本发明涉及制备多韦替尼的方法，具体涉及一种多韦替尼合成过程中采用微反应器制备中间体乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯的方法。
背景技术：
多韦替尼(dovitinib)是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对多种生长因子有抑制作用，如vegfr1-3，fgfr1-3，pdgfr-β，c-kit，ret，traa和csf-1。在临床研究中，多韦替尼用于治疗乳腺癌、肾癌、多发性骨髓瘤、急性白血病、前列腺癌等。
根据国内外文献对多韦替尼的合成路线的报道，一般按以下反应进行，在氮气保护下，5-氯-2-硝基苯胺和n-甲基哌嗪对接，经过pd/c催化氢化还原硝基，再与β-乙氧基-β-亚胺基-丙酸乙酯盐酸盐成环，接着与2-氨基-6-氟苯腈进行环合，最后得到多韦替尼。但这路径中也存在缺陷，例如产率较低，合成路线较长，产品分离较复杂，反应后处理困难，成本过高等。
技术实现要素：
发明目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法，该方法能够解决多韦替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯二胺在后处理过程中因不稳定造成产品收率低的问题，能够提高反应效率，适于工业化生产。
技术方案：本发明所述采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法，包括如下步骤：
步骤(1)：盐酸溶于乙醇形成混合溶液，将所述混合溶液与5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液两者分别同时流入填充有锌粉的微通道反应装置中的第一微结构反应器中反应，得到反应流出液；
步骤(2)：将步骤(1)得到的反应流出液与β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐(化合物c)的乙醇溶液分别同时流入微通道反应装置中的第二微结构反应器中进行反应，制备得到乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯(化合物d)，即多韦替尼中间体。
步骤(1)中，所述混合溶液中氯化氢的浓度为0.001～0.02mol/l，优选为0.004mol/l，所述盐酸的浓度优选为3.6wt％。所述5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液浓度为0.05～0.35mol/l，优选为0.3mol/l，所述混合溶液的流速为0.6～0.75ml/min，优选为0.7ml/min，所述5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液的流速为0.65～0.86ml/min，优选为0.75ml/min，所述第一微反应器体积为5～50ml，反应的停留时间为1.8～35min，优选为8min，所述第一微反应器中的反应温度为70～80℃，优选为80℃。
步骤(1)中的5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺与步骤(2)中的β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1∶1.2～3，优选1∶1.5。
步骤(2)中，所述β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的乙醇溶液浓度为0.14～1.65mol/l，优选为0.24～1.65mol/l；所述β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的乙醇溶液的流速为0.62～3.22ml/min，优选为1.5ml/min，所述步骤(1)得到的反应流出液的流速为0.65～3.45ml/min，优选为1.65ml/min，所述第二微反应器体积为5～100ml，反应的停留时间为0.9～30min，优选为10min，所述第二微反应器中的反应温度为60～80℃，优选为80℃。
步骤(2)反应的后处理步骤为：将步骤(2)得到的反应流出液浓缩后，用水溶解，用ch2cl2或乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，旋蒸得乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯粗品。
所述的微通道反应装置包括第一原料储罐、第二原料储罐、第三原料储罐、第一微结构混合器、第二微结构混合器、第一微反应器、第二微反应器和第一接收装置，第一原料储罐和第二原料储罐以并联方式通过连接管和第一微结构混合器连接，第一微结构混合器和第一微反应器以串联方式通过连接管连接，第一微反应器和第三原料储罐以并联方式通过连接管和第二微结构混合器连接，第二微结构混合器、第二微反应器和第一接收装置以串联方式通过连接管连接。
反应原料通过hplc泵或注射泵进入微结构混合器，再进入微反应器，优选hplc泵，所述第一微结构混合器、第二微结构混合器为t型、y型和倒y型，优选y型；第一、第二微反应器为管道式反应器，心型结构反应器，优选管道式反应器，第一微结构反应器为填充有锌粉的微通道结构反应器，需定时更换。
所述连接管的直径为0.1～5mm，其中第一微反应器与第二微结构混合器之间的连接管的直径为0.5～5mm，优选为2～5mm，所述连接管的长度为0.5～60m。
所述5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺由以下方法制备得到：将5-氯-2-硝基苯胺(化合物a)溶于n-甲基哌嗪中，在60～80℃下反应，优选为80℃下反应，得到5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺(化合物b)。
5-氯-2-硝基苯胺和n-甲基哌嗪的摩尔比为1∶(2～6.5)，优选为1∶(3～6.5)。该反应的后处理方法为将反应流出液注入水中，析出、过滤、洗涤、烘干。
将步骤(2)得到的乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯(化合物d)与2-氨基-6-氟苯腈(化合物e)发生成环反应得到多韦替尼(化合物f)。
所述的成环反应在khmds(六甲基二硅基胺基钾)、四氢呋喃的存在下、惰性气体保护下进行，成环反应的反应温度为40～65℃，优选为62℃，乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯、2-氨基-6-氟苯腈、khmds的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(3.0～4.0)，优选1∶1.2∶3.5。该反应的后处理方法为离心，过滤，烘干。
优选地，步骤(2)所得乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯粗品不需纯化，直接与2-氨基-6-氟苯腈发生成环反应得到多韦替尼。
有益效果：
(1)专利在合成多韦替尼的已知路径上对工艺进行了优化，5-氯-2-硝基苯胺和n-甲基哌嗪的反应中不加乙醇等有机溶剂能使得反应更顺利进行，并且提高产率。
(2)由于4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯二胺非常不稳定，pd/c催化氢化后，易生成杂质后处理比较烦琐，所以改用zn/hcl还原并且不加氢气，便于实验室操作。
(3)本申请采用微通道反应装置由5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺连续制备乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯，降低中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯二胺的消耗，提高产率。
(4)乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯不用纯化，直接投入下一步反应，得到多韦替尼，并不会降低产率，简化了操作。
附图说明
图1为本发明微通道反应装置示意图。
具体实施方式
以下实施例所述的微通道反应装置，如图1所示，包括第一原料储罐1(化合物b的乙醇溶液储罐)、第二原料储罐2(盐酸和乙醇的混合溶液储罐)、第三原料储罐3(化合物c的乙醇溶液储罐)、第一微结构混合器4、第二微结构混合器5、第一微反应器、第二微反应器和第一接收装置6，第一原料储罐1和第二原料储罐2以并联方式通过连接管和第一微结构混合器4连接，第一微结构混合器4和第一微反应器以串联方式通过连接管连接，第一微反应器和第三原料储罐3以并联方式通过连接管和第二微结构混合器5连接，第二微结构混合器5、第二微反应器和第一接收装置6以串联方式通过连接管连接。反应原料通过hplc泵或注射泵进入微结构混合器，再进入微反应器。
第一、第二微结构混合器为y型。第一微反应器、第二微反应器为管道式反应器。
实施例1
(1)5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺(化合物b)的合成
a，反应液中加入乙醇进行反应
氮气保护下，将化合物a(20g，0.12mol)和n-甲基哌嗪(50g，0.50mol)加入100ml三颈瓶中，再加入75ml乙醇，搅拌，油浴加热至回流，反应进行24h后，用薄层色谱法点板跟踪a是否完全反应，若没有反应完全，继续反应至a完全反应。趁热将反应液倒入含有400ml水的1l的烧杯中，有黄色物质析出，将混悬液机械搅拌半小时，抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤2～3次。弃去滤液，所得滤饼放入烘箱60℃烘干，得产物化合物b，产率为65％。
b.反应液中不加乙醇进行反应
氮气保护下，将化合物a(20g，0.12mol)和n-甲基哌嗪(50g，0.50mol)加入100ml三颈瓶中，即5-氯-2-硝基苯胺与n-甲基哌嗪的摩尔比为1∶4.2，搅拌，油浴加热至回流，反应进行24h后，用薄层色谱法点板跟踪a是否完全反应，若没有反应完全，继续反应至a完全反应。趁热将反应液倒入含有400ml水的1l的烧杯中，有黄色物质析出，将混悬液机械搅拌半小时，抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤2～3次。弃去滤液，所得滤饼放入烘箱60℃烘干，得产物化合物b，产率92％。熔点：152.5～152.9℃。1h-nmr(dmso)：7.81(1h，dd，ch2)，7.24(2h，bs，nh2)，6.41(1h，dd，ch2)，6.22(1h，d，ch3)，3.33(4h，t，ch2)，2.51(4h，t)，2.17(3h，s)。
(2)乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯(化合物d)的合成
a.使用普通的反应容器由5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺制备乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯
称取5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺(化合物b)(2g，0.0085mol)加入三颈瓶中，加入约30ml的无水乙醇，再加入4ml的3.6wt％的盐酸，搅拌，油浴加热至回流，之后缓慢、分批加入2g锌粉，待反应2h后再补加1g锌粉，反应1h后用薄层层析法跟踪检测5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺是否完全反应。待反应完全后趁热过滤，所得滤液迅速进行下一步反应，滤液中的产物为4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯二胺。将上步所得的滤液倒入反应瓶中，通入n2，搅拌，油浴加热至80℃。回流后加入2.8gβ-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐(化合物c)，反应2小时后，点板跟踪反应是否完全反应，待上一步滤液中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯二胺反应完全，浓缩反应液，得油状物，用15ml水将油状物溶解，用ch2cl2进行多次萃取，合并有机相后旋蒸，得乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯(化合物d)，产率59％。
b.使用微通道反应装置制备乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯(见图1)
取43mmol5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺(化合物b)溶于150ml的乙醇中，待完全溶解后装载在第一原料储罐1中；取20ml3.6wt％的hcl溶于150ml的乙醇中，待完全溶解后装载在第二原料储罐2中；取65mmolβ-乙氧基-β亚胺基-丙酸乙酯盐酸盐(化合物c)溶于150ml乙醇中，待完全溶解后装载在第三原料储罐3中，即5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺与β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1∶1.5，将第一原料储罐1和第二原料储罐2中的料液同时泵入微通道反应装置，经第一微结构混合器4混合后进入盘管内径为0.5mm、体积为50ml的第一微结构反应器(反应器1)中反应，设置微反应器参数：第一步连续流的流速为1.4ml/min，反应温度控制在80℃，停留时间8min，该反应主要生成中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯二胺；再将第三原料储罐3中的料液和反应器1得到的流出液同时泵入第二微结构混合器5混合后进入盘管内径为0.5mm、体积为50ml的第二微结构反应器(反应器2)中混合反应，设置微反应器参数：第二步连续流的流速为3ml/min，反应温度控制在80℃，停留时间20min。浓缩反应液，得油状物，用15ml水将油状物溶解，用ch2cl2进行多次萃取，合并有机相，旋蒸，得橙黄色油状物，得化合物d，产率为91％，ms(esi)m/z＝303.3(m+h)+。
(3)多韦替尼(化合物f)的合成
将四氢呋喃重蒸，除水，待用。将第二步做出来的东西蒸干，通氮气的情况下，置100ml三颈烧瓶中，加入搅拌子，气球封闭，倒入50ml除水的四氢呋喃，蒸出一部分四氢呋喃和水的共沸物，再加入除水四氢呋喃，如此两次，加入化合物e(1.15g，0.00846mol)，待温度降至40℃，滴加khmds(1mol/l)的四氢呋喃溶液28ml，即乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯、2-氨基-6-氟苯腈、khmds的摩尔比为1∶1.2∶4，再升温至62℃，1h后薄层色谱监控，至化合物d反应完毕。将反应液倒入25ml水中，搅拌1h，有固体析出，过滤。若因颗粒太细而导致过滤太慢，可离心后过滤，取滤饼，60℃烘干，得化合物f多韦替尼，产率：76％。ms(esi)m/z＝393.4(m+h)+。1h-nmr：δ＝11.83(1h，s，nh)；8.70(1h，bs，nh)；7.65(1h，d)；7.51(1h，ddd)；7.31(1h，dd)；7.09(1h，s)；6.99(1h，dd)；6.56(1h，dd)；3.31(2h，d)；2.70(2h，d)；1.90(2h，m)；1.64(3h，s).
实施例2
制备方法与实施例1相同，步骤(1)采用实施例(1)中的步骤(1)的b方法，但5-氯-2-硝基苯胺与n-甲基哌嗪的摩尔比为1∶2，得5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的产率为79％；
步骤(2)采用实施例(1)中的步骤(2)的b方法，但5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺与β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1∶1.2，得乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯的产率为82％；
步骤(3)中乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯、2-氨基-6-氟苯腈、khmds的摩尔比为1∶1.2∶3，得多韦替尼的产率为69％。
实施例3
制备方法与实施例1相同，步骤(1)采用实施例(1)中的步骤(1)的b方法，但5-氯-2-硝基苯胺与n-甲基哌嗪的摩尔比为1∶6，得5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的产率为85％；
步骤(2)采用实施例(1)中的步骤(2)的b方法，但5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺与β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1∶3，得乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯的产率为87％；
步骤(3)中乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯、2-氨基-6-氟苯腈、khmds的摩尔比为1∶1.5∶4，得多韦替尼的产率为73％。
实施例4
制备方法与实施例1相同，步骤(1)采用实施例(1)中的步骤(1)的b方法，但反应温度为60℃，得5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的产率为81％；
步骤(2)采用实施例(1)中的步骤(2)的b方法，但第一步连续流的反应温度控制在70℃，第二步连续流的反应温度控制在60℃，得乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯的产率为80％；
步骤(3)中反应温度为40℃，得多韦替尼的产率为65％。