本发明属于辅料制备技术领域，具体涉及一种硬脂富马酸钠辅料及其制备方法。
背景技术：
硬脂富马酸钠(c22h39nao4)是一种应用广泛且重要的药品食品辅料。硬脂富马酸钠在动物体内的代谢过程中，大部分能够被吸收，且水解产生硬脂醇和硬脂酸，小部分可被直接快速代谢出去，其具有无毒无刺激性。在药品领域中，硬脂富马酸钠被添加至药物制剂中，其可作为片剂和胶囊剂的润滑剂，还可在泡腾片中形成保护膜，能解决硬脂酸盐类润滑剂所存在的问题，并可起到改善药物崩解，促进药物溶出的作用。在食品领域，fda准许硬脂富马酸钠作为调节剂和稳定剂直接加入供人食用的食品中，例如各种烘烤食品，面粉稠化食品，烘干马铃薯及处理过的谷物等供，其添加量可占食品重量0.2～1.0％。
现有技术中，通常采硬脂醇和顺丁烯二酸酐为原料来制备硬质富马酸钠，但是在制备过程中往往需要先后制备出各种固体状的中间产物，如此不仅导致制备步骤多，合成过程繁琐，而且增加生产成本和时间，还会造成更多的溶剂使用量及废液，环保压力会更大，极其不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种硬脂富马酸钠辅料及其制备方法，该方法合成步骤简单且具备高收率和高纯度。
本发明的一方面，提供一种硬脂富马酸钠辅料的制备方法，包括以下步骤：
s1、将马来酸酐、十八醇与反应溶剂混合，在80℃及以上温度下，进行开环反应；
s2、向反应体系中加入转化剂，进行转化反应；
s3、降温至40‐50℃，向反应体系中滴加含钠的碱溶液，搅拌反应结束后降温析晶，得到硬脂富马酸钠粗品；
s4、对硬脂富马酸钠粗品进行精制处理，得到硬脂富马酸钠产品。
优选的，步骤s1中，所述反应溶剂为甲苯、环己烷、正庚烷中的一种或多种；所述开环反应的反应温度为80‐100℃，反应时间为8‐24小时。
优选的，步骤s2中，所述转化剂包括盐酸/硫脲溶液，所述盐酸/硫脲溶液由硫脲和酸溶液制成，所述硫脲和酸溶液的质量比为1:1，所述酸溶液包括1‐12mol/l的盐酸和/或硫酸；所述转化反应的反应温度为70‐85℃，反应时间为15‐24小时。
优选的，步骤s3中，所述含钠的碱溶液包括碱组分和第一溶剂，所述含钠的碱溶液中碱组分的质量百分比为5‐20％，所述碱组分包括含钠的无机盐。
优选的，所述碱组分选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；所述第一溶剂包括水和/或醇，所述醇为碳原子数为1～4的低碳醇。
优选的，所述含钠的碱溶液的滴加时间为0.5‐2小时。
优选的，步骤s4中，所述精制处理包括在极性溶剂中打浆提纯处理，所述极性溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇和水的一种或多种。
优选的，步骤s4中，所述精制处理的步骤包括：将硬脂富马酸钠粗品置于极性溶剂中，在40‐50℃下打浆2‐10小时，降温后依次经过搅拌、过滤、洗涤和干燥处理；所述极性溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇和水的一种或多种。
优选的，所述马来酸酐与十八醇的物质的量比为1～1.1，所述反应溶剂与所述马来酸酐的物质的量比为4～11；所述转化剂的物质的量为5‐15％的所述马来酸酐的物质的量；所述马来酸酐与所述含钠的碱溶液中的碱组分的物质的量比为0.8～1。
本发明的另一方面，提供一种硬脂富马酸钠，由以上任一所述的制备方法制备而得。
本发明至少具有如下有益效果：
与现有技术相比，本发明采用一锅法制备硬脂富马酸钠，无需分离及纯化各中间体，大大简化制备过程和后处理步骤，反应条件温和；同时，还显著提高了总收率，减少了溶剂使用种类及规模，溶剂残留组分少，所制得的产物无须柱层析纯化，即可获得不低于99％的纯度。相较已有制备工艺收率有所提高，更加环保，适合用作医药和食品辅料及工业化生产。
附图说明
图1为本发明一实施方式中的硬脂富马酸钠辅料的制备方法的流程图；
图2为实施例1所得产品的gc图谱；
图3为实施例3所得产品的gc图谱；
图4为实施例3所得产品的nmr图谱；
图5为实施例3所得产品的ir图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明以下所有原料、试剂均来源于市售。
如图1所示，本发明提供一种硬脂富马酸钠辅料的制备方法，包括以下步骤：
s1、将马来酸酐、十八醇与反应溶剂混合，在80℃及以上温度下，进行开环反应；
s2、向反应体系中加入转化剂，进行转化反应；
s3、降温至40‐50℃，向反应体系中滴加含钠的碱溶液，搅拌反应结束后降温析晶，得到硬脂富马酸钠粗品；
s4、对硬脂富马酸钠粗品进行精制处理，得到硬脂富马酸钠产品。
以下为本发明的工艺路线：
在一实施方式中，步骤s1中，本发明通过以马来酸酐和十八醇为原料，置于反应溶剂中，在无催化剂条件下升温至80℃及以上，在十八醇作用下，马来酸酐发生开环开环反应，生成中间体i。在本发明中，所述反应溶剂为惰性溶剂，例如包括但不限于甲苯、环己烷、正庚烷中的一种或多种，优选为甲苯。所述开环反应的反应温度优选为80‐100℃，进一步优选为85‐95℃。所述开环反应的反应时间为8‐24小时，优选为10‐18小时。所述马来酸酐与十八醇的物质的量比为1～1.2，优选为1～1.1，进一步优选为1.05～1.1。所述反应溶剂与所述马来酸酐的物质的量比为3～15，优选为4～11，进一步优选为4～8。
在本发明中，在执行步骤s2中之前，无需对步骤s1所生成的中间体i进行单独的析晶及提纯处理步骤。
接着，待步骤s1中的反应结束后，在步骤s2中，向反应体系中加入转化剂，使得中间体i异构化，得到中间体ii。所述转化剂包括但不限于硫脲以及含酸的硫脲。所述转化剂的物质的量为5‐15％的所述马来酸酐的物质的量，优选为10％的所述马来酸酐的物质的量。在本发明中，转化剂为盐酸/硫脲溶液。所述盐酸/硫脲溶液由硫脲和酸溶液制成，具体的，所述盐酸/硫脲溶液可为硫脲和酸溶液的物理混合液。所述硫脲和酸溶液的质量比为1:1。所述酸溶液包括1‐12mol/l的盐酸和/或硫酸，优选为盐酸溶液。所述转化反应的反应温度为70‐100℃，优选为75‐88℃，进一步优选为80℃。所述转化反应的反应时间为8‐36小时，优选为15‐24小时。
在本发明中，在执行步骤s3中之前，无需对步骤s2所生成的中间体ii进行单独的析晶及提纯处理步骤。
接着，待步骤s2中的反应结束后，降温至40‐50℃，优选的降至40‐45℃，向反应体系中滴加含钠的碱溶液，生产钠盐，搅拌反应结束后降温至20-25℃析晶，过滤得到硬脂富马酸钠粗品。所述含钠的碱溶液的滴加时间为0.5‐2小时。所述含钠的碱溶液包括碱组分和第一溶剂，所述碱组分可包括含钠的无机盐，包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。所述第一溶剂为能够溶解碱组分的溶剂，优选为水和/或醇。其中的醇为碳原子数为1～4的低碳醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和乙二醇中的至少一种。所述含钠的碱溶液中碱组分的质量百分比为5‐20％，优选为5‐15％，进一步优选为10％。所述马来酸酐与所述含钠的碱溶液中的碱组分的物质的量比可为0.8～1，优选为0.8‐0.95。
在步骤s4中，对硬脂富马酸钠粗品进行精制处理。所述精制处理包括在极性溶剂中打浆提纯处理，当然，所述精制处理还可包括其他提纯处理步骤。在本发明中，所述精制处理仅为打浆提纯处理，无须进行层析纯化处理，即可获得纯度不低于99％的产品。
所述精制处理的具体步骤包括：将硬脂富马酸钠粗品置于极性溶剂中，在40‐50℃下打浆2‐10小时，降温至20‐25℃后，继续搅拌1‐3小时，过滤、洗涤和干燥处理。所述洗涤处理优选为采用例如乙醇等常用试剂进行洗涤，也可采用多种试剂交替进行洗涤。所述干燥处理优选为鼓风干燥。所述极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇和水的一种或多种，优选为乙醇。所述极性溶剂与硬脂富马酸钠粗品的质量比为2‐20:1，优选为3‐10:1。所述搅拌速度为20‐150rpm，优选为30‐80rpm。
本发明采用一锅法制备硬脂富马酸钠，无需分离及纯化各中间体，大大简化制备过程和后处理步骤，反应条件温和；同时，还显著提高了总收率，减少了溶剂使用种类及规模，溶剂残留组分少，所制得的产物无须柱层析纯化，即可获得不低于99％的纯度。相较已有制备工艺收率有所提高，更加环保，适合用作医药和食品辅料及工业化生产。
为了进一步说明本发明，以下结合具体实施例对本发明进行详细描述。
实施例1硬脂富马酸钠的制备
反应容器中，加入103.0g马来酸酐，270.00g十八醇和1000ml甲苯，加热至85℃反应12小时后。向反应体系中，加入10％的盐酸/硫脲溶液(盐酸和硫脲的质量比为1:1)，在80℃下反应16小时，经气相检测：中间体ii/中间体i为99.5％。随后，降温至45℃，向反应体系中，滴加含氢氧化钠51.5g的水溶液320ml，1小时后滴加完毕，继续搅拌1小时，降至室温，搅拌1小时，过滤得到硬脂富马酸钠粗品。将该粗品和2kg乙醇加入反应容器中，升温至50℃，并在此温度下打浆7小时，降温至20℃，过滤，乙醇洗涤，所得固体真空干燥24小时，得白色固体硬脂富马酸钠327.6g，收率为83.9％，hplc纯度为99.24％。
实施例2硬脂富马酸钠的制备
反应容器中，加入123.5g马来酸酐324.06g十八醇和1200ml环己烷，加热至90℃反应15小时后。向反应体系中，加入8％的盐酸/硫脲溶液(盐酸和硫脲的质量比为1:1)，在72℃下反应10小时。随后，降温至48℃，向反应体系中，滴加含氢氧化钠49.5g的水溶液650ml，1小时后滴加完毕，继续搅拌1小时，降至室温，搅拌2小时，过滤得到硬脂富马酸钠粗品。将该粗品和4.2kg乙醇加入反应容器中，升温至50℃，并在此温度下打浆5小时，降温至22℃，过滤，乙醇洗涤，所得固体真空冷冻干燥24小时，得白色固体硬脂富马酸钠，收率为82.3％，hplc纯度为99.17％。
实施例3硬脂富马酸钠的制备
反应容器中，加入10.0kg马来酸酐，26.2kg十八醇和42kg甲苯，加热至85℃反应12小时后，加入10％的盐酸/硫脲溶液(盐酸和硫脲的质量比为1:1)，在80℃下反应16小时，经气相检测:中间体ii/中间体i为99.5％。随后，降温至50℃，滴加含氢氧化钠4.4kg的水溶液23.8l，1.5小时滴加完毕后，继续搅拌2小时，降至室温，搅拌1小时，过滤得到硬脂富马酸钠粗品，将该粗品和80kg乙醇加入反应容器中，升至50℃，并在此温度下打浆10小时，降温至25℃，过滤，乙醇洗涤，所得固体真空干燥24小时，得白色固体硬脂富马酸钠31.5kg，收率为83.2％。hplc纯度为99.94％。
实施例4硬脂富马酸钠的制备
本实施例与实施例3的区别之处在于：将含氢氧化钠的水溶液替换为含氢氧化钠的乙醇溶液。
实施例5硬脂富马酸钠的制备
本实施例与实施例3的区别之处在于：将含氢氧化钠的水溶液替换为含氢氧化钠的乙醇和水混合溶液，其中乙醇和水的体积比为1:2。
实施例6气相色谱检测
气相色谱检测(gc检测)的检测方法和条件为：色谱柱型号：agilenthp‐1柱(0.53*15m*0.15μm)；检测器：fid检测器；柱温在180℃维持1分钟，以每分钟7℃的升温速率180℃升至320℃，维持5分钟，载气为氦气，流速为每分钟2ml；进样口温度250℃，分流比为25:1，用氢火焰离子化检测器，检测温度为320℃。取硬脂马来酸钠对照品与硬脂富马酸钠对照品各1.0mg，加硅烷化溶液[取n,o‐双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺2ml，加三甲基硅烷0.02ml，混匀]1ml，密封，在70℃加热1小时，滤过，精密量取续滤液2μl注入气相色谱仪，记录色谱仪图，硬脂三甲基硅烷马来酸酯峰和硬脂三甲基硅烷富马酸峰的分离度应不小于1.5。
分别对实施例1和3所制备的硬脂富马酸钠产品进行gc测试，其测试图谱分别如图2和3所示，具体结果如下：
根据对照品确定各产品的保留时间：实施例1所制备的产品保留时间为11.420min；实施例3所制备的产品保留时间为11.401min。
实施例7图谱检测
核磁共振(nmr)氢谱检测方法和条件为：仪器为bruker400mhz核磁共振仪；溶剂为氘代甲醇。
对实施例3所制备的产品进行nmr测试和ir测试，其测试nmr图谱和ir图谱分别如图4和5所示。通过测试结果可知，所制备得到的产品为硬脂富马酸钠。
实施例8产品检测
参照美国药典(usp35‐nf30)和欧洲药典(europeanpharmacopoeia8.0)的相关方法，检测实施例3所得硬脂富马酸钠产品，结果如下：
通过以上检测结果可知，所制备得到的硬脂富马酸钠的各项指标均符合医药领域的规定，适合作为医药辅料应用。
本发明还提供一种硬脂富马酸钠，由以上任一所述的制备方法制备而得。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。