本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种伊马替尼的合成方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼由诺华公司研发，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。甲磺酸伊马替尼于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局(fda)的批准，用于治疗α-干扰素(interferon—alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。伊马替尼化学名4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-n-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺(结构如式(i)所示)。
现有技术中有多篇文献报道了伊马替尼的合成方法，主要是通过构建伊马替尼的酰胺键来合成伊马替尼。
中国专利文献cn101921260a公开了一种伊马替尼的制备方法，该方法是用n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸为起始原料，在有机溶剂中在催化剂的作用下，在50℃～90℃的温度下滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼。该方法的缺点是：产生大量含dmf废水，污染环境。
美国专利us2013/41149报道了伊马酸乙酯与伊马胺酰化得伊马替尼，该方法优点是收率高，缺点是产品纯度＜98％，不符合原料药的制备要求。
cn103848813、us2012/46463和wo2012/131711等专利文献中都是采用伊马酸的酰氯与伊马胺酰化来制备伊马替尼，此类方法优点是成本低，缺点是氯化亚砜腐蚀性高，污染大。
wo2015/188243报道了伊马酸和伊马胺在缩合剂hobt和edc.hcl作用下生成伊马替尼，该方法所得产品虽然可满足纯度要求，但使用的缩合剂价格较贵，并且在后处理过程中需要大量水洗除去缩合剂带来的副产物。
现有伊马替尼的合成技术存在杂质多、环境污染大、成本高等缺点，所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的伊马替尼合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种伊马替尼的合成方法，该方法收率高、产品易纯化、操作简单，适合工业化生产。
本发明所采用的技术方案中，重点改进了氨基部分的亲核性，同时对缩合剂从成本和处理剂角度进行优化。
一种伊马替尼的合成方法，包括如下步骤：
1)硅烷化反应：n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺iii与hmds在lewis酸催化剂存在下，无溶剂升温回流反应，得到化合物iv；
2)缩合反应：化合物iv和4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐ii在碱和催化剂作用下，与n,n'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，得到伊马替尼i。
反应路线如下：
进一步地，所述步骤(1)中，lewis酸催化剂选自氯化铵或无水三氯化铁；加入量为原料iii当量的5％以下。原料iii和hmds的摩尔比为1：3-10。
本步反应中，不加入lewis酸催化剂通过延长反应时间，仍可以反应完全。从反应的连续性来说，优选氯化铵。
进一步地，所述步骤(2)中有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
进一步地，所述步骤(2)中所述碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸钠或碳酸钾，优选二异丙基乙基胺；化合物(ii)和碱的摩尔比为1:1-3，优选1:2。
进一步地，所述催化剂为四丁基氟化铵，化合物(iv)和催化剂的摩尔比为1:0.01-0.03。
进一步地，所述步骤(2)中化合物(ii)和n,n'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1-1.1。
进一步地，所述步骤(2)中化合物(iv)和化合物(ii)的摩尔比为1:1-1.2。
进一步地，所述步骤(2)中酰化反应为-20～40℃，优选0-40℃。本发明与现有技术相比，其有益效果为：
(1)本发明制备中间体化合物(iv)n-三甲基硅基-(5-n-三甲基硅基氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺为全新结构，具有较高反应活性，在不使用昂贵缩合剂、且反应条件温和的前提下，n,n'-羰基二咪唑和碱的条件下与化合物(ii)快速完成缩合反应。
(2)本发明原料转化完全，杂质少，产品收率高、质量好，纯度达到99.5％以上。
(3)本发明避免了昂贵缩合剂和环境污染大试剂的使用，反应周期短，易于操作，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
化合物(iv)的合成
第一步，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺27.7g(100.0mmol，1.0eq)、六甲基二硅氨烷96.9g(600.0mmol，6.0eq)置反应瓶中，加热至回流反应过夜，tlc中控原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂和过量的六甲基二硅基氨烷，得黄色油状物41.3g，hplc纯度95.3％，收率98.1％。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)：0.11(s,9h,nsi(ch3)3)，0.15(s,9h,si(ch3)3)，2.06(s,3h,ch3),2.84(broad,1h,nh),6.33(dd,1h,j＝8.0and2.3hz,ph-h-4),6.71(d,1h,j＝2.3hz,ph-h-2),6.79(d,1h,j＝8.0hz,ph-h-5),7.22(d,1h,j＝5.2hz,pyrim-h-5),7.51(ddd,1h,j＝8.0and4.8hz,pyr-h-5),8.25(td,1h,j＝8.0and1.7hz,pyr-h-4),8.42(d,1h,j＝5.2hz,pyrim-h-6),8.60(dd,1h,j＝4.8and1.7hz,pyr-h-6),9.17(d,1h,j＝1.7hz,pyr-h-2)ppm.esi+[m+h]+＝422.2。
化合物(i)的合成
第二步，4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐33.1g(107.8mmol，1.1eq)和100g四氢呋喃置反应瓶中，控温10-20℃下加入三乙胺21.8g(215.6mmol，2.2eq)搅拌30分钟后，加入四丁基氟化铵0.26g(0.98mmol，1％eq)，分批加入n,n'-羰基二咪唑17.5g(107.8mmol，1.1eq)室温搅拌3小时，0-10℃下滴加入上步所得41.3g化合物(iv)(98.1mmol，1.0eq)溶于60g四氢呋喃的溶液，滴毕，室温搅拌2小时，tlc中控原料反应完全，减压蒸出溶剂，加入150g浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌2小时，加入二氯甲烷萃取(90g×2)，水层加入用10％氢氧化钠调节ph值8-9，过滤，固体用异丙醇重结晶，得到白色固体伊马替尼43.8g，收率90.6％，mp:208.3-209.0℃，hplc纯度99.8％，没有大于0.05％的单个杂质，1h-nmr(400mhz,dmso-d6)：2.17(s,3h,pip-ch3),2.24(s,3h,ph-ch3),2.34(brs,8h,pip-ch2-),3.54(s,2h,ph-ch2-n),7.20(d,1h,j＝8.3hz,ph-h-10),7.42-7.45(m,3h,pyr-h-5andph-h-14),7.46(dd,1h,j＝8.3and1.5hz,ph-h-9),7.53(dd,1h,j＝7.9and4.8hz,pry-h-2),7.93(d,2h,j＝8.1hz,ph-h-13),8.13(d,1h,j＝1.5hz,ph-h-8),8.49(ddd,1h,j＝7.9,1.5and1.2hz,pry-h-3),8.53(d,1h,j＝5.1hz,ph-h-6),8.70(dd,1h,j＝4.8and1.2hz,pry-h-1),8.99(s,1h,pry-h-7-ph),9.28(d,1h,j＝1.5hz,pry-h-4),10.18(s,1h,co-nh-12).esi+[m+h]+＝494.2。
实施例2
化合物(iv)的合成
第一步，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺138.5g(0.5mol，1.0eq)、固体氯化铵2.8g、六甲基二硅氨烷242.0g(1.5mol，3.0eq)置反应瓶中，加热至回流5小时，tlc中控原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂和过量六甲基二硅氨烷，得黄色油状物209.7g，hplc纯度95.7％，收率99.6％。esi+[m+h]+＝422.2。
化合物(i)的合成
第二步，4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐168.3g(0.548mol，1.1eq)和500g二氯甲烷置反应瓶中，控温10-20℃下加入二异丙基乙基胺28.2g(218.2mmol，2.2eq)搅拌30分钟后，加入四丁基氟化铵6.5g(49.8mmol，1％eq)，分批加入n,n'-羰基二咪唑84.8g(0.523mol，1.05eq)室温搅拌3小时，0-10℃下滴加入上步所得209.7g化合物(iv)(0.498mol，1.0eq)溶于300g二氯甲烷的溶液，滴毕，室温搅拌3小时，tlc中控原料反应完全，加入750g浓度为10％盐酸水溶液，搅拌2小时，分层，水层加入450g二氯甲烷萃取一次，水层加入用10％氢氧化钠调节ph值8-9，过滤，固体用异丙醇重结晶，得到白色固体伊马替尼224.2g，收率91.3％，mp:208.5-209.2℃，hplc纯度99.6％，没有大于0.05％的单个杂质，esi+[m+h]+＝494.2。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。