3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的合成方法与流程

本发明涉及3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的的合成方法，特别涉及以1-叔丁氧羰基哌啶-3-甲醛为起始原料的合成方法。

背景技术

有机氟化合物被广泛应用在各个领域，如医药、农药、材料、表面活性剂、催化剂等领域[uneyama,k.organofluorinechemistry,blackwell,oxford,2006,pp.206-219.wang,j.；sánchez-roselló,m.；j.l.etal,chem.rev.,2014,114,2432.hiyama,t.；kanie,k.；kusumoto,t.etal,organofluorinecompounds:chemistryandapplications,springer,berlin,2000,pp.137-228.pagliaro,m.；ciriminna,r.j.mater.chem.,2005,15,4981.]。二氟甲基(-cf2h)可以作为甲醇、巯基、异羟肟酸或酰胺基团的更亲脂电子等排体。二氟甲基具有强亲脂性，同时二氟甲基基团有弱酸性，氟原子的强诱导效应使二氟甲基可以作为氢键的供体来影响酶和底物的相互作用。分子中引入二氟甲基基团，往往可以提高隔膜渗透性、亲合力和生物药效率。正因为这些特点,含有二氟甲基的化合物在医药化学方面有着重要的潜在用途[erickson,j.a.；mcloughlin,j.i.；j.org.chem.1995,60,1626.kirk,k.l.org.processres.dev.2008,12,305.g.prakash,k.s.；chacko,s.curr.opin.drugdiscoverydev.2008,11,793.chen,b.；vicic,d.a.top.organomet.chem.2014,dio:10.1007/3418-2014-87.]，二氟甲基被广泛用于各种药物的设计。有关专利曾经报道4-二氟甲基哌啶盐酸盐可以作为生物活性分子片段用作pi3k/mtor的抑制剂，并进一步用于治疗癌症[kenneth,r.；david,m.wo068106a2,2012；kenneth,r.wo071509a2,2012.]。含二氟甲基多羟基哌啶可以用于预防和治疗中枢神经系统退化性疾病，如帕金森疾病[robert,b.；gary,l.；philip,r.ep3143875a1,2017]。3-二氟甲基哌啶作为一种潜在的生物活性分子片段，文献报道很少。

技术实现要素：

本发明要解决的问题是提供3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的的合成方法，该方法以1-叔丁氧羰基哌啶-3-甲醛为起始原料的多步反应。

在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在浙江省基础公益研究计划项目(ly18b020003)的资助下得以完成，在此表示感谢。

为达到发明的目的，本发明采用的技术方案如下：

3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的的合成方法，见以下反应式，该方法以1-叔丁氧羰基哌啶-3-甲醛为原料，经过氟化试剂氟化，得到中间体1-叔丁氧羰基-3-二氟甲基哌啶，然后盐酸酸化水解，脱去叔丁氧羰基基团，得到3-二氟甲基哌啶盐酸盐(见以下反应路线)。

随后进一步通过苄溴亲核取代反应、氟苯亲核取代反应、磺酰化反应分别合成了3-二氟甲基哌啶n取代衍生物(i-iii)。

优选的，所述上述反应式中3-二氟甲基哌啶-n-取代衍生物(i、ii和iii)，其中r1、r2＝氢、卤素、c1-c6烷氧基、硝基、三氟甲基、酯基、醛基、c1-c6烷基、芳基、杂环，r3＝氢、卤素、甲氧基、硝基，r1、r2、r3取代基位置在苯环上任意位置。

优选的，所述的氟化反应中，氟化试剂如dast、bast、sf4，1-叔丁氧羰基哌啶-3-甲醛和氟化试剂的比例1:1-1:10，氟化反应温度为-50-50℃。

优选的，所述的水解反应中，所用的盐酸摩尔浓度为1m-10m，反应温度为0-50℃。

优选的，所述的苄溴取代反应中，所用的缚酸剂是无机碱或有机碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶，苄溴和3-二氟甲基哌啶的比例为1:1-3:1。

优选的，所述的氟苯取代反应中，所用的缚酸剂是无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，氟苯和3-二氟甲基哌啶的比例为1:1-5:1。

优选的，所述的磺酰氯酰化反应中，所用的缚酸剂是无机碱或有机碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶，磺酰氯和3-二氟甲基哌啶的比例为1:1-3:1。

优选的，所述的取代或酰化反应溶剂，如dmf、dmso、nmp、1,4-dioxane、phme、dmc。

本发明提供3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的的合成方法。3-二氟甲基哌啶盐酸盐和衍生物有望成为一类潜在的生物活性物质或药物分子片段。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

3-二氟甲基哌啶盐酸盐的合成，具体方案如下：

实施例1：3-二氟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在三颈烧瓶中加入2.13g1-叔丁氧羰基-3-哌啶甲醛(10mmol,1eq)，用20ml无水二氯甲烷溶解，在低温冷却浴槽-5℃下搅拌。将4.84gdast试剂(30mmol，3eq)溶解于100ml无水二氯甲烷，所得溶液缓慢滴加(90min左右滴完)至反应液中，滴加完后-5℃下搅拌过夜，用tlc点板跟踪反应(pe:ea＝10:1),反应大约进行18h后结束反应。然后，向反应体系中缓慢滴加(约1d/s)饱和碳酸氢钠溶液除去未反应的dast试剂至没有明显气泡产生。用二氯甲烷萃取反应液，分液后水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，依次用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，分液所得有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪旋蒸浓缩后得到黄色粘稠液体。用pe:ea＝10:1进行过柱得到黄色粘稠液体(产率62.73％)。

3-二氟甲基-哌啶盐酸盐的合成：在单颈烧瓶中加入0.77g1-叔丁氧羰基-3-二氟甲基-哌啶(3.27mmol,1eq)，用8ml甲醇溶解。用恒压滴液漏斗滴加用2ml甲醇溶解的0.83ml浓盐酸(10mmol,3eq)，反应体系在常温下用磁力搅拌反应，反应3h后用tlc跟踪反应结束，随后旋转蒸发浓缩至微量溶剂，得橙黄色粘稠液体，放入冰箱冷却后变成橙黄色固体，用低温丙酮冲洗所得固体，最后得到白色固体3-二氟甲基-哌啶盐酸盐(产率95.27％)。

实施例2：3-二氟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在三颈烧瓶中加入2.13g1-叔丁氧羰基-3-哌啶甲醛(10mmol,1eq)，用20ml无水二氯甲烷溶解，在低温冷却浴槽-25℃下搅拌。将9.68gdast试剂(60mmol，6eq)溶解于100ml无水二氯甲烷，所得溶液缓慢滴加(90min左右滴完)至反应液中，滴加完后-25℃下搅拌过夜，用tlc点板跟踪反应(pe:ea＝10:1)，反应大约进行25h后结束反应，然后向反应体系中缓慢滴加(约1d/s)饱和碳酸氢钠溶液除去未反应的dast试剂至没有明显气泡产生。用二氯甲烷萃取反应液，分液后水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，依次用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，分液所得有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪旋蒸浓缩后得到黄色粘稠液体。用pe:ea＝10:1进行过柱得到黄色粘稠液体(产率72.36％)。

3-二氟甲基-哌啶盐酸盐的合成：在单颈烧瓶中加入0.77g1-叔丁氧羰基-3-二氟甲基-哌啶(3.27mmol,1eq)，用8ml甲醇溶解。用恒压滴液漏斗滴加用2ml甲醇溶解的1.66ml浓盐酸(20mmol,6eq)，反应体系在常温下用磁力搅拌反应，用tlc跟踪反应，反应大约进行3h后结束，随后旋转蒸发浓缩至微量溶剂，得橙黄色粘稠液体，放入冰箱冷却后变成橙黄色固体，用低温丙酮冲洗所得固体，最后得到白色固体3-二氟甲基-哌啶盐酸盐(产率96.49％)。

实施例3：3-二氟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在三颈烧瓶中加入2.13g1-叔丁氧羰基-3-哌啶甲醛(10mmol,1eq)，用20ml无水二氯甲烷溶解，在低温冷却浴槽15℃下搅拌。将8.07gdast试剂(50mmol，5eq)溶解于100ml无水二氯甲烷，所得溶液缓慢滴加(90min左右滴完)至反应液中，滴加完后15℃下搅拌过夜，用tlc点板跟踪反应(pe:ea＝10:1)，反应大约进行15h结束反应，然后向反应体系中缓慢滴加(约1d/s)饱和碳酸氢钠溶液除去未反应的dast试剂至没有明显气泡产生。用二氯甲烷萃取反应液，分液后水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，依次用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，分液所得有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪旋蒸浓缩后得到黄色粘稠液体。用pe:ea＝10:1进行过柱得到黄色粘稠液体(产率81.23％)。

3-二氟甲基-哌啶盐酸盐的合成：在单颈烧瓶中加入0.77g1-叔丁氧羰基-3-二氟甲基-哌啶(3.27mmol,1eq)，用8ml甲醇溶解。用恒压滴液漏斗滴加用2ml甲醇溶解的1.38ml浓盐酸(16.67mmol,5eq)，反应体系在常温下用磁力搅拌反应，用tlc跟踪反应，反应大约进行3h后结束反应，随后旋转蒸发浓缩至微量溶剂，得橙黄色粘稠液体，放入冰箱冷却后变成橙黄色固体，用低温丙酮冲洗所得固体，最后得到白色固体3-二氟甲基-哌啶盐酸盐(产率92.71％)。

3-二氟甲基哌啶衍生物的合成，具体方案如下：

实施例4：在20ml反应试管中加入0.0981g2-氟5-溴苯腈(0.5mmol,1eq)、0.2161g碳酸钾(1.5mmol,3eq)、0.0675g3-二氟甲基-哌啶(0.5mmol,1eq)，在130℃下磁力搅拌反应20h。反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸至少量液体进行tlc分离产物，得到产物5-溴-2-(3-(二氟甲基)哌啶-1-基)苄腈，产率70.19％。其结构表征数据如下：

5-bromo-2-(3-(difluoromethyl)piperidin-1-yl)benzonitrile；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.69–7.55(m,2h),6.91(d,j＝8.8hz,1h),5.78(td,j＝56.3,4.6hz,1h),3.49(dddd,j＝20.9,12.1,4.4,2.6hz,2h),2.93–2.75(m,2h),2.39–2.22(m,1h),2.00–1.75(m,3h),1.52–1.38(m,1h).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ155.15,136.73,136.28,120.79,117.26(t,j＝241.8hz),116.77,113.82,108.19,53.21,50.95(t,j＝5.9hz),40.37(t,j＝19.9hz),24.26,23.08(t,j＝4.6hz).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-123.61(dd,j＝13.3,6.1hz),-123.76(dd,j＝13.3,6.2hz).esi-ms：m/z＝316[m+1]⁺.

实施例5：在20ml反应试管中加入0.0706g1-氟-4-硝基苯(0.5mmol,1eq)、0.2295g碳酸钾(1.5mmol,3eq)、0.0681g3-二氟甲基-哌啶(0.5mmol,1eq)，在130℃下磁力搅拌反应20h。反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸至少量液体进行tlc分离产物，得到产物3-(二氟甲基)-1-(4-硝基苯基)哌啶，产率60.20％。其结构表征数据如下：

3-(difluoromethyl)-1-(4-nitrophenyl)piperidine；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.11–7.94(m,2h),6.88–6.65(m,2h),5.66(td,j＝56.2,4.7hz,1h),4.00–3.63(m,2h),3.02–2.92(m,2h),2.19–1.96(m,1h),1.85(ddt,j＝39.9,12.8,3.9hz,2h),1.69–1.41(m,2h).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ153.58,125.03,116.20(t,j＝242.0hz),111.97,109.17,47.12,45.86(t,j＝6.0hz),38.49(t,j＝19.9hz),22.70(t,j＝4.5hz),22.34.¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-122.99(ddd,j＝285.0,56.6,12.4hz),-124.06(ddd,j＝285.0,56.2,14.7hz).esi-ms：m/z＝257[m+1]⁺.

实施例6：在20ml反应试管中加入0.1027g对氯苄溴(0.5mmol,1eq)、0.207g碳酸钾(1.5mmol,3eq)、0.0665g3-二氟甲基-哌啶(0.5mmol,1eq)，在常温下磁力搅拌反应20h。反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸至少量液体进行tlc分离产物，得到产物1-(4-氯苄基)-3-(二氟甲基)哌啶，产率91.18％。其结构表征数据如下：

1-(4-chlorobenzyl)-3-(difluoromethyl)piperidine；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.33–7.18(m,4h),5.67(td,j＝56.9,4.8hz,1h),3.46(s,2h),2.84–2.74(m,1h),2.69(dt,j＝11.0,6.3hz,1h),2.04(dq,j＝12.9,9.8,7.9hz,3h),1.91–1.37(m,4h).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ136.66,132.77,130.23,128.39,117.91(t,j＝241.3hz),62.58,53.67,52.75(t,j＝5.7hz),40.30(t,j＝19.7hz),23.95,23.44(t,j＝4.7hz).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-122.62(ddd,j＝282.4,56.9,13.0hz),-123.14–-124.73(m).esi-ms：m/z＝260[m+1]⁺.

实施例7：在20ml反应试管中加入0.1060g对硝基苄溴(0.5mmol,1eq)、0.2102g碳酸钾(1.5mmol,3eq)、0.0661g3-二氟甲基-哌啶(0.5mmol,1eq)，在常温下磁力搅拌反应20h。反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸至少量液体进行tlc分离产物，得到产物3-(二氟甲基)-1-(4-硝基苄基)哌啶，产率85.31％。其结构表征数据如下：

3-(difluoromethyl)-1-(4-nitrobenzyl)piperidine；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.21–8.15(m,2h),7.53–7.45(m,2h),5.89–5.52(m,1h),3.59(s,2h),2.79(d,j＝7.9hz,1h),2.68(dt,j＝11.1,4.2hz,1h),2.10(qd,j＝10.1,9.5,4.6hz,3h),1.87–1.37(m,4h).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ147.17,146.34,129.30,123.54,120.18,62.48,53.87,52.88(t,j＝5.7hz),40.31(t,j＝19.8hz),23.93,23.36(t,j＝4.7hz).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-122.19–-123.18(m),-123.20–-124.12(m).esi-ms：m/z＝271[m+1]⁺.

实施例8：在20ml反应试管中加入0.0620g2-(溴甲基)苯甲腈(0.5mmol,1eq)、0.200g碳酸钾(1.5mmol,3eq)、0.0980g3-二氟甲基-哌啶(0.5mmol,1eq)，在常温下磁力搅拌反应20h。反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸至少量液体进行tlc分离产物，得到产物2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈，产率93.29％。其结构表征数据如下：

2-((3-(difluoromethyl)piperidin-1-yl)methyl)benzonitrile；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.64(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.59–7.49(m,2h),7.35(td,j＝7.4,1.7hz,1h),5.72(td,j＝56.8,5.2hz,1h),3.69(s,2h),2.78(dd,j＝10.9,3.2hz,1h),2.69(dt,j＝9.2,4.2hz,1h),2.27–2.00(m,3h),1.98–1.40(m,4h).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ142.50,132.99,132.58,129.83,127.60,117.84(t,j＝241.1hz),117.79,112.85,60.87,53.73,52.73(t,j＝5.8hz),40.21(t,j＝19.9hz),23.80,23.37(t,j＝4.7hz).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-122.63(ddd,j＝282.4,56.9,13.3hz),-123.75(ddd,j＝282.3,56.9,12.3hz).esi-ms：m/z＝251[m+1]⁺.

实施例9：在20ml反应试管中加入0.1193g对硝基苯硫酰氯(0.5mmol,1eq)、0.209g碳酸钾(1.5mmol,3eq)、0.0695g3-二氟甲基-哌啶(0.5mmol,1eq)，在常温下磁力搅拌反应20h。反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸至少量液体进行tlc分离产物，得到产物3-(二氟甲基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶，产率84.60％。其结构表征数据如下：

3-(difluoromethyl)-1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)piperidine；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.39–8.27(m,2h),7.96–7.83(m,2h),5.61(td,j＝55.9,4.2hz,1h),3.73(dd,j＝11.6,3.8hz,1h),3.63(dd,j＝11.3,4.4hz,1h),2.46–2.25(m,2h),2.09(tt,j＝11.5,3.4hz,1h),1.85–1.54(m,3h),1.25–1.09(m,1h).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ149.23,141.06,127.77,123.46,115.57,45.47,44.04,38.69,22.49,21.70.¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-123.49(ddd,j＝285.1,56.0,12.5hz),-124.54(ddd,j＝285.6,56.0,14.3hz).esi-ms：m/z＝321[m+1]⁺.

本领域技术人员将会认识到，在不偏离本发明的保护范围的前提下，可以对上述实施方式进行各种修改、变化和组合，并且认为这种修改、变化和组合是在独创性思想的范围之内。