本发明为一种药物合成方法，尤其是一种免疫功能促进剂匹多莫德的合成方法。
背景技术：
匹多莫德是化学各持免疫促进剂的代表，最初由意大利poli化学工业公司开发。匹多莫德现有的合成方法基本以l-半胱氨酸与l-焦谷氨酸为起始原料，经酰化、酯化等反应生成相应的中间体后，再由这两个中间体n-酰化反应制的目标化合物。
poli化学工业公司提出的用化合物4单独提出后与l-焦谷氨酸在氢氧化溶液作用下反应得匹多莫德，反应过程控制严苛，且产品易水解，收率仅45%左右。
匹多莫德的合成方法主要有：用l-半胱氨酸或其盐酸盐与甲醛反应生成l-噻唑烷-4-羧酸，然后与l-焦谷氨酸的反应活性的酯或l-焦谷氨酸的酰氯反应制得。
制备反应活性的酯时可用五氯苯酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯苯酚、n-羟基琥珀酰亚胺或n-羟基邻苯二甲酰亚胺，但制得的反应活性的酯毒性较大。
而制备酰氯时通常采用氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯等，但氯化亚砜、五氯化磷和草酰氯等均具有毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，应用于生产中设备腐蚀严重，污染问题严重，环境问题突出，且它们作为氯化试剂的工艺还存在产品收率和纯度较低等问题。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种匹多莫德的制备方法，其具体包括以下步骤，
（a）将式ⅰl-半胱氨酸加入蒸馏水中，降温至4-5℃，然后加入式ⅱ甲醛，升温至10-15℃反应30-45min，生成式ⅲl-硫代脯氨酸；
（b）在步骤a所得的式溶液中加入氢氧化钠，l-硫代脯氨酸ⅲ与氢氧化钠反应生成式ⅳl-硫代脯氨酸钠；结晶，过滤，洗涤，减压抽滤；
（c）控制温度20-30℃，在步骤b减压抽滤所得的ⅳl-硫代脯氨酸钠中缓慢加入式ⅴl-焦谷氨酸；加完成后保持20-30℃反应1h，停止控温使其恢复室温，然后继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；[通过在l-硫代脯氨酸钠ⅳ滴加l-焦谷氨酸ⅴ能够更有效避免l-硫代脯氨酸钠ⅳ水解]
（d）结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
（e）将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的酸中，析出式ⅶ的匹多莫德晶体；过滤，清洗，干燥。
优选的，步骤b中氢氧化钠和l-硫代脯氨酸ⅲ的摩尔比为1-1.1：1。
优选的，步骤b反应过程中通入二氧化碳气体，且减压抽滤后烘干[通入二氧化碳能消耗掉过多的氢氧化钠，同时产生的产物能避免l-焦谷氨酸ⅴ水解]。
优选的，步骤c中搅拌反应2-3h。
优选的，步骤a中l-半胱氨酸ⅰ和甲醛ⅱ投料比为1：1.05-1.1。
优选的，步骤d的结晶为在步骤c的最终液体中加入醋酸钠，无水乙醇，甲醛，冰水冷却析出晶体。使用醋酸钠也能避免l-硫代脯氨酸钠ⅳ水解。
优选的，将冰水冷却后析出的晶体抽滤，洗涤，干燥，收集粗品；将粗品用水溶解，加热，趁热过滤，加入无水乙醇冷却至2-3℃，抽滤，干燥，得到式ⅵ的化合物晶体；[通过加热能进一步除去碳酸根]。
优选的，步骤eph为2-3的酸为盐酸。
优选的，步骤（c）在往l-硫代脯氨酸钠ⅳ中滴加l-焦谷氨酸ⅴ前，在l-硫代脯氨酸钠ⅳ加入醋酸钠溶液；步骤（d）抽滤前对待抽滤溶液加热。
本发明的有益效果是：
1.实用的试剂价格低廉，反应条件简单；
2.反应过程无毒，且几乎不产生有毒物质，更加安全；
3.不需要通过酯化反应来对羧基进行保护，因此，节约了萃取的过程，加快了生产效率；
4.收率更高，从原材料至最终产品收率能超过80%。
附图说明
图1为本发明化合物ⅳ的反应方程式；
图2为本发明另一部分反应方程式；
图3为本发明的分反应方程式。
本发明中化合物的罗马数字标识参见附图中标识。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步说明：
实施例1
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.2mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.2mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为30℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.87mol，纯度99%。
实施例2
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钾，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.72mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为30℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol。
实施例3
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为20℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为20℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.89mol。
实施例4
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为25℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为25℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.90mol。
实施例5
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中加入1.8mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.63mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为30℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol，纯度95%。
实施例6
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中加入2.1mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.7mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-焦谷氨酸ⅴ置于烧瓶中；在温度为25℃时，将1molll-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为25℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.69mol，纯度67%。
实施例7
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.71mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为30℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应2h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol。
实施例8
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中加入1.6mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.67mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为30℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol，纯度92%。
实施例9
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.6mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.6mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.72mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为25℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：控制温度5℃，将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol。
实施例10
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.6mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.6mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.72mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为25℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ一次性倒入烧瓶中，然后充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德ⅶ制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为2-3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.76mol，纯度78%。
实施例11
l-硫代脯氨酸制备：取2moll-半胱氨酸ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.2mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成l-硫代脯氨酸ⅲ；
l-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.2mol氢氧化钠，生成l-硫代脯氨酸钠ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出l-硫代脯氨酸钠ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。
化合物ⅵ制备：取1moll-硫代脯氨酸钠ⅳ置于烧瓶中，加入5ml醋酸钠溶液，取1moll-焦谷氨酸ⅴ；在温度为30℃时，将l-焦谷氨酸ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式ⅵ的化合物；
然后，结晶，加热溶解，重结晶，减压抽滤，得到式ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德制备：将式ⅵ的化合物晶体融入ph为3的盐酸中，析出匹多莫德ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.90mol。
说要说明的是：在制备化合物ⅵ时，l-焦谷氨酸的缓慢加入是相对于一次性全部倒入而言，比如，其加入的规则为：1moll-焦谷氨酸ⅴ滴加完至少需要10min；ⅵ的化合物结晶方法为公知技术不多加赘述；可以同l-硫代脯氨酸钠ⅳ的结晶方法。
此外，本发明并不局限于上述实施方式，只要其以基本相同的手段达到本发明的技术效果，都应属于本发明的保护范围。