5份、纯水10份,用10%的naoh溶液调ph为11~12,发生皂化反应得到thr(tbu)-oh;
(6)合成:将步骤(5)得到的thr(tbu)-oh与fmoc-osu按照重量比2:5混合,加热反应得到fmoc-thr(tbu)-oh;
(7)将步骤(6)得到的fmoc-thr(tbu)-oh进行干燥。采用烘干干燥,干燥温度为75℃,烘干时间为4h。
实施例3
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,包括以下步骤:
(1)溶解:向反应釜中添加z-thr(tbu)·ome和正己烷溶剂,按照体积比3:4.5混合,得到第一溶液;
(2)氢解:向按照重量份,每一份z-thr(tbu)•ome向第一溶液中加入供氢体1,3-环戊烷二烯35份、催化剂0.3份和纯水20份,发生氢解反应。其中催化剂按照重量份包括4铂、7钯、25氢氧化钯、11份钯-聚乙烯亚胺和15份纳米氧化铝组成。
(3)过滤:采用离心的方法将氢解后的溶液中的沉淀取出,得到第二溶液;离心速度为3750r/min,离心时间为10min;
(4)浓缩:用旋转蒸发仪对第二溶液进行浓缩,浓缩至有晶体析出,去除其中的正己烷溶剂,旋转蒸发仪的转速为80r/min,温度为35℃,压强为0.04pa;
(5)皂化:向步骤(4)得到的浓缩物中按照质量份数每一份z-thr(tbu)·ome添加丙酮12份、纯水12份,用30%的naoh溶液调ph为11~12,发生皂化反应得到thr(tbu)-oh;
(6)合成:将步骤(5)得到的thr(tbu)-oh与fmoc-osu按照重量比2.5:6混合,加热反应得到fmoc-thr(tbu)-oh;
(7)将步骤(6)得到的fmoc-thr(tbu)-oh进行干燥。采用烘干干燥,干燥温度为90℃,烘干时间为3.5h。
实施例4
一种fmoc-thr(tbu)-oh的制备方法,包括以下步骤:
(1)溶解:向反应釜中添加z-thr(tbu)·ome和四氢呋喃溶剂,按照体积比4:5混合,得到第一溶液;
(2)氢解:向按照重量份,每一份z-thr(tbu)•ome向第一溶液中加入供氢体1,3-环戊二烯45份、催化剂0.5份和纯水35份,发生氢解反应。其中催化剂按照重量份包括5铂、10钯、30氢氧化钯、16份钯-聚乙烯亚胺和18份纳米氧化铝组成。
(3)过滤:采用离心的方法将氢解后的溶液中的沉淀取出,得到第二溶液;离心速度为4200r/min,离心时间为10min;
(4)浓缩:用旋转蒸发仪对第二溶液进行浓缩,浓缩至有晶体析出,去除其中四氢呋喃,转速为120r/min,温度为40℃,压强为0.06pa;
(5)皂化:向步骤(4)得到的浓缩物中按照质量份数,每一份z-thr(tbu)·ome添加丙酮20份、纯水15份,用30%的氨水溶液调ph为11~12,发生皂化反应得到thr(tbu)-oh;
(6)合成:将步骤(5)得到的thr(tbu)-oh与fmoc-osu按照重量比3:7混合,加热反应得到fmoc-thr(tbu)-oh;
(7)将步骤(6)得到的fmoc-thr(tbu)-oh进行干燥。采用烘干干燥,干燥温度为120℃,烘干时间为3h。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合,以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。